IT8420168A1

IT8420168A1 - Esteri di diossolenilmetile di acido fosfinico quali inibitori di enzima convertitore di angiotensina

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Publication number: IT8420168A1
Application number: ITMI1984A020168A
Authority: IT
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1983-03-24
Filing date: 1984-03-21
Publication date: 1985-09-21
Also published as: GB2137625A; IT1173456B; DE3410847A1; JPS59181289A; CA1243680A; GB2137625B; FR2543143A1; JPH047355B2; FR2543143B1; GB8406522D0; US4555579A; IT8420168A0

Description

(T-478.598-S) "ESTERI DI DIOSSOLffllLKETILfi DJ ACIDO TOSPIHICO QUALI INIBITORI DI aiZIKA</>V<?So>O/.\

?r -7 CONVERTITORE DI AHGIOTENSIHA". O

E? R? SQUIBB & SONS, IRC?,

a Princeton, New Jersey (U.S.A?)

Depositata il 2 1 MAR. 1984 al No?

201 684/84 RIASSUNTO

Una attivit? inibitrioe dell'enzima convertitore di angloteneina ? rivelata da composti aventi la fonatila

R R

<H>l<? (CH>2 <>>n<">^<H? ( CH>2 L !-ORg

Olty

e loro sali in cui R^ ? idrogeno,arile o eteroarile;

R^ ? idrogeno,animino, alcanoilammino, arilcarbonilaramino, o eteroariloarbonilaramino;

R^ ? idrogeno,alohile o amrainoalchile;

R^ ed R^ sono ugnali o diversi e sono ognuno idrogeno, alchile, alogeno, arile, arllalohile,idrossi, aloossi, alohiltio, arilosei, ariltio, o oicloalohile, o R^ e R^ presi insieme sono osso, etileneditio o propilen? ditio;

imo fra R^ ed R^ ? -CH-C.C-R8

e l'altro ? idrogeno, alchile o arllalchilej

Rg ? idrogeno, alohile o arile;

R^ & idrogeno o alchile;

n ? 0 o un intero da -1 a 8; tlQ Oy?

m ? 0 o 11 e

A ? -?? <? >in om p ? 0 o 1, -UH-, o -O-?

DESCRIZIONE

Composti aventi la formila

<R>4 *5 ?

R,

I2

) -?P-A-CH-?C-N?-?L-?C-OR

OR,

e loro sali hanno attivit? ipotensiva* Nella formula 1 e nella descrizio-

ne, i simboli sono oome definiti qui di seguito*

Rj ? idrogeno, arile o eteroarile;

? idrogeno, animino, aloanoilaminino, arilcarbonllammino, o

eteroarilcarbonilaminino]

? idrogeno, alohile, o ananinoalchile;

R^ e R^ sono uguali o diversi e sono ognuno idrogeno, alohile,

alogeno, arile, arilchile, idrossi, aloossi,alchiltio,arilossiocicloalchile,o

e 8j presi assieme sono osso (?0), etilenditio o propileneditio]

uno fra R_ ed R ? -CH-C=C-R_

<6 >^ R<J >i?

Y

e l'altro ? idrogeno, alohile o arilalohile]

? idrogeno, alohile o arile]

R^ ? idrogeno o alohile]

n ? 0 o un intero tra 1 e 8]

m ? 0 o 11 e

A ? ?(CHg)^? in oui 60 o 1, ?Hit?, o ^)-?

03 Il temine ?arile ",???? usato nella descrizione ala di per se o ? tb'iQOy o come parie di un gruppo pi? grandet si riferisce a fenile e fenile si

l>

stitulto oon gruppi sdogano, alohile, aloossi, alohiltio, idroeei, aloarnile, nitro, sdamino, dialohilammino o trifluoroaetile? Fenile e fenile monosostituito sono preferiti?

Il temine ?alohile" oome usato nella descrizione sia. di per s? sia oome parte di un gruppo pi? grande, si riferisce a gruppi aventi da 1 a 10 atomi di carbonio? eruppi alohile aventi da 1 a 4 atomi di carbonio

sono preferiti?

Il temine ?cioloalohile", oome usato nella descrizione sia

di per s? o sia oome parte di un gruppo pi? grande si riferisce a gruppi aventi da 1 a 8 atomi di carbonio?Gruppi aloossi aventi da 1 a 3 atomi

di carbonio sono preferiti?

Il termine "alogeno", come usato nella descrizione, sia di per se o oome parte di un gruppo pi? grande, si riferisce a fluoro,cloro, bromo, ed iodio? I gruppi alogeno preferiti sono fluoro e doro?

Il temine "aloanoile" oome usato nella descrizione sia.di per se sia come parte di un gruppo maggiore, si riferisce a gruppi aventi da 2 a

20 atomi di carbonio?

Il temine "eteroarile", oome usato nella descrizione, sia di

per e? o come parte di un gruppo pi? grande, si riferisce a piridile,

furile, tienile, pirimidlnile, ohinolile, indollle, benzotiofenile, ben? zotiazolile, purinile, benzossazolile e tiazolile?

1 composti di formula I, e i loro sali, sono agenti ipotensivi? Seni inibiscono la conversione del deoapeptide angiotenaina I in angieten?

elsa II e pertanto sono utili noi riddarne o alleviar* l'ipertensione oorrelata ad angiotensina? L'azione dell'enzima renino o anglotensinogeuo, una pseudoglobulinanelplasma del sangue, produce angiotensina I? L'angiotenslna I ? convertita da enzima convertitore di angiotensina (ACE)in angiotensina II? L'ultima ? una sostanza pressoria attiva ohe ? stata implicata quale agente causale in diverse formedi ipertensione in varie spesi di mammiferi, ad esempio nell'uomo. 1 composti della presente invenzione intervengono nella sequenza angiotensinogeno (renino)-angiotensina I (?CE) angiotentisa II inibendo l'enzima convertitore di angiotensina e riducendo od eliminando la formarzione della sostanza pressoria angiotensina II? Cosi mediante la somministrazione di una composizione contenente uno (o una combinazione) dei composti della presente invenzione, 1'ipertensione,dipendente dalla angiotensina in una specie di mammiferi (ad esempio nell'uomo) che soffrono di questa^? alleviata. Una dose singola, o preferibilmente da due a quattro dosi giornaliere suddivise, fornite su una baee di circa 0,1-a 300 mg per chilogrammo di peso corporeo al giorno^preferibilmente 1-15 mg per chilogrammo di peso oorporeo al gior? no,? appropriata per ridurre la pressione sanguigna? La sostanza ? somministrata preferibilmente per via orale, ma si possono anche impiegare le vie parenterali come ad esempio la via subcutanea, intramuscolare, intravenosa o intraperitornale?

I oomposti della presente invenzione possono anche essere formulati in combinazione con un diuretico per il trattamento dell'ipertensione? Un prodotto costituente combinazione comprendente un composto della presente inrvenzione ed un diuretico pu? essere somministrato in una quantit? efficace ohe comprende un dosaggio giornaliero totale di circa 30-600 og^preferitoli? mente eiroa 30-330 milligrammi di un composto della presente invenzione, fj ai.

0? oiroa 1^*300 mg, preferibilmente eiroa 15-200 milligrammi del diuretico, ad

ma specie di mammiferi ohe ha bisogno di esso? Esemplificativi dei diuretici

contemplati per l'uso in combinazione con un peptide della presente inven-

zione sono i diuretici tiazidioi, ad esempio olortiazide, idroclortiazide,

fluraetiazide, idrofItanetiazide, bendroflumetiazide, metiolotiazide, tricloro-

metiazidey politiazide o benstiazide oome anohe acido etaorinicoy ticrinafene,

olortalidone, furosemide, mugolimina, bumetanide, triamterene, amiloride e

spironolattone e sali di tali composti?

I composti di formula I possono essere formulati per l'uso nella

riduzione della pressione sanguigna in oomposizioni come compresse, capsule

od elisir! per gomminietrazione orale, o in soluzioni o sospensioni sterili

per somministrazione parenterale? Circa 10-500 mg di un composto di formula

X sono mescolati oon un veicolo, diluente, eccipiente, legante, conservante,

stabilizzante, aromatizzante, eccetera, fisiologicamente accettabili in una

forma di dosaggio unitario come richiesto dalla pratica farmaceutica comune*

/

La quantit? di sostanza attiva in queste composizioni o preparati ? tale ohe

si ottenga un dosaggio adatto nella gamma indicata*

-CH?

I composti della presente invenzione in cui e I

R.

C

o 7II

possono essere preparati dai corrispondenti oomposti aventi la formula II V ?

R.i-(CH,z)n?-C rH*-(CHz)n- iP|-A- MCH-C-Nr-^<L>Ci-OQ

OH

in Q ? un grappo protettore d? carbossile rimuovibile con acidi ed e idrogene, alohlle o (anmlno protetto) alohile? Gruppi "Q" esemplificativi sono grippi benzidrlle e t?butile? Il gruppo protettore del sostituente (ammino protetto) alohlle ? preferibilmente un gruppo rimuovibile con acidi?

Un composto della formula II puh essere alohilato con un alogenuro di diossolenilmetile avente la formula III

C

/ \

9 O

X-CH-C: *C-R.

in oui X ? un alogeno, preferibilmente bromo o doro. La reazione di alohiIasione avverr? preferibilmente in presenza di una ammina terziaria (ad esempio trietilammina), in un solvente aprotioo polare (ad esempio dimetllformammide e dimetilsolfossldo)? Si preferisce ohe l'alogenuro di diossolenilmetile di formula III e 1?ammina terziaria sismo ognuno presente in una quantit? di circa 1?1,5 equivalenti del fosfinilal'oanoil eunmino acido protetto? La temperatura di reazione sar? preferibilmente di 0 -50?C. Il composto risultante puh essere deprotetto in condizioni acide usando tecniche rioonosoiute nel campo per ottenere i oomposti della presente invenzione in oui R.,? idrogeno?

In alternativa, i prodotti di formula I in cui

l possono essere preparati formando un sale di tetraalohilammonio del oomposto protetto di formula II e facendo reagire questo sale oon circa 1-1,5 equivalenti di un alogenuro di diossolenilmetile di formula III in presenza di una piccola quantit?,preferibilmente 0,2 equivalenti,di una ammina terziaria? La reazione ? condotta preferibilmente in un solvente aprotico non polare ??? ??idrocarburo alogenato (ad esempio diolorometaae) ad una te^e- u> ? cr? ratura da olroa la temperatura ambiente alla temperatura di riflusso? la deprotezione in condizioni acide d? il prodotto desiderato in cui H, ? i?

o drogano.

Quei prodotti di formula I in cui ? alohile o arilalobilet sono facilmente ottenibili mediante alohilazione del corrispondente acido libero di formula I (cio? R, ? idrogeno). -CH? CnC-R.

I composti della presente invenzione in oui R, ? i9* ?\

ossono essere preparati mediante copulazione di un s/ <8 >p <0 >composto avente la femula IV

<R>l'' ? 2>!)<'>- ??*- M<(>CH2<)>m- fP-A-CB-fc-OH

?*7

con un composto avente la formula V

HN l o-CH-C.C-0 O

La copulazione pu? essere realizzata usando procedimenti noti per la formazione di legami ammidiol. Ad esempio la reazione pu? essere realizzata in presenza di un agente copulante quale dioicloesiloarbodiiisaide, o l'aoido di formula IV pu? essere attivato mediante formazione della sua anidride mista, anidride simmetrica, alogenuro di acido (preferibilmente cloruro di acido) o estere di acido,o mediante l'usq di un reagente di Woodward 2Cf IT? etossioarbonil-2-etossi-1,2-diidrochinolina, R,N'-carbonildiimidazolo o simili. Una rassegna di questi metodi si pu? trovare in Methodon dar Organisohen Chemie (Houben-Weyl), Voi. XV, part IH , page

1 ?$ <8a>*? 0974)?

Quei prodotti di foratila 1 in oni 6 idrogeno sono anche ottenibili mediante trattamento del corrispondente prodotto in cui H_ ? alohlla ? arilalohile oon trinwtilailil "bromuro.

Quei prodotti di formula 1 in otti R ? idrogeno formano sali basici oon varia basi inorganiche a organiohe ohe rientrano anch'eese nal-1'ambito della presente invenzione? Tali sali includono sali di ammonio, sali di metalli aloalini quali sali di litio, sodio a potassio (che sono preferiti),salidimetalli aloalinoterrosi quali sali di calcio a magnesio, sali oon basi organiche, ad esempio sale oon dioioloesilammina, benzatina, N-raetil?D-glucaramina, sali di idrabammina, sali con amminoacidi come arginine, lisina e simili. I sali fisiologicamente accettabili non tossioi sono preferiti, sebbene siano anche utili altri sali ad esempio nell'isolare o purificare il prodotto? I sali sono formati usando tecniche convdnzionali? Gli alogenuri di diossolenilmetlle di formula III ??????? essere preparati usando la metodologia descritta nella domandadi brevetto europeo 0039477 pubblicata 1*11 Novembre 1981, nella domanda di brevetto europeo ??39?86, pubblicata il 4 Novembre 1981, il TranB. 111 State Acad. Sci?? 67*139 (1974)? and Tet. Let. 1701 (1972)?

La fosfinilaloanoil proline di formula II,in cui A ? -(CH ) ?

<1 >2 ? p ? 0 o 1 ad R ? idrogeno od alohile; possono essere preparate usando la metodologia descritta nel brevetto U.S.A? 4337201 rilasciato il 29 Giugno1962?

Le fosfinilaloanoil prolina di formula II in cui A A ?(CH2)p? p ? O o 1(ed R? ? (ammino protetto) alohile,possono essere preparate usando la metodologia descritta nella domanda di brevetto Britannico 2116559(0^ pubblicata il 28 Settembre 1983.

Il trattamento di un estere acrilato avente la formula VI

R O <'>

CH,=<!:-<!!-O-CH

con il diestere appropriato avente la formula VII

)^- lCH<2>-(CH2)m- ?P-(O-alchilQ,

produce il corrispondente addotto di Michael avente la fonnula Vili

B. R

V H- (CH? ) - ?P-CH -CH-?C-O-CH<(CH>2>n ?

2 <} >ram 1 2 3

O-alchile

Composti di formula II in cui A ? -(CH^) p ? 1 e R ? (ammino protetto)-alchile sono ottenuti mediante saponificazione di un composto di formula Vili seguita da copulazione con l'arorftino acido appropriato avente la formula IX

5

L?

ottenendo un composto avente la fonnula X

R _ O

R.JL-(CH_ &)n-C TH*-(CH-z>m-P-A-CH-i-N - JC-OQ.

-alchile

La copulazione pu? essere realizzata usando procedimenti noti per la formazione di legami ammidici come sopra descritto. Il materiale di partenza desiderato di formula II (A ? -(CH ) - n ? 1 ed R ? (animino protetto)

2 p t x

alchile) pu? quindi essere ottenuto mediante rimozione del fosfenilalohil-con?<'; ?>

estere con trimetilaililbromuro?

Composti di formula II in cui A ? -(CH )_ p ? 1 ed R ? (ammino 2 p <1 >2E protetto) alchile sono ottenuti mediante copulazione di un acido fosfenilacetioo (o di una sua forma attivata) avente la formula XI

Rl-(CH2)n- hCH-(CH2)m-!P-A- HCH-<?-0H

O-alchile

con l'immino acido appropriato di formula IX;e ci? ? realizzato usando procedimenti noti di formazione di legami ammidici come sopra descritto? Il materiale di partenza desiderato di formula II (A ? -(CH )- p ? 0 e H ? d p ' > x (ammino protetto) alchile) si pu? ottenere mediante rimozione dell'estere fosfinilalchile oon trimetilsilbromuro?

I derivati di prolina di formula II in cui A ? ossigeno possono essere preparati utilizzando la metodologia descritta nella domanda di bre vette europeo N# 83303592*6 depositata il 22 Giugno 1983 e pubblicata il 4 Gennaio 1984

Un aoido fosfinioo avente la formula XIII

h i? <R>l<_(CH>2<)>n<?CH?(CH>2<)>"<"?_OH>

>H

pu? essere trattato con un agente clorurante quale pentacloruro di fosforo in presenza di un solvente organico inerte quale benzene per formare un composto della formula XIV

R -<CH2,) - l?H<2>-I i ,<)>n^<H>-<<CH>2<)>n^-<C1>

CI

Uh oomposto di formula XIII pu? essere fatto reagire con un lat? tato avente la formula XV

?? ? ?( '? HO-?H-4-O-alchile ?^?

in presenza di una base organica quale trietilammina seguita da un alool Z-OH (in cui Z ? alchile, benzile o benzidrile) per formare un composto avente la formula XVII R

L<2 ? >? fx

V <(CH>2 <)>n-^-<<CH>2<)>m-f-0-CH-C-0-alchile

oz

Il trattamento di un composto di formula XVIIcon una base forte quale idrossido di sodio o idrossido di litio in tuia miscela di acqua e un solvente organico quale diossano d?ilcorrispondente acido avente la formula XVI* R. R.

R,x-(CH ?_)n-CH-(CH i_)m-P|-O-CH-C-OH.

oz

L?acido di formula XVI (o una sua forma attivata) ? quindi copulato con un immino acido di formula X ed il gruppo protettore Z ? rimosso per ot tenereilmateriale di partenza desiderato di formula II in cui A ? ossigeno. I derivati di prolina di formula II in cui A ? NH B? possono preparare usando la metodologia descritta nella domanda di brevetto europea ??58427 pubblicata il 25 agosto 1982.

I composti preferiti della presente invenzione sono quei composti di formula I in cui R^ ? fenile, R^ ? idrogeno o benzoilammino, n ? 2,m ? 1. A ? -(CH )_ .R ed fir sono uguali o diversi e sono ognuno idrogeno,al?

2 p ? 4 5

chile, cicloalchile o feniltio.o R e R_ presi assieme sono etilenditio, uno

<1 >4 5

fra ed ? idrogeno e l ?altro ? in cui Rno ? idrogeno, alchile o fenile

I seguenti esempi sono forme di realizzazione specifiche delle presente invenzione

ES3MPI01

Acido (S)-7 ^ / /(2-osso-5-fenil-1,3-diossol^4-ij)niatoesi_/(4-fenilbutil) fosfinil/ acetil/?1|4?ditia-7<-a>zaspiro J_ 4f^/nonan?8-carbossilioo

A) Acido (s)-7~/ L /(2-OSSO-5?fenil-1t3-diossol~4-il)metossi_/(4-fenilbutil) fosfinil_/acetil _y~1 ,4-ditia-7-azaspiroZ 4?4_/?onan-8-oarbossilico;difenilraetil estere?

Quantit? equimolari di acido (s)-7-Z idrossi(4-fenilbutil)fosfinil/ acetil_/-1f4?ditia-7-?zaspiro j_ 4?4_/nonan-8-carbossilico, difenilmetil este re e tetra?n?butilammonio solfato furono sottoposti a scuotimento in dicloro? metano/acqua contenente due equivalenti di idrossido di litio? L'essicamento della frazione organica mediante azeotropo con toluene dava acido (s)?7? Z Z (grossi (4-fenilbutil)fosfinil _/-acetil-1 ,4~<litia^azaspiroZ 4?4 _/nonan-8-carbossilico , difenilmetilestere, sale di tetra^-n? butilammonio?

Una soluzione del sale di sopra (2,5 g, 2,93 mmole) in 30 mi di do? roformio (su ossido di allumino)sottoargonatemperatura ambiente( fu trattata con trietilammina (0,05 mi) e 4-bromometil-*5-fenil-1,3-diossol-2--one (936 mg, 3?67 mraoli)? Dopo riscaldamento a temperatura di riflusso per 4?5 ore il solvente fu rimosso sottovuoto. Il residuo fu dissolto in acetatodi etile, lavato con hisolfato di potassio al lO^acqua^ salamoia satura (2 volte); le frazioni acquose furono essiccate su solfato di magnesio e concentrate sottovuoto ottenendo 2,4 g del composto del titolo? La cromatografia rapida (flash) su 800 mi di gel di silice e 1'eluizione con etile aceCa tato/esano 21 di 1*1? 2 litri di 3:1 e 2 litri di 1:0) dava 0,94 g cn 4- Q>/ del composto del titolo come prodotto omogeneo: cromatografia su strato sottile, gel di silice, acetato d? etile, R^? 0,59?

Anal.: Calcolata C H K0.P5

4242 o 2<? >?,37H_o):

2

0,63,80} H, 5,60; N, 1,77; P, 3,92; S, 8,11

Trovato: 0,63,80; H, 5,67; ?, 2,22; P, 3,9; S, 7,83

B) Addo (S)-7-/ / /(2-osso-5-fenil-1,3-diesso-4-il)raetossi J (4-fenilbutil) fosfinil_/acetil_/-1,4-ditia-7-?zaspiro / 4,4_/nonan-8-carbossilico

Acido (s)-7 j_ /(2-osso-5-fenil-1,3-<iiossol-4-il)metossi_/ (4-fenilbutil) fosfinil_/aoetil_/- 1,4-ditia-7-azaspiro j 4,4_/nonan-&-carbossilico, di? fenilmetil estere (1,28 g, 1,6 mmole) in 20 mi di diclorometano fu raffreddato a 0?5?C sotto argon e trattato con 1,2 mi di acido trifluoroaoetico e 0,3 mi di anisolo? Dopo 2 ore, il solvente ? il reagente in eccesso furono rimossi sottovuoto ed il residuo,disciolto in acetato di etile fu lavato con acqua e salamoia satura; le frazioni acquose furono rilavate con acetatodi etile fresco?Le frazioni organiche oombinate furono essiccate su solfato di magnesio e concentrate sottovuoto per ottenere 1,85 g di un olio. La cromatografia rapida su 300 mi di gel di silice e 1'eluzione con 2 litri di diclorometano/metanolo/acido acetico (40:1:1) dava 900 mg di prodotto omogeneo come una schiuma; cromatogratofia su strato sottile, gel d? silice, diclorometano/metanolo/acido acetico, R^,- 0,45?

Anal?: Caloolato <c>o*?,o?0oPS : C, 55,58;

29 32 o 2

H, 5,31 ; N, 2,24; P, 4,94; s, 10,23

Trovato: C, 55,66; H, 5,11 ; ?, 2,12; P, 4,8;

S, 10,25

co ,to

Claims

RIVENDICAZIONI

o ?

1 Composto avente la formula

<R>^/s

h ? ?3 R. <R>l<_ (CH>2<)>n<"CH_ (CH>2<)>m<~>f - ?C-N r -\ Li C-O<"A'CH'>

OR.

o un suo sale in cui R^ ? idrogeno, arile o eteroarile;

R^ ? idrogeno, ammino, alcanoilamm?no, ariicarbonilaminino o etero-

ar?lcarbonilammino;

? idrogeno, alchile, o arainoalchile;

R e R_ sono uguali o diversi e sono ognuno idrogeno, alohile, alo-4 5

geno, arile, arilalchile, idrossi, alcossi, alchiltio, arilossi, ariltio, o

cicloalchile,o R? e R_ presi assieme sono osso, etilenditio o propilendi-' 4 5

tio;

uno fra ed R^ ? -CH? C*-C-Rg

Rn Q 0

<5 >V

4

e l ?altro ? idrogeno, alchile o arilachile;

Hg ? idrogeno, alchile o arile;

R ? idrogeno od alchile;

9

n ? 0 o un intero da 1 a 8;

m ? 0 o 1 ; e

A ? -(CH ) <? >?dove p ? 0 o 1, ?NH?, o -0?.

2<y>p
2 Composto secondo la rivendicazione 1 in cui R^ ?

*9 \?

C

o il
3 Composto secondo la rivendicazione 1 in cui ?

*1

-CH-c=< -P8<*>

R,
4 Composto secondo la rivendicazione 1 in cui R^ ? fenile?
5 Composto secondo la rivendicazione 1 in cui R^ ? idrogeno o benzoilcarbonilammino?
6. Composto secondo la rivendicazione 1 in cui n ? 2 ed n ? 1? 7? Composto secondo la 'ivendioaz?one 1 in cui A ? -(CH2)p-* 8? Composto secondo la rivendicazione 1 in cui R ed R_ sono ugua?
4 5 li o diversi e sono ognuno idrogeno, alchile, cicloalchile o feniltio,o R e R_ presi assieme sono etilenditio?
4 5
9 Composto secondo la rivendicazione 1, in cui uno fra ed R^ ? -CH? C*?C-Rg

idrogeno e l?altro ? R 0 <!> <in cui R>g <e idr>?geno,alchile o fenile.
10. Composto secondo la rivendicazione 1 in cui R ? fenile; R^ ? idrogeno o benzoilaminino; n ? 2, m ? 1;A ? ?(CH ) ?; Ra ed R sono ugua-2 p 4 5

li o diversi e sono ognuno idrogeno, alchile, cicloalchile o feniltio; o R ed R presi assieme sono etilenditio; uno fra R-ed R ? idrogeno e l?altro 5 o 7

? ^ idrogeno, alchile o fenileo

11?Composto secondo la rivendicazione 1f acido (s)-7-/ / (2-osso-5?fenil-1f3-diossol-4-il)metossi _y(4-fenil"butil)fosfinil_/acetil_/<? >litia-7-azaspiro j_ 4,4_/nonan-8-carbossilico.

?et

$

-T?