IT8422122A1

IT8422122A1 - Procedimento per la preparazione, con resa e purezza elevate, di antibiotici Beta-lattamici

Info

Publication number: IT8422122A1
Application number: ITMI1984A022122A
Authority: IT
Original assignee: St Biochimico Italiano Giovanni Lorenzini S P A
Priority date: 1984-07-30
Filing date: 1984-07-30
Publication date: 1986-01-30
Also published as: JPH0327386A; JPS6137787A; ATE88185T1; DE3587258D1; DE3587258T4; EP0169995A2; EP0169995B1; EP0169995A3; IT8422122A0; US4625021A; DE3587258T2; IT1180207B

Description

i /i b43/p? - mi

\

Descrizione dell 'invenzione avente per titolo:

"Procedimento per la preparazione, con resa e purezza elevate, di antibiotici ?-lattamici"

a nome: ISTITUTO BIOCHIMICO ITALIANO . ; GIOVANNI LORENZINI S.p.A. a : Via Giovanni Lorenzini 2-4

20139 Milano

? di nazionalit? italiana ed elettivamente domiciliata

1 presso i suoi mandatari Dr .E.Klausner, Dr.L.Mendini,

p.i.R.Monti, a Milano , Via Dogana 1

(Ufficio Internazionale Brevetti Ing.C.Sregorj S.p.A?) depositata li 30. I.UG. 1954 Nr. 2 2 1 2 24/ 8 4

? 0?0? O?

RIASSUNTO

Procedimento per la preparazione, con resa e purezza elevate, di antibiotici ?-lattamici, in particolare di derivati degli

acidi cef alosporanico e penicillanico di formula :

NH CH-CO-NH

R-X O O-NH -V ^

?? I

~N

// COOH COOH

I ) ( H)

tramite condensazione dei composti

H N

OQH COOH

(III) (IV )

ove X = H , ?OCR 3

( opportunamente protetti ) , con un cloruro di ?ormula:

\

R -/ O CH-C0C1

NH2-HCI

(V)

ove R = H, OH

in cui detta condensazione viene condotta in presenza di

una base nicotinica o isonicotinica?

DESCRIZIONE DELL ' INVENZIONE

L 'invenzione riguarda la produzione, con rese e purezze elevate, di antibiotici ?-lattamici, in particolare di derivati degli acidi cef alosporanico e penicillanico di formula:

NH

R -/ O V CH-CO-NH ^ y=f ^

;O-NH Ts ?y

CGOH

(I ) C 11)

mediante sililazione dei composti

H N H N

2 <

COOH COOH

(IV)

(ni)

ove X = H, -OCH?

j

con usuali agenti sililanti come trimetilclorosilano, esametildisilazano , dimetildiclorosilano e cos? via, con cloruri di D-Q^-amino-ac?di, in cui il gruppo aminico ? protetto come cloridrato, di formula generale

P-^p y- CH-C0C1

NH .HC1

2

(v)

ove R = H, OH

in presenza di accettori di HC1 di formula generale

o o

(VI) (VII)

ove F.=-CO.N/R2 -COOS?- -COOF -COOH -CN

1 \

con R -R = H

2 3

R = H R - alenile a catena C -C lineare o ramificata 2 'j 1 5

R - R = alchile a catena C ~C

2 3 lineare

1 5 ramificata R ? R alchile a catena C -C lineare

2 3 ramificata

1 5

R alchile a catena C -C

4 lineare

1 5 ramificata.

Per esempio la reazione di sililazione pu? essere condotta con esametildisilazano in cloruro di metilene oppure con trimetilclorosilano in presenza di una base come trietilamina o dietilamina ad una temperatura compresa tra 0?c e 42?C?

La reazione di acilazione dei composti (ili) e (lV)f preventivamente sililati, viene condotta secondo metodi di per s? noti, impiegando i composti di formula (v), ma in presenza di basi come (vi) o (VII).

Queste basi hanno il vantaggio di essere pochissimo tossiche rispetto alle basi comunemente impiegate per tali reazioni, come piridina e dimetilanilina.

Le basi (vi) e (Vii) presentano, inoltre, il vantaggio di essere solubili in acqua e nei solventi organici e quindi possono essere facilmente eliminate.

La reazione di acilazione pu? essere effettuata ad una temperatura compresa tra -40? e 40?C.

Operando secondo il procedimento della presente invenzione, il recupero dei prodotti che si intende preparare pu? essere effettuato facilmente sia mediante estrazione e precipitazione dello zwitterione a pH isoelettrico sia mediante precipitazione del ci?? ridrato per aggiunta di alcoli come metanolo, etanolo, isopropanolo, n?propanolo e butanolo nelle miscele stesse di reazione?

Il cloridrato pu? essere poi trasformato nello zwitterione trattando con una opportuna base una soluzione acquosa del suddetto prodotto sino al p-unto isoelettrico?

Il procedimento della presente invenzione verr? ora illustrato dagli esempi che seguono, limitatamente a particolari cefalospcrine e penicilline, tuttavia il tecnico del ramo potr?, senza alcuna difficolt? usare questo procedimento per la preparazione di altri antibiotici ?-lattamici, senza con ci? uscire dall'ambito della presente invenzione .

ESEMPIO 1

Acido 6-( l>- o{ -aminofenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam--3-carbossilico?

Ad una sospensione di acido ^?aminopenicilla? ni co (54 g, 0,25 moli) in cloruro di metilene (450 mi) viene aggiunta dietilamina (36, 5 g; 0,5 moli) ? Alla so? luzione cos? ottenuta, si aggiunge, ad una temperatura da 0 a 5?C, trimetilclorosilano ( 54, 5 g; 0 ,5 moli) ?

Dopo 90 minuti , a 25?? 30?C, la reazione di siiilazione ? completa?

Si raffredda a -30?C e si aggiunge nicotinamide ( 36, 6 g; 0, 3 moli) e ?>-?( -f enilglicina cloruro cloridrato' ( 51 ,5 g; 0,25 moli) .

Si mantiene la sospensione per 2 ore a -5?C e quindi, per 30 minuti a 10? C

Si tratta con acqua (300 mi) e si separano le fasi

La fase acquosa ? trattata con NH OH conceditrato , sino al punto isoelettrico (pH = 4,5) ? Dopo 1

ora a 0?/+5?C si filtra l 'antibiotico e quindi si lava

con H20 sino a scomparsa di CI ?

si essica sotto vuoto ottenendo 85 5 di ampicillina ? 3Ha0?

Resa: 84,3%

13,4% (Karl Fisher)

Titolo microbiologico 860 ,ug/mg Titolo acidimetrico 98,2% Titolo mercurimetrico 850 /ug/mg Titolo amina 97, 69% ESEMPIO 2

Acido 6? (D- o{-amino-p*HO-fenilacetamido)? 2,2-dimetil--p enam-3-carbo ssili co

Nelle condizioni dell 'esempio 1 , utilizzando

D- ?( ? p.HO-fenilglicina cloruro cloridrato si ottiene

Amo xi ci 11 in a ? 3H,^0 ( 84, 5 g)

Resa: 80,55%

H20 = 13, 5% (Karl Fisher) C^\J^ ~ 301 ,2?

Titolo microbiologico = 870 ^ug/mg Titolo acidimetrico = 97 , 5% Titolo mercurimetrico = 868 ^ug/mg Titolo amina = 99 ,9% ESEMPIO 3

Acido 7-(l>-^-amino?enil-acetamido)?3-metil-3-ce?em-4? -carbossilico ?

Nelle condizioni dell *esempio 1 , utilizzando

quantit? equimolecolari di 7-ADCA, invece di 6-APA, si

ottiene cefalessina H^O (59 g) .

Resa: 77 , 5%

H?0 = 6,6% (Karl Fisher) C* = 153?

Titolo microbiologico = 930 ^ug/mg Titolo acidimetrico = 98 ,7% Titolo spettrofotometrico = 920yug/mg Titolo amina = 97 ,9% ESEMPIO 4

Acido 7-, C ?- -amino? (p.HO-fenil) -acet ami do 7*"3-metil?

- 3- c ef em-4- c ar bo s si'1 i co ?

Nelle condizioni dell1 esempio 3, utilizzando

p.HO-f enilglicina cloruro cloridrato, si ottiene cefadroxil.Ha0 (73,8 g) ?

Resa: 77,5%

H^O = 5,5% (Karl Fisher)

Titolo microbiologico = 930yug/mg Titolo acidimetrico = 99,1% Titolo spettrofotometrico = 933yug/mg Titolo amina = 97 ,7% ESEMPIO 5

Acido o-( D-X -aminof enil-acetamido)-2 ,2-dimetil-penam--3-carbossilico.

Ad una sospensione di 6-APA ( 54 g; 0f25 moli)

ed acido nicotinico ( 30,75 g ; 0,25 moli) viene aggiunta Et^N" (75 ,9 g; 0,75 moli) . Alla soluzione cos? ottenuta, si aggiunge ad una temperatura da 0 a 5?C, tri? metilcloro silano (81 ,75 3?, 0,75 moli) . Dopo 90 minuti

a 25?c ? 30?C si raffredda a ? 30?C e quindi si aggiunge D-o( ? ferii 1 glieina cloruro cloridrato ( 51 , 5 g; 0,25

moli) ?

Si mantiene la sospensione a -5?C per 2 ore e, quindi, per un' altra ora a 10?C.

Si tratta con acqua (300 mi) e si separano le fasi. La fase acquosa ? trattata con NH^OH concentrato

sino al punto isoelettrico (pH = 4,5) .

Si filtra il prodotto precipitato e quindi si

lava con acqua.

Si essica sotto vuoto ottenendo 78 g di ampi? cillina ? 3H?0.

Resa: 77,4%

H?0 = 14,78% (Karl Fisher) ~ 291?

Titolo microbiologico = 840 yug/mg Titolo acidimetrico = 96,8% Titolo mercurimetrico = 830 ^ug/mg Titolo amina = 96,0% ESEMPIO 6

Acido 7?(I>?0^-aminof enil-acetamido)-3-metil-3-cef am-4-?carbossilico ?

Nelle stesse condizioni dell'esempio 5, utilizzando 7?ADCA al posto di 5?APAf si ottiene cefalessina ? ??0 (67 g) .

Resa: 73,4%

H?0 = 7 , 5% (Karl Fisher) = 151?

Titolo microbiologico = 905 ^ug/mg Titolo acidimetrico = 97, 8% Titolo spettrofotometrico^ ' 900 yug/mg Titolo amina = 96,9% ESEMPIO 7

Acido 7-( D- d -amincf enil-acetamido)-3-metil-3-cef em-4? ?carbossilico?

Ad una sospensione di 7-ADCA ( 53, 5 g; 0,25 moli) in cloruro di metilene (450 mi) viene aggiunta Et?NH

(36,5 g; 0,5 moli) ?

Alla soluzione cos? ottenuta, si aggiunge, ad una temperatura da 0? a 5?C, trimetilclorosilano ( 54,5

g; 0,5 moli) ?

Dopo 90 minuti a ? 35?C, si raffredda a ? 30?C e si aggiungono isonicotinato di metile 34,5 g; 0,25

moli) e D? ? f enilglicina cloruro cloridrato ( 51 ,5 g;

0,25 moli) ?

' Si procede come nell 'esempio 5 e si ottiene cefalessina ? ??0 (77 g) ?

Resa: 84,3%

H?0 = 7, 5% (Karl Fisher) . = 154?

Titolo microbiologico = 920 yug/mg Titolo acidimetrico = 99% Titolo spettrofotometrico = 920 yug/mg Titolo amina = 98 f 2% ESEMPIO 8

Acido 7 ? ( I >-{/ -aminof enil-acetamido)? 3-metil? 3-cef em-4? -carbossilico ?

Nelle stesse condizioni dell'esempio 7, usando nicotinato di metile, invece di isonicotinato di metile, si ottiene cefalessina . ??0 (78 g).

Resa: 85%

??0 = 7 ,4% (Karl Fisher) = 155?

Titolo microbiologico = 920yug/mg Titolo acidimetrico = 99 ,2% Titolo spettrometrico = 915^ug/mg Titolo amina = 98 , 5%

RIVENDICAZIONI

1. Procedimento per la preparazione, con resa e purezza elevate, di antibiotici ?-lattamici caratterizzato dal fatto

che l'acilazione dell?intermedio ?-lattamico viene condotta

in presenza di una base nicotinica o isonicotinica

2. Procedimento per la preparazione, con resa e purezza elevate, di derivati degli acidi cefalosporanico e penicillanico di formula:

0-NH

?-?? "V

eoo; e

( : )

tramite sililazione dei composti

H ? ? ?

?

? N OOH

CO OH

(IH) (iv )

ove X = Ht- -OCH3

e successiva acil azione con un cloruro di formula:

CH-C0C1

NH .HC1

2

( V )

ove R = H, OH

caratterizzato dal fatto che detta acilazione viene condotta in presenza di una base nicotinica o isonicotinica.

3 ? Procedimento secondo la rivendicazione i o 2 , caratterizzato dal fatto che la reazione di acilazione viene condotta in presenza di un composto di formula:

R

?

? o

(VI) ( VI I)

ove R =-CO .Ny 2 ? -COQRi- ! COOR ; -COOH ; -CN

4

1 V *3 1

Claims

con RgSiR =H

R3? = alchile a catena C1-Cr5 lineare o ramificata alchile a catena C ?C,_ lineare o ramificata

1 5

alchile a catena C ?C, lineare ramificata

1 5

alchile a catena C -C,. lineare ramificata

1 5

4 Procedimento secondo la rivendicazione 2

caratterizzato dal fatto che i derivati degli acidi ce-

f alosporanico e penicillanico di formula ( i) e (il) so-

no i seguenti: amoxicillina triidrato , ampicillina tri-

idrato, cefalessina monoidrato , cefadroxil monoidrato,

cef aloglicina e ?-idros si cefalo glieina?

Milano

Av &0MM. j