JPS5821682A - セファロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発１ｊｌｌ祉式 〔式中、Ｒ５はアミノ基ｔＸは保護されたアｉ）基を、
Ｙは７タリジル基または式−ＣＨ０ＣＯＲ２基１ （式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基をＲ２は低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を表わす、）〕で示さ
れるセファロスポリン誘導体と式％式％） （式中、Ｒ４は低級アルキル基を表わす、）で示される
ア、ルコキシアミンとを反応させ、Ｒ５が保１ｉ１され
たアミノ基の場合にはその保護基を除去することを特徴
とする式、 （式中、Ｉ１４およびＹは前記と同意義を示す、）で表
わされるセファロスポリン誘導体（シン異性体）の製造
法に関する。

本発明者らは先に上記成層で示される化合物が経口投与
用抗菌剤として極めて有用な化合物であること倉見出し
特許出願した（特願昭５５−１３６４４９号）、その後
、上記化合物の製造法に関して種々研究を重ねた結、果
、新規な製法として本発明を完成した。

すなわち、式（転） （式中の記号は前記と同意＠を示す、）で表わされる２
−アミノ（または保護されたアミノ）チアゾール−４−
イルグリオキシル酸またはその反応性誘導体と式（イ） （式中の記号は前記と同意義を示す。）で表わされる７
−アミノ−３−メトキシメチルセファロスＩリン誘導体
又はその塩とを常法によって反応させて得られた新規な
化合物（１）にアルコキシアミンω）又はその塩を反応
させると容易に式１′）（式中の記号は前記と同意義金
示す、）で示されるシン型アルコキシム体が得られ、Ｒ
５が保護されたアミノ基の場合にはその保護基を常法に
よって除去することによって目的の化合物（転）が製造
されることを見出した・ 弐〇においてＲ４およびＹの説明における低級アルキ羨
基とは、メチル、エチル、ゾロビル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ターシャリブチル、■−ペンチ
ル基のような炭素数１乃至５０直鎖状または分岐し九ア
ルキル基を示す。

式（１）のＲ□における保護されたアミノ基の保膜基と
しては、容易に除去されてアミノ基に復元されるものが
好ましく、それ自体公知の保饅基、例えば酸処理で除去
しうるトリチル基、ホルミル基、ｔ−ブトキシカルがニ
ル基、ｔ−ペンチルオキシカル−ニル基、還元的に除去
しうる２゜２．２−　）　１３１０ルエトキシカルダニ
ル基、アルカリ処理で除去てきる２−メチルスルホニル
エチルオキシカルｌニル基、チオ尿素処理で除去しうる
クロルアセチル基などが使用されるが、これらに限定さ
れるものではない。

本方法はダリオキシル体（１）のアルコキシム化反応と
必要な場合に祉脱保鰻反応の２工程からなるが、ダリオ
キシル体（１）が新規な化合物のため、その製法につい
ても簡単に説明する。

ダリオキシル体（１）は式（ロ）を有する７−アきノセ
ファロス′Ｉリン体を弐〇を有するチアゾリル′グリオ
キシル酸でアシル化することによって製造される０反応
は常法に従って実施される。すなわち式１を有するカル
がし酸社遊離ｏ’ｔｔ或いはその反応性誘導体として使
用されるが、遊離のまま使用する場合には適当な縮合剤
を用いる。縮合剤としてはジシクロヘキシル′カルがジ
イミドのようなジ置換カルがジイミド、カルが二ルジイ
ミグゾー−ル、チオニルジイミダゾールのようなイミダ
ゾライド、Ｎ−エトキシカルがニル−２−エトキシ−１
，２−−／ヒドロキノリン或いはジメチルホルムアミド
とオキシ塩化リン、塩化チオニルなどから調整されるビ
ルスマイヤー試薬などがあげられる。弐粕を有する化合
物の反応性誘導体としては、Ｉｉ／％ライド、駿無水物
、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド、酸アジド
等があげられる。混合酸無水物として重炭酸モノメチル
エステルや炭酸モノイソブチ゛ルエステルなどの炭酸モ
ノ低級アルキルエステルとの混合無水物や、ピパリン識
やトリクロル酢酸などの低級アルカン酸との混合酸無水
物が使用され、活性エステルとしてはｐ−ニトロフェニ
ルエステル、（ンタクロルフェニルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシ７！ルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンズト
リアゾールエステルナトがあけられる。

本工程は通常溶媒中で行なうのが好ましく、使用される
＃Ｉ厳は本反応に悪影響を与えないものであれば限定な
く、例えばアセトン、メチルエチルケトン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、クロロホルム、ジ
クロルメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシドなどの不活性有機溶媒或いは水
との混合溶媒などが使用される。使用されゐ反応性誘導
体の種類によっては必ｌ！に応じ塩基を存在させること
がある。塩基の例として・はアルカリ金属化合物例えば
重炭酸す）９ウム、重ＩＲ＠カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウムなど、脂肪族、芳香族、含窒素複素環塩
基例えばトリエチルアミン、ジメチルホルム／、″Ｎ−
メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、ビリノン、
コリジン、ルチジンがあげられる。

反応温度に特に限定はないが通常反応は室温又は冷却下
で行なわれる０反応に要する時間は主としてアシル化方
法の種類、反応温ｆＩＩＩによっても異なるが通常数十
分乃至数十時間である。

反応終了後、式（１）を有する化合物は常法によって反
応混合物から採取される０例えば反応溶媒が水混和性の
場合には一旦減圧で留去した後゛水不混和性溶媒に代え
、溶媒が水不混和性の場合はそのｔま鐵および塩基で洗
い、乾燥した後溶媒を留去することによって得られる。

必要に応じ常法例えば各種クロマトグラフィー等によっ
て精製することができる。

次に式（１）で示される化合物と式０）で示されるアル
コキシアミンとの反応は、通常ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセドアきド、アセトニトリル、アルコール、
または反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒またはそれら
と水との混合物等の溶媒中で行なわれる０通常弐〇）で
示されるアルコキシアオン社塩鐵、硝酸、Ｒ＠など無機
酸との塩また社酢酸、安息香酸などのような有機酸との
塩として使用される０反応に要する時間社通霊士数分乃
至数時間である０反応温［は特に限定されないが、通常
室温ないし６０℃の間で行うのが好ましい０反応終了後
式（Ｉ′）を有する化合物は常法によって反応混合物か
ら採取される０例えば反応液に酢酸エチルのような水不
混和性溶媒と水を加え、水層が微アルカリ性の状態で有
機層を分赦し、有機溶媒を留去することによって得られ
る。必要に応じて再結晶、クロマトグラフィー等によっ
て精製することができる。

式（■りで示される化合物においてＥ、が保饅されたア
ンノ基の場合、保護基を除去することによって式釦で示
される目的化合物が得られるが、その脱保護工程社先に
述べたように、各保護基の特性に基いて常法によってそ
れらの基を除去し、粗生成物を精製して式（２）を有す
る化合物を得ることができる。

次に実施例をあげて鵠記式（２）を有する本発明の化合
物の製造方法を具体的に説明するが、本発明はこれによ
って限定されるものではない。

実施例１゜ ７−（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
ダリオキシアミド〕−３−メトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルがン酸　ピパロイルオキシメチルエステル Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，５４４ｍｇ）に氷
冷下、オキシ塩化リン（０，５８２ｍｇ）を加え、混合
物を４０〜４５℃で１時間攪拌した後、真空下５分間放
置し、低沸点物を除去する。これに室温で酢酸エチル（
１０ｓｄ）、（２−ホルムア建ｒチアゾールー４−イル
）ダリオキシル歇（１，２５？）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（３−）を順次加え、混合物を４０分間攪拌
する。この反応ｉ［を７−アミノ−３−メトキシメチル
−３−七７エムー４−カルぎン駿ヒバロイルオキシメチ
ルエステル・ｐ−）ルエンス羨ホン酸塩（２，９Ｆ）と
Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン（２，９ｍ）のジクロルメタ
ン（３０ｍｇ）溶液に−２０〜−３０℃で加え、ついで
混合物ｔθ℃で３０分間攪拌する０反応ａｔクロロホル
ムでうすめ、重硫酸カリ水溶液、重１水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物を
酢酸エチル−クロロホルム（２：１）を展開ＳＳとする
シリカゲル・カラムクロマトに付して、表題化合物を（
無定形粉末として１．２２（ｓ、９Ｂ） ３．３２０ｓ、３Ｂ） ３．５７（ｂｒｓ、２Ｂ） ４．３２　（ｂｒｓ　＊　２　Ｂ　） ５．０７（ｓ、１Ｂ） ５．７−６．０（３Ｈ，ｍ） ＆０３　（Ｉ　ｎ　−ｂｒｄ　ｅコニ９Ｈｚ）８．９７
（Ｉｎ、ｇ） ９．０５（Ｉｎ、ｂｒｍ） 実施例２゜ ７−（２−（２−ホルムアミトチアゾール−４−イル）
−２−（シ／）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
メトキシメチル−３−セフェム−４−カルダン酸　ピパ
ロイルオキシメチルエステル ７−（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
ダリオキシアさド〕−３−メトキシメチ〃−３−セフェ
ム−４−力′ルｌン酸ビ／考ロイルオ中ジメチルエステ
ル０．２５　Ｆとメトキシ７電ン（０−メチルヒドロキ
シルアミン）塩酸塩５５８７７、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド２−の１ｉｉｉを４０℃で２時間２０分攪拌す
る０反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄、硫
＠−ｅダネシウムで乾燥後溶媒を留去する。残留物を酢
置エチルーハｌホルム（２：１）を展開溶媒とするシリ
カｒルクロマトダラフイーで精製すると、７−（２−（
２−ホルムアミドチアゾ−に−４−イル）−２−（シン
）−メシキシインノアセトア＜１’）−３−メトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルーン酸ビパ諺イルオキシ
メチルエステル０．２ｔｔ得り。

更に酢酸エチル１−から再結晶すると、融点１７２℃（
分解）の結晶として１７０１１ｑｉを得た・核磁気共鳴
ス（クトル（ＤＭ８０−ｄ、）　ｊ　ｐｐｍ１．１８（
９Ｅ＃畠、　Ｃ（ＣＢ、）ｌ）３．２２（３１１，易、
３位ｏｃｎ、）３．５８（２１１，ｂｒ、、　２位　０
Ｈ２）３．８８　（３Ｈ、ｓ　−−Ｎ　−０ＣＲｓ　）
４．１４（２Ｈ，ｓ、３位　−ＣＨ２−）＆１９（１Ｂ
、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、６位Ｈ）＆、８２（３Ｈ，ｔｍ、Ｃ
００ＣＨ２−、及び７位　Ｈ）７．３７（１Ｂ、ｓ、チ
アゾール　５位　Ｂ）＆４７　（Ｉ　Ｈ−ａ　ａ　ｎｃ
ｏ−）９．６６（１１１，ｄ、コ＝９Ｈｚ、７位　−〇
〇ＮＨ−）１２．５８　（１Ｂ　、　ｂｒ、　、　ＨＣ
ＯＮＢ−）実施例λ ７−［２−（２−アミノチアゾールー４−イル）−２−
（シン）−メトキシインノアセトア電ド〕−３−メトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルがン酸ヒバロイルオ
キシメチルエステル ７−（２−（２−ホルムアきトチアゾール−４−イル）
−２−（シン）−メトキシイはノアセトアミド〕−３−
メトキシメチル−３−セフェム−４−カルダン酸ピパロ
イルオキシメチルエステルλ６）ｔ−メタノール７２−
にとかし、水冷攪拌下に濃塩酸０．７−を加え、室温で
２．５時間攪拌後メタノールを減圧で留去し、残留物に
酢酸エチルと水を各２０−加え飽和重炭酸水嵩す）１７
ウム水溶液で中和後分液する。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、乾燥、濃縮する。残淑をクロロホルム１３ｍｇＫ
とかしイソゾロビルエーテル１０〇−中に攪拌下滴加し
生じた沈殿を炉取すると、無色粉末として７−（２−（
２−アマフチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシメチル−３
−セフェム−４−カル＆７１１ピパロイルオキシメチル
エステル２２ｔｔｌＮｔ・被磁気共鳴スペクトル（重ク
ロロホルム）　Ｊ　ｐｐｍｔ、２２　（９ｎ　、　ｍ　
、　ｃ（ｃＨ，）、　）３．３０（３Ｈ，ｓ、３位ＯＣ
Ｒ，） ３．５３（２Ｈ，ｓ、２位ｃＨ２） ４−００　（３Ｂ　−＃　−厘Ｎ−０ＣＨｓ　）４．３
０（２１１，虐、３位　Ｃｌ２−　）５．０５（１１１
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、６位Ｈ）５、７〜６．３　（３Ｈ−
ｒａ　−Ｃ００ＣＨ２−及び７位）６．６３　（１日５
１１１ｍチアゾール５位　Ｈ）６．６〜？、ｉ　（２Ｈ
−ｂｒ−Ｎａ３）８．０１　（１Ｂ　、　ｄ　、　Ｊ−
９Ｈｚ　、　７位Ｃ０Ｎ）１　）実施例４゜ ７−（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（シン）−エトキシイミノアセトアミＰ〕−３−
メトキシメチル−３−セフェム−４−カルがン酸　ピバ
ロイルオキシメチルエステル 実施例２の方法に従ってエトキシアミン塩酸塩６５Ｍｇ
の代シにエトキシアミン塩酸塩７５■を反応させ同様に
処理して、融点１５３℃の結晶として７−（２−（２−
ホ峯ムアミドチア！−ルー４−イル）−２−（シン）−
エトキシイミノアセトア建ド〕−３−メトキシメチル−
３−セフェム−４−カルＩン酸ヒバロイルオキシメチル
エステル１５０ダを得た。

核磁気共鳴ｘ　（ｐトル（ｏＭｓｏ−ａ４）　Ｊ　ｐｐ
ｍ１．ｉ　８　（９）！　１ｍ　−ｃ（ｃＨ，）、　）
１．２８　（３Ｂ　、　ｔ　、　ＱＣ）１２Ｃ）Ｉ、　
）３．２１　（３Ｈ−ｍ　−３位ＱＣ）ｉｇ　）３．５
８　（２Ｈ、ｂｒ−ｅ　２位　ＣＢ、）４．１５（２Ｂ
、易、３位　Ｃｌ２） ４．１９　（２Ｈ、ｑ　、　０Ｃ３ＣＨ，）５．１９（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、６位Ｂ）５、７１〜５．９５　
（３）１−　ｍ　−Ｃ００ＣＨ２−及び７位Ｈ）７．３
８（ＩＨ，ａ、チアゾール５位１１）８．４８（１Ｂ、
畠、　ＨＣＯ−） ９．６４　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ　＝８ＢＫ　、　７位　
−〇〇ＮＢ　）１２．６０（ＩＨ，ｂｒ、　、ＨＣＯＮ
！！−）実施例５゜ ？−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−エトキシイミノアセトア書、ド〕−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルＩン酸ピパロイル
オキシメチルエステル 実施例３の方法に準じて７−（２−（２−ホルムアＺト
チアゾールー４−イル）−２−（シン）−メトキシイミ
ノアセトアンド〕−３−メトキシメチル−３−セフェム
−４−カルダン酸ピパロイルオキシメチルエステル９．
６５ｆ、メタノール１７０ｍ、濃塩酸２−を室温３時間
反応させ、無色粉末として７−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノア
セトアンド〕−３−メトキシメチル−３−セフェム−４
−カルＩｙ酸ピパロイルオキシメチルエステル８．７１
を得九。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＡ、　）δｐｐｍ１．２
２（９Ｈ，ｓ、Ｃ（Ｃ１ｌ、）、）１．３１　（３Ｂ　
、　ｔ　、　０ＣＩＩ２ＣＢ、　）３．３０（３Ｈ，ｓ
、３位ｏｃＨ５） ３．５３（２Ｈ，ｍ、２位ＣＨ２） ４．２８　（２Ｈ、ｑ　、　ＯＣＨ，ＣＨ，）４．３０
（２Ｂ、易、３位　−ｃｏ２−）５．０１（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ、６位　Ｈ）５．７〜６．２　（５１１、ｍ
　、　Ｃ００ＣＨ２−、ＮＨ２及び７位Ｂ）６．７６（
ＩＨ，ｓ、チアゾール５位　Ｈ）７．７０　（ＩＨ、ｄ
　、　Ｊ＝９Ｈｚ　、　Ｃ０ＮＨ−）実施例６゜ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−メトキシイミノアセトアンド〕−３−メトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルｌン醗　１−エトキ
シカルがニルオキシエチルエステル 実施例１の方法に従って７−アきノー３−メトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルダン酸１−．！）−？シカ
ルｌニルオキシエチルエステルｐ−）ルエンスルホン酸
塩２．８ｆｔ＜２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）ダリオキシル１１１．２５）でアシル化し、７−（２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）ダリオキ
シアミド〕−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−
カルｇ７＠１−エトキシカルがニルオキシエチルエステ
ル１．５７を得た＊　本品（０，２５））を実施例２の
方法に従ってメトキシアＺノ塩酸塩６５ダと反応させ、
？−（２−（２−ホルムアｉｙチアゾールー４−イル）
！！−（シン）−メトキシイミノアセトアンド〕−３−
メトキシメチル−３−セフェム−４−カルｓｔ：／歇１
−エト今シカルｆエルオキシエチルエステル１８０Ｗｖ
を得た・ついで、本品を実施例３の方法に従ってメタノ
ール５−と濃塩酸０．０５−で脱ホルミル化を行ない、
淡黄色粉末として７−（２−（２−アミ°ノチアゾール
ー４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトア
ンド〕−３−）トキシメチルー３−セフェムー４−カル
がン酸ｌ−エトキシカルがニルオキシエチルエステル１
２０ダを得た。

核磁気共鳴スペクトル（ｃＤｃｚｓ）　−ｐＰＩＸｌｌ
、３０　（３１１、ｔ　、　ｃＨ，ｃＨ，ｏ　）１．６
１　（３１１、ｄ　、　ＣＨ，ＣＨ心３．３２（３Ｈ，
ｓ、３位ＣＢ、Ｏ） ３．５７（２Ｈ，ｓ、２位ＣＨ２） ４、０３　（３）ｊ　−ｓ　−ＣＨｓＯＮ−）４．２１
（２Ｈ，ｑ、ＣＨ，竺２０） ４．３０（２Ｈ，ｓ、３位Ｃｌ２） ５．１０（ＩＨ，ｄ、６位Ｈ） ５．６〜６．２　（３Ｈ、ｒｍ　、　７位Ｈ及びＮＨ，
）６．７０（ＩＨ，ｓ、チアゾール５位Ｈ）６−９２　
（Ｉ　Ｂ　−０１−ＣＨｉＣｇ。）８．２０（ＩＨ，ｄ
、Ｃ０Ｎ）ｉ） 特許出願人三共株式会社 代理人　弁理士　樫　出　庄　治

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　一般式 〔式中、Ｒ３はアミノ基または保護されたアｉ）基を、
   ｙ＃ｉフタリジル基または式−ＣＨｏＣＯＲ，基１ （式中、Ｅ、は水素原子また社メチル基を、Ｒ２は低級
   アルキル基または低級アルコキシ基を表わす、）〕で示
   される化合物を一般式 ％式％ （式中、Ｒ４は低級アルキル基を表わす。）で示される
   アルコキシアミンと反応させ、一般式（式中、町、Ｒ４
   およびＹは前述したものと同意義を有する。）を有する
   化合物を製造し、Ｅ。 が保護されたアミノ基である場合にはその保護基を除去
   することを特徴とする一般式 （式中、Ｒ４およびＹ＃′ｉ、前述したものと同意義を
   有する。）で示されるセファロスポリン化合物（シン異
   性体）およびその薬学的に許容し得る塩の製造法。
2. （２）゛・・一般式　・　　・ （式中、Ｒ３は水素原子またはメチル基を、Ｒ２は低級
   アルキル基または低級アルコキシ基を表わす、）〕で示
   される化合物を一般式 （式中％　Ｂ、はアミノ基または保護されたアミノ基を
   表わす、）で示されるカルがン酸またはその反応性誘導
   体と反応させ、一般式 （式中、Ｒ１およびＹは前述したものと同意義を有する
   。）を有する化合物を製造し、つぎＫこれに一般式 ％式％ （式中、Ｒ４は低級アルキル基を示す、）で表わされる
   アルコキシアミンを反応させ、一般式（式中％　Ｂ＠　
   ｅ　１４およびＹ＃ｉ前述したものと同意義含有する。 ）含有する化合物を製逸し、Ｒ６が保護されたアきノ基
   である場合に紘その保護基を除去することを特徴とする
   一般式 （式中、Ｒ４およびＹは前述したものと同意義を有する
   。）で示されるセファロスＩりン化合物（シン異性体）
   およびその薬学的に許容し得る塩の製造法。、