JPH08151368A - 新規なナフチリドンまたはキノロン化合物もしくはそれらの塩、それらからなる抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規なナフチリドンまたはキノロン化合物も
しくはそれらの塩並びにそれらからなる抗ウイルス剤に
関するものである。 【構成】 【化１】 ［式中、Ｒ¹は、置換されていてもよいアルケニル、シ
クロアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ²は、
置換されていてもよいアリールまたは複素環式基を；Ｘ
は、水素原子またはハロゲン原子を；Ａは、ＮまたはＣ
Ｈを示す。］で表わされるナフチリドンまたはキノロン
化合物もしくはそれらの塩、それらからなる抗ウイルス
剤 【効果】本発明化合物のナフチリドンまたはキノロン化
合物もしくはそれらの塩は、優れた抗ウイルス活性を有
し、医薬品として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般式［１］

【化５】 ［式中、Ｒ¹は、置換されていてもよいアルケニル、シ
クロアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ²は、
置換されていてもよいアリールまたは複素環式基を；Ｘ
は、水素原子またはハロゲン原子を；Ａは、ＮまたはＣ
Ｈを示す。］で表わされる抗ウイルス作用を発揮する新
規なナフチリドンまたはキノロン化合物もしくはそれら
の塩、それらからなる抗ウイルス剤を提供するものであ
る。なお、ここでいう抗ウイルス剤とは、ヘルペスウイ
ルス［単純ヘルペスウイルス、水痘一体状疱疹ウイル
ス、サイトメガロウイルス、突発性発疹（ＨＨＶ−６）
ウイルスおよびエプスタイン・バ−（ＥＢ）ウイル
ス］、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、ポリ
オウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルスやエ
イズウイルスなどによる感染症に対して、有効な薬剤を
意味する。

【０００２】

【従来の技術】特公昭53−18600号は、８−エチル−２
−（１−ピペラジノ）ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン
−５−オン塩酸塩に抗炎症活性のあることを開示してい
る。また、特開昭59−95287号は、ピリド［２,３−ｄ］
ピリミジン誘導体に心臓の収縮性を増加する作用のある
ことを開示している。さらに、最近、アンチバイラルケ
ミストリーアンドケモセラピー（Antiviral Chemistry
& Chemotherapy）、第５巻、第３号、第169−175頁(199
4年)において、８−アルキル−２−（ピリジン−４−イ
ル）ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オ
ンがエイズウイルスに対して有効であるとの報告がされ
ている。一方、現在、抗ウイルス剤として、核酸誘導体
が広く使用されている。単純ヘルペスウイルスや帯状庖
疹ウイルスによる感染症に対しては、アシクロビルに優
れた臨床効果が認められているが、長期投与した場合に
おいて耐性ウイルスの出現が問題になっている。また同
じヘルペスウイルス属のサイトメガロウイルスによる感
染症に対しては、ガンシクロビルが使用されているが、
好中球減少および血小板減少などの重篤な副作用が問題
となっている。さらに、エイズウイルスに対してはＡＺ
Ｔが使用されているが、その治療効果は充分とは言え
ず、また耐性ウイルスの出現が問題となっている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】したがって、核酸系以
外の新しい抗ウイルス剤の開発が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】このような状況下におい
て、本発明者らは鋭意検討を行った結果、一般式［１］

【化６】 ［式中、Ｒ¹は、置換されていてもよいアルケニル、シ
クロアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ²は、
置換されていてもよいアリールまたは複素環式基を；Ｘ
は、水素原子またはハロゲン原子を；Ａは、ＮまたはＣ
Ｈを示す。］で表わされるナフチリドンまたはキノロン
化合物もしくはそれらの塩が優れた抗ウイルス活性を有
することを見出し、本発明を完成するに至った。以下、
本発明化合物について詳述する。

【０００５】本明細書において特にことわらないかぎ
り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子およびヨウ素原子を；低級アルキル基とは、好ましく
は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルおよ
びペンチルなどのＣ_1-5アルキル基を；低級アルコキシ
基とは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロポ
キシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、s
ec−ブトキシ、tert−ブトキシおよびペンチルオキシな
どのＣ_1-5アルコキシ基を；低級アルキルチオ基とは、
好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチ
オ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオおよびペンチ
ルなどのＣ_1-5アルキルチオ基を；アシル基とは、好ま
しくは、ホルミル基、アセチルおよびエチルカルボニル
などのＣ_2-5アルカノイル基並びにベンゾイルおよびナ
フチルカルボニルなどのアロイル基を；低級アルコキシ
カルボニル基とは、好ましくは、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert
−ブトキシカルボニルおよびペンチルオキシカルボニル
などのＣ_1-5アルコキシカルボニル基を；ヒドロキシ−
低級アルキル基とは、好ましくは、ヒドロキシメチル、
ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルなどのヒド
ロキシ−Ｃ_1-5アルキル基を；低級アルキルアミノ基と
は、好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびメチ
ルエチルアミノなどのモノまたはジ−Ｃ_1-5アルキルア
ミノ基を；アミノ−低級アルキル基とは、好ましくは、
アミノメチル、アミノエチルおよびアミノプロピルなど
のアミノ−Ｃ_1-5アルキル基を；低級アルキルアミノ−
低級アルキル基とは、好ましくは、メチルアミノメチ
ル、メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、メチル
アミノプロピル、プロピルアミノエチル、ジメチルアミ
ノメチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチ
ルおよびジメチルアミノプロピルなどのモノまたはジ−
Ｃ_1-5アルキルアミノ−Ｃ_1-5アルキル基を；ハロゲノ−
低級アルキル基とは、好ましくは、フルオロメチル、ク
ロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリフル
オロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ジクロ
ロエチル、トリクロロエチルおよびクロロプロピルなど
のハロゲノ−Ｃ_1-5アルキル基を；アルケニル基とは、
好ましくは、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテ
ニルなどのＣ_2-10アルケニル基を；低級アルケニル基と
は、好ましくは、ビニルおよびアリルなどのＣ_2-5アル
ケニル基を；シクロアルキル基とは、好ましくは、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシク
ロヘキシルなどのＣ_{3- 6}シクロアルキル基を；低級アル
キルスルホニル基とは、好ましくは、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、イソブチ
ルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチル
スルホニルおよびペンチルスルホニルなどのＣ_1-5アル
キルスルホニル基を；低級アルキルスルファモイル基と
は、好ましくは、メチルスルファモイル、エチルスルフ
ァモイル、n−プロピルスルファモイル、イソプロピル
スルファモイル、n−ブチルスルファモイル、イソブチ
ルスルファモイル、sec−ブチルスルファモイル、tert
−ブチルスルファモイル、ペンチルスルファモイル、ジ
メチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルおよび
エチルメチルスルファモイルなどのモノまたはジ−Ｃ
_1-5アルキルスルファモイル基を；アリール基とは、好
ましくは、フェニルおよびナフチルなどの基を；複素環
式基とは、好ましくは、アゼチジニル、チエニル、フリ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾ
リジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリ
ニル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チ
アジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，
４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，
２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリ
ニル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチエニル、ナ
フトチエニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロ
メニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリ
ル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリ
ル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、
キナゾリニル、シノリニル、フテリジニル、イソクロマ
ニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、
ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジル、テトラゾロ
ピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾロピリ
ダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリ
ダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、
１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、イミダゾ
「１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルおよびキヌ
クリジニルなどのような酸素原子、窒素原子および硫黄
原子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する
４〜６員または縮合複素環式基をそれぞれ意味する。

【０００６】Ｒ¹における置換されていてもよい低級ア
ルケニル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまた
は複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ
基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されて
いてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミ
ノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低
級アルケニル基、ハロゲノ−低級アルキル基、保護され
ていてもよい低級アルキルアミノ基およびジ−低級アル
キルアミノ基が挙げられ、これら一種または二種以上の
置換基で置換されていてもよい。

【０００７】Ｒ²における置換されていてもよいアリー
ルまたは複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル
基、アリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、保護されていても
よいヒドロキシル基、保護されていてもよいヒドロキシ
低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ基、保護
されていてもよい低級アルキルアミノ基、保護されてい
てもよいアミノ低級アルキル基、保護されていてもよい
低級アルキルアミノ−低級アルキル基、低級アルキルス
ルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基および
低級アルキルスルファモイル基が挙げられ、これら一種
または二種以上の置換基で置換されていてもよい。

【０００８】カルボキシル基の保護基としては、通常の
カルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を
含み、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−
プロピル、１,１−ジメチルプロピル、n−ブチルおよび
tert−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナ
フチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチ
ル、トリチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジル
およびビス（p-メトキシフェニル）メチルなどのアル−
低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、
p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチル
およびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシ
ル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび
２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；
２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アル
キル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級ア
ルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオ
ニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどの
アシルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびス
クシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキ
ル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキ
シメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメ
チルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低
級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級
アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび
２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級ア
ルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低
級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３
−メチル−３−ブチニルおよびアリールなどの低級アル
ケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシ
リル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフ
ェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブ
チルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シ
リルなどが挙げられる。

【０００９】また、アミノ、低級アルキルアミノ、アミ
ノ低級アルキル基および低級アルキルアミノ−低級アル
キル基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使
用し得るすべての基を含み、たとえば、トリクロロエト
キシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、o-ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、
ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイ
ル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,
４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェ
ニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリル
オキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、
１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロ
イシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−
キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、
ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アル
キル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニト
ロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニ
ルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルカン−もしく
はアレーン−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメ
チレンなどのジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデ
ン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２
−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒド
ロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキ
リデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなど
の含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデ
ン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−
エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチル
シクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキ
シシクロヘキシリデンなどシクロアルキリデン基；ジフ
ェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジ
アリール−もしくはジアル−低級アルキルホスホリル
基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソ
ール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル
基；並びにトリメチルシリルなどの低級アルキル置換シ
リル基などが挙げられる。

【００１０】さらに、ヒドロキシルおよびヒドロキシ低
級アルキル基の保護基としては、通常のヒドロキシル保
護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、ベ
ンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−
メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキ
シベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、１,１
−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル,イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメト
キシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボ
ニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−
（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェ
ニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェ
ニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリル
オキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニ
ル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−
ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボ
ニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロ
アセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイ
ルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert−ブ
チル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチ
ルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低
級アルケニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３,
４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリ
チルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリ
ル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラ
ニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメ
チル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−
メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキ
シメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルお
よび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシ−および
低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニル
およびp-トルエンスルホニルなどのアルキル−およびア
リール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリ
エチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソ
プロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−
ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよ
びtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アル
キル置換シリル基などが挙げられる。

【００１１】一般式［１］の化合物の塩としては、通常
知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシ
ルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙
げることができる。塩基性基における塩としては、たと
えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；
酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフ
ルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン
酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸
などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩と
しては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのア
ルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなど
のアルカリ土類金属塩との塩；アンモニウム塩；並びに
トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミ
ン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェ
ナミンおよびＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなど
の含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。ま
た、一般式［１］の化合物またはその塩において、異性
体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性
体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を
包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結
晶を包含するものである。

【００１２】本発明化合物中、Ｒ¹が置換されていても
よい低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは
複素環式基であるナフチリドンまたはキノロン化合物も
しくはそれらの塩である化合物が好ましく、さらに、Ｒ
¹が置換されていてもよいシクロアルキル、アリールま
たは複素環式基；Ｒ²が置換されていてもよい複素環式
基であるナフチリドンまたはキノロン化合物もしくはそ
れらの塩である化合物が特に好ましい。

【００１３】本発明化合物中、代表的化合物としては、
以下の化合物が挙げられる。 ・１−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４
−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン ・１−（２,４−ジフルオロフェニル）−７−（ピリジ
ン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン ・１−シクロペンチル−７−（ピリジン−４−イル）−
１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン ・１−ピペリジノ−７−（ピリジン−４−イル）−１,
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン ・１−（４−フルオロフェニル）−７−（３−ニトロピ
リジン−６−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン ・１−（４−フルオロフェニル）−７−（３−ニトロフ
ェニル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン ・１−（４−フルオロフェニル）−７−（チアゾール−
２−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン ・１−（４−フルオロフェニル）−７−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン ・１−（２,４−ジフルオロフェニル）−７−（チアゾ
ール−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン ・１−（２,４−ジフルオロフェニル）−７−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１,８−ナフチリジン

【００１４】・１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフ
ェニル）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−
１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン ・１−（２,４−ジフルオロフェニル）−７−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン ・７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−ピペリ
ジノ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン ・１−ピペリジノ−７−（チアゾール−２−イル）−
１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン ・６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−７−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１,４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン ・６−フルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ
フェニル）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−
１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン ・１−（４−フルオロフェニル）−７−（チアゾール−
２−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナ
フチリジン ・７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−ピペリ
ジノ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリ
ジン ・１−ピペリジノ−７−（チアゾール−２−イル）−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン ・１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン ・１−（２,４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ
−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン

【００１５】つぎに、本発明化合物の製造法について説
明する。本発明化合物は、たとえば、つぎに示すルート
にしたがって合成することができる。

【化７】

【化８】

【００１６】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＡおよびＸは、前記し
たと同様の意味を有し；Ｒ^2aは、イミダゾール、ピラゾ
ール、トリアゾール、ピロリジン、ピペリジンなどのＮ
−を介する置換が可能な複素環式基を；Ｘ¹は、塩素、
臭素またはヨウ素原子を；Alkは、炭素数１−６のアル
キル基を示す。］ 一般式［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、
［７］および[1a]の化合物の塩としては、一般式［１］
の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。

【００１７】（製造法１）一般式［１］の化合物または
その塩は、酸化銀の存在下または不存在下、パラジウム
触媒の存在下、一般式［５］の化合物またはその塩と一
般式［２］の有機スズ化合物またはその塩あるいは一般
式［６］の有機スズ化合物またはその塩と一般式［３］
の化合物またはその塩をカップリング反応に付すことに
よって得ることができる。この反応で使用される溶媒と
しては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限
定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキ
シレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチ
ルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル
類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドな
どのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスル
ホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または
二種以上混合して使用してもよい。この反応で用いられ
るパラジウム触媒としては、たとえば、PdCl₂(PPh₃)₂、
Pd(PPh₃)₄、PdCl₂[P(O-トリル)₃]₂、PdCl₂+2P(OEt)₃お
よびPdCl₂(PhCN)₂［ただし、Etはエチル基を、Phはフェ
ニル基を示す。］などが挙げられる。一般式［２］の有
機スズ化合物またはその塩の使用量は、一般式［５］の
化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましく
は、1.0−2.0倍モルであればよく、一般式［３］の化合
物またはその塩の使用量は、一般式［６］の有機スズ化
合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、
1.0−5.0倍モルであればよい。このカップリング反応
は、通常、不活性ガス（たとえば、アルゴンおよび窒素
などが挙げられる。）雰囲気下、50−170℃で、１分−2
4時間実施すればよい。

【００１８】一般式［1a］の化合物またはその塩は、一
般式［５］の化合物またはその塩に、一般式［４］の化
合物またはその塩を銅触媒の存在下または不存在下、塩
基を脱酸剤として用いて、反応させることにより得るこ
とができる。この反応で使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど
の芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテ
ルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセト
ニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類
などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混
合して使用してもよい。この反応で使用される塩基とし
ては、トリエチルアミン、カリウム−tert−ブトキシ
ド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび水素化ナトリ
ウムなどの、無機または有機塩基が挙げられる。また、
この反応で用いられる銅触媒としては、銅粉、塩化第一
銅、臭化第一銅およびヨウ化第一銅などが挙げられる。
一般式［４］の化合物またはその塩の使用量は、一般式
［５］の化合物またはその塩に対して等モル以上、好ま
しくは、1.0−3.0 倍モル使用すればよい。この反応
は、通常、50−250℃、好ましくは、100−200℃で、５
分−24時間、好ましくは、30分−10時間実施すればよ
い。

【００１９】（製造法２）一般式［１］の化合物または
その塩は、一般式［７］の化合物またはその塩を銅触媒
およびキノリンの存在下、加熱することにより得ること
もできる。この反応に使用される銅触媒としては、たと
えば、銅粉、CuO、CuCO₃などが挙げられる。銅触媒の使
用量は、一般式［７］の化合物またはその塩に対して0.
01−3.0倍モル、好ましくは0.1−2.0倍モルであればよ
い。キノリンの使用量は、一般式［７］の化合物または
その塩に対して1.0−20倍モル、好ましくは、3.0−10倍
モルであればよい。この脱炭酸反応は、通常、100−300
℃、好ましくは、150−250℃で、10分−10時間、好まし
くは、30分−5時間実施すればよい。

【００２０】このようにして得られた一般式［１］また
は［1a］の化合物もしくはそれらの塩を、たとえば、酸
化、還元、転位、置換、付加、ハロゲン化、脱水もしく
は加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、
またはそれらを適宜組み合わせることによって、他の一
般式［１］の化合物またはその塩に誘導することができ
る。

【００２１】上で述べた製造法における一般式［２］、
［３］、［４］、［５］、［６］、［７］または［1a］
の化合物もしくはそれらの塩において、異性体（たとえ
ば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が
存在する場合、これらの異性体を使用することができ、
また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を使用
することができる。

【００２２】一般式［２］、［３］、［４］、［５］、
［６］または［７］もしくはそれらの塩において、アミ
ノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化
合物は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護し
ておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱
離することもできる。

【００２３】つぎに、本発明化合物を製造するための原
料である一般式［５］または［７］の化合物もしくはそ
れらの塩および新規化合物である一般式［６］の有機ス
ズ化合物もしくはそれらの塩の製造法について説明す
る。

【化９】

【化１０】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｘ¹およびAlkは、前記したと同
様の意味を有する。Ｒ³は、公知の方法で脱離が可能な
カルボキシル保護基である。］ 一般式［８］、［９］、［10］、［11］、［12］、［1
3］、［14］および［15］の化合物の塩としては、一般
式［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられ
る。

【００２４】（製造法Ａ） （１） 一般式［９］の化合物またはその塩は、一般式
［８］の化合物またはその塩を通常、当該分野で知られ
ているケトエステル化反応に付すことによって得ること
ができる。たとえば、アンゲバンテ・ヘミ・インターナ
ショナル・エディション・イン・イングリッシュ（Ange
w.Chem.Int.Ed.Engl.）第18巻、第72頁（1979年）に記
載の方法に準じて、一般式［８］の化合物またはその塩
のカルボキシル基を、たとえば、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジ
イミダゾールで活性酸アミドに誘導した後、マロン酸モ
ノエステルのマグネシウム塩と反応させ、それぞれ、一
般式［９］の化合物またはその塩を得ることができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、
ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水
素類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエチル
エーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホル
ムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；
並びにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメ
チルアセトアミドなどのアミド類が挙げられ、これらの
溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールおよびマロン酸モノ
エステルのマグネシウム塩の使用量は、一般式［８］の
化合物またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上で
あればよく、好ましくは、１−２倍モルであればよい。
この反応は、通常、０−100℃、好ましくは、10−80℃
で、５分−30時間実施すればよい。

【００２５】（２）（ａ） 一般式［11］の化合物また
はその塩は、一般式［９］の化合物またはその塩に、オ
ルトエステル類を無水酢酸存在下、反応させた後、一般
式［10］の化合物またはその塩を反応させることによっ
て得ることができる。この反応で使用される溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定さ
れないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレ
ンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエ
ーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メ
タノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコ
ール類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの
アミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキ
シド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種
以上混合して使用してもよい。オルトエステル類として
は、たとえば、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチ
ルなどが挙げられ、その使用量は、一般式［９］の化合
物またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上であれ
ばよく、好ましくは、１−10倍モルであればよい。一般
式［９］の化合物またはその塩とオルトエステル類の反
応は、通常、０−150℃、好ましくは、50−150℃で、20
分−50時間実施すればよい。

【００２６】ついで、得られた反応混合物と一般式［1
0］の化合物またはその塩の反応において、一般式［1
0］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［９］の
化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよ
い。この反応は、通常、０−100℃、好ましくは、10−6
0℃で、20分−30時間実施すればよい。

【００２７】（ｂ） 別法として、一般式［11］の化合
物またはその塩は、一般式［９］の化合物またはその塩
にアセタール類を酸無水物の存在下あるいは不存在下に
反応させた後、一般式［10］の化合物またはその塩を反
応させることによっても得ることができる。この反応で
使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであれば特に限定されないが、たとえば、（２）
（ａ）で挙げた溶媒と同様の溶媒が挙げられる。酸無水
物としては、たとえば、無水酢酸などが挙げられる。ま
た、アセタール類としては、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタールまたはＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミドジエチルアセタールなどが挙げられ、
その使用量は、一般式［９］の化合物またはその塩に対
して、等モル以上であればよく、好ましくは、１−５倍
モルであればよい。この反応は、通常、０−100℃、好
ましくは、20−85℃で、20分−50時間実施すればよい。

【００２８】ついで、一般式［10］の化合物またはその
塩を反応させるには、一般式［10］の化合物またはその
塩を、一般式［９］の化合物またはその塩に対して、等
モル以上使用すればよい。この反応は、通常、０−100
℃、好ましくは、10−60℃で、20分−30時間実施すれば
よい。

【００２９】（３） 一般式［12］の化合物またはその
塩は、一般式［11］の化合物またはその塩を、フッ化塩
もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付す
ことによって得ることができる。この反応で使用される
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば
特に限定されないが、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのア
ミド類；ジオキサン、アニソール、ジエチレングリコー
ルジメチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエ
ーテル類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキ
シドなどが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以
上混合して使用してもよい。この反応で所望に応じて用
いられるフッ化塩としては、たとえば、フッ化ナトリウ
ムおよびフッ化カリウムなどが挙げられ、所望に応じて
用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウム、カリウムtert−ブトキシドおよび水
素化ナトリウムなどが挙げられ、それらの使用量は、一
般式［11］の化合物またはその塩に対して、等モル以上
であればよく、好ましくは、1.0−3.0倍モルであればよ
い。この反応は、通常、０−180℃で、５分−30時間実
施すればよい。

【００３０】（４）一般式［13］の化合物またはその塩
は、一般式［12］の化合物またはその塩を、公知の方法
により脱保護することにより得られる。

【００３１】（５）一般式［５］の化合物またはその塩
は、一般式［13］の化合物またはその塩から、製造法２
と同様の方法により得られる。

【００３２】（６） 一般式［６］のアリールスズ化合
物またはその塩は、一般式［５］のハロゲン化アリール
化合物またはその塩を、たとえば、ブレティン・オブ・
ザ・ケミカル・ソサェティ・オブ・ジャパン（Bull.Che
m.Soc.Jpn.）、第56巻、第3855−3856頁(1983年)に記載
の方法に準じ、パラジウム触媒を用いて、ヘキサアルキ
ルジスタナンと反応させることによって得ることができ
る。この反応で使用される溶媒およびパラジウム触媒と
しては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限
定されないが、具体的には、製造法１に記載したと同様
のものが挙げられる。ヘキサアルキルジスタナンの使用
量は、一般式［５］のハロゲン化アリール化合物または
その塩に対して、等モル以上、好ましくは、1.0−3.0倍
モルであればよい。この反応は、通常、40−160℃で、
１時間−72時間実施すればよい。

【００３３】（製造法Ｂ） （１）一般式［14］の化合物またはその塩は、一般式
［12］の化合物またはその塩から、製造法Ａの（６）と
同様の方法により得ることができる。 （２）一般式［15］の化合物またはその塩は、一般式
［14］の有機スズ化合物またはその塩に一般式［３］の
化合物またはその塩を製造法１に記載のカップリング反
応に付することにより得ることができる。 （３）一般式［７］の化合物またはその塩は、一般式
［15］の化合物またはその塩を自体公知の方法により脱
保護することにより得られる。

【００３４】さらに、製造ルートにおいて、一般式［1
a］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、
［７］、［８］、［９］、［10］、［11］、［12］、
［13］、［14］または［15］の化合物もしくはそれらの
塩がアミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を
有する場合は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で
保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護
基を脱離することができる。

【００３５】前述した製造法において、一般式[1a]、
［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、
［８］、［９］、［10］、［11］、［12］、［13］、
［14］または［15］の化合物もしくはそれらの塩に異性
体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性
体など）が存在する場合、これらの異性体を使用するこ
とができ、また、溶媒和物、水和物および所望の形状の
結晶を使用することができる。また、反応終了後、反応
目的物は単離せずに、そのままつぎの反応に用いてもよ
い。

【００３６】このようにして得られた一般式［１］の化
合物またはその塩は、抽出、晶出および／またはカラム
クロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製す
ることができる。

【００３７】本発明化合物を医薬として用いる場合、通
常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの
製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にした
がって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒
剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏
剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与す
ることができる。また投与方法、投与量および投与回数
は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択する
ことができ、通常成人に対しては、経口または非経口
（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）
的投与により、１日、0.1−100mg/kgを１回から数回に
分割して投与すればよい。

【００３８】つぎに、本発明の代表的化合物についての
薬理作用を説明する。 １．抗ウイルス作用 試験方法 単純ヘルペスウイルス アンチバイラール・リサーチ（Antiviral Research）、
第22巻、第175−188頁（1993年）記載のインビトロプラ
ーク減少法に準じて行った。すなわち、６穴培養プレー
トにVero細胞を十分増殖させ、ＨＳＶ−２（Ｇ）株を10
0PFU／0.5mlで感染させた。感染終了後、各種濃度の被
験化合物を含んだ培地を添加し、３日間培養した。判定
は、メチレンブルーで染色後、プラークを計数し、対照
に対する百分率から50％抑制値（IC₅₀）を算出した。そ
の結果を表１に示す。

【表１】

【００３９】エイズウイルス 96穴培養プレートにＭＴ−４細胞を１×１０⁴個／穴で
蒔き込み、被験化合物を添加した。ついで、ＨＩＶ−Ｉ
ＩＩＢを用い感染させ、４日間培養した。効果判定はＨ
ＩＶ感染者血清を１次抗体とし、ＦＩＴＣ（Fluorescei
n isothiocyanate）化抗ヒトＩｇＧ抗体を二次抗体とす
る蛍光抗体法により行った。なお、対照群には、薬剤溶
解時に使用したジメチルスルホキシドを終濃度0.1％に
なるように添加した。その結果を表２に示す。

【表２】

【００４０】

【実施例】つぎに本発明を参考例および実施例を挙げて
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお、溶離液における混合比は、すべて用量比であ
り、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカ
ゲル60、No.7734（メルク社製）を用いた。また、参考
例および実施例中で用いられる記号は、つぎの意味を有
する。 ＴＦＡ−ｄ₁：重トリフルオロ酢酸 ＤＭＳＯ−ｄ₆：重ジメチルスルホキシド

【００４１】参考例１ ４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸30.0gを無水テトラ
ヒドロフラン300mlに溶解させ、氷冷下、Ｎ,Ｎ'−カル
ボニルジイミダゾール32.9gを加え、室温で１時間攪拌
する。ついで、エトキシカルボニル酢酸のマグネシウム
塩29.4gを加え、同温度で20時間攪拌する。反応混合物
を酢酸エチル600mlおよび水600mlの混合溶媒に加え、６
Ｎ塩酸でpH１に調整した後、有機層を分取する。得られ
た有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽
和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：酢酸エチ
ル=10:１］で精製すれば、無色油状の４−ブロモ−２−
フルオロベンゾイル酢酸エチルエステル37.6gを得る。 IR(neat):ν_C=0 1745,1693 NMR(CDCl₃)δ値:1.10-1.42(3H,tt,J=7.8Hz),3.90-4.50
(3H,m),5.80(0.5H,s),7.21-8.00(3.5H,m)

【００４２】参考例２ （１）４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル酢酸エチル
エステル37.6gを塩化メチレン190mlに溶解させ、無水酢
酸26.5gおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルア
セタール30.0gを加え、室温で１時間攪拌し、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をエタノール120mlに
溶解させ、４−フルオロアニリン17.3gを加え、室温で1
0時間攪拌し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物にn−ヘキサンを加え、結晶を濾取すれば、無色結晶
の２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−３−
（４−フルオロアニリノ）アクリル酸エチルエステル4
2.1gを得る。 （２）２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−
３−（４−フルオロアニリノ）アクリル酸エチルエステ
ル42.1gをジメチルスルホキシド210mlに溶解させ、炭酸
カリウム21.3gを加え、100℃で30分間攪拌する。反応混
合物を室温まで冷却後、水1.00lを加え、結晶を濾取す
れば、無色結晶の７−ブロモ−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチルエステル34.0gを得る。 IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1726,1695 NMR(DMSO-d₆)δ値:1.25(3H,t,J=7.4Hz),4.15(2H,q,J=7.
4Hz),7.03(1H,bs),7.25-7.90(5H,m),8.10(1H,d,J=7.5H
z),8.39(1H,s)

【００４３】参考例３ ７−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１,４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル1.0gをジオキサン10mlに懸濁させ、６Ｎ塩酸10
mlを加え、１時間加熱還流する。冷却後、反応混合物に
水20mlを加え、結晶を濾取すれば、淡黄色結晶の７−ブ
ロモ−（４−フルオロフェニル）−１,４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸0.85gを得る。 IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1728,1618 NMR(CDCl₃)δ値:7.00-7.80(6H,m),8.35(1H,d,J=7.8Hz),
8.66(1H,s),14.30(1H,bs)

【００４４】参考例４ ７−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１,４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸0.80g
をキノリン4.0mlに懸濁させ、銅粉0.40gを加え、190℃
で１時間攪拌する。不溶物を濾去し、濾液をカラムクロ
マトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝３：
１］で精製した後、ジエチルエーテルを加え、結晶を濾
取すれば、無色結晶の７−ブロモ−１−（４−フルオロ
フェニル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン0.5
0gを得る。 IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1635 NMR(DMSO-d₆)δ値:6.23(1H,d,J=7.8Hz),7.00-8.35(8H,
m)

【００４５】参考例５ ７−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１,４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル20gをトルエン400mlに懸濁させ、ビス（トリブ
チルスズ）59gおよび塩化ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（２）0.36gを加え、２時間加熱還流す
る。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチ
ル=10:１］で精製すれば、無色結晶の１−（４−フルオ
ロフェニル）−７−トリブチルスタニル−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル8.6gを得る。 IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1727,1624 NMR(CDCl₃)δ値:0.75-1.75(30H,m),4.35(2H,q,J=7.2H
z),7.03(1H,bs),7.20-7.80(5H,m),8.35-8.55(2H,m)

【００４６】参考例６ ７−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１,４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル1.0gをキシレン20mlに懸濁させ、４−トリメチ
ルスタニルピリジン0.80gおよびテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）20mgを加えた後、窒
素雰囲気下、５時間加熱還流する。反応混合物を減圧下
に濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製した
後、ジエチルエーテルを加え、結晶を濾取すれば、無色
結晶の１−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン
−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステル0.75gを得る。 IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1730,1616 NMR(DMSO-d₆)δ値:1.35(3H,t,J=7.0Hz),4.25(2H,q,J=7.
0Hz),7.10-8.80(12H,m)

【００４７】参考例７ １−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−
イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチルエステル0.75gをジオキサン7.5mlに懸
濁させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液7.5mlを加えた
後、室温で２時間攪拌する。反応混合物に１Ｎ塩酸7.5m
lを加え、結晶を濾取すれば、無色結晶の１−（４−フ
ルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１,
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸0.
60gを得る。 IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1717,1616 NMR(TFA-d₁)δ値:7.20-9.20(11H,m),9.40(1H,s)

【００４８】実施例１ ７−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１,４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン0.50gをＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド10mlに懸濁させ、ついで、イミダゾール0.
21g、臭化第一銅0.045g、水素化ナトリウム0.13gを順次
加え、室温で10分間攪拌後、３時間加熱還流する。反応
混合物を冷却した後、クロロホルム20mlおよび水20mlの
混合溶媒を加え、有機層を分取する。得られた有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢
酸エチル：メタノール=５：５：１］で精製すれば、無
色結晶の１−（４−フルオロフェニル）−７−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン0.15gを得る。 IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1634 NMR(CDCl₃)δ値:6.36(1H,d,J=8.3Hz),6.80-7.85(7H,m),
8.53(1H,d,J=8.8Hz)

【００４９】実施例２ ２,６−ジクロロニコチン酸を原料として参考例１、
２、３および４と同様にして得た７−クロロ−１−
（２,４−ジフルオロフェニル）−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−１,８−ナフチリジン0.40gをＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド８mlに懸濁させ、臭化第一銅0.10g、炭
酸カリウム0.24gおよびイミダゾール0.12gを順次加え、
120℃で８時間反応する。反応混合物を冷却した後、ク
ロロホルム20mlおよび水20mlの混合溶媒を加え、有機層
を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー［溶離液；トルエン：酢酸エチル：メタノール＝10：
10：１］で精製すれば、１−（２,４−ジフルオロフェ
ニル）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン0.15
を得る。 IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1639 NMR(CDCl₃)δ値:6.42(1H,d,J=7.8Hz),6.80-7.85(8H,m),
8.80(1H,d,J=7.8Hz)

【００５０】実施例３ （１）２−ブロモチアゾール0.42gをＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド5.0mlに溶解させ、酸化銀（１）0.58gおよび
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）0.19gを加え、窒素雰囲気下、100℃で５分間攪拌
する。ついで、この反応混合物にＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド2.5mlに溶解させた１−（４−フルオロフェニ
ル）−７−トリブチルスタニル−１,４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル0.50
gを加え、100℃で15分間攪拌する。反応混合物を酢酸エ
チル20mlおよび水50mlの混合溶媒に加え、２Ｎ塩酸でpH
２に調整後、不溶物を濾去し、有機層を分取する。得ら
れた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢
酸エチル＝３：１］で精製した後、ジエチルエーテルを
加え、結晶を濾取すれば、無色結晶の１−（４−フルオ
ロフェニル）−７−（チアゾール−２−イル）−１,４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル0.16gを得る。 IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1727,1688 NMR(CDCl₃)δ値:1.37(3H,t,J=7.1Hz),4.35(2H,q,J=7.1H
z),7.36-7.88(8H,m),8.40-8.54(2H,m)

【００５１】（２）１−（４−フルオロフェニル）−７
−（チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル0.15g
をジオキサン1.5mlに懸濁させ、１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液1.5mlを加え、室温で２時間攪拌する。反応混合
物に１Ｎ塩酸1.5mlを加え、結晶を濾取すれば、無色結
晶の１−（４−フルオロフェニル）−７−（チアゾール
−２−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸0.10gを得る。 IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1724,1613 NMR(CDCl₃)δ値:7.10-7.90(10H,m),14.50(1H,bs)

【００５２】（３）１−（４−フルオロフェニル）−７
−（チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸0.09gをキノリン0.9ml
に懸濁させ、銅粉0.03gを加え、190℃で１時間攪拌す
る。不溶物を濾去し、濾液をカラムクロマトグラフィー
［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝３：１］で精製した
後、ジエチルエーテルを加え、結晶を濾取すれば、無色
結晶の１−（４−フルオロフェニル）−７−（チアゾー
ル−２−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン0.04gを得る。 IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1633 NMR(CDCl₃)δ値:6.36(1H,d,J=7.8Hz),7.00-8.00(9H,m),
8.51(1H,d,J=8.3Hz)

【００５３】実施例４−６ 実施例３（１）−（３）と同様にして、つぎの化合物を
得る。 No.4 １−（４−フルオロフェニル）−７−（３−ニト
ロピリジン−６−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1630 NMR(DMSO-d₆)δ値:6.21(1H,d,J=7.8Hz),7.25-8.75(10H,
m),9.30(1H,d,J=2.5Hz) No.5 １−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ニト
ロフェニル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1630 NMR(CDCl₃)δ値:6.22(1H,d,J=7.8Hz),7.10-8.45(12H,m) No.6 １−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（チ
アゾール−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1637 NMR(CDCl₃)δ値:6.38(1H,d,J=7.8Hz),6.80-8.35(9H,m)

【００５４】実施例７ １−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−
イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸0.60gをキノリン3.0mlに懸濁させ、銅粉0.3g
を加え、190℃で１時間攪拌する。不溶物を濾去し、濾
液をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢
酸エチル＝２：１］で精製した後、ジエチルエーテルを
加え、結晶を濾取すれば、無色結晶の１−（４−フルオ
ロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン0.35gを得る。 IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1627 NMR(CDCl₃)δ値:6.39(1H,d,J=7.8Hz),7.00-7.90(9H,m),
8.40-8.80(3H,m)

【００５５】実施例８−10 参考例２、６、７および実施例７と同様にして、つぎの
化合物を得る。 No.８ １−シクロペンチル−７−（ピリジン−４−イ
ル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1627 NMR(CDCl₃)δ値:1.50-2.60(8H,m),4.75-5.30(1H,m),6.3
3(1H,d,J=8.8Hz),7.28-7.80(5H,m),8.50-8.85(3H,m) No.９ １−ピペリジノ−７−（ピリジン−４−イル）
−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1626 NMR(DMSO-d₆)δ値:1.20-2.10(6H,m),1.85-2.30(4H,m),
6.12(1H,d,J=7.8Hz),7.55-8.90(8H,m) No.10 １−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−
（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1629 NMR(DMSO-d₆)δ値:6.25(1H,d,J=7.8Hz),7.00-8.10(8H,
m),8.35(1H,d,J=8.3Hz),8.50-8.75(2H,m)

【００５６】

【発明の効果】本発明化合物のナフチリドンまたはキノ
ロン化合物もしくはそれらの塩は、優れた抗ウイルス活
性を有し、医薬品として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/04 ２１５ 471/04 １１４ //(Ｃ０７Ｄ 401/04 213:16 215:22） (Ｃ０７Ｄ 401/04 233:58 215:22） (Ｃ０７Ｄ 417/04 215:22 277:22） (72)発明者 松原 信之 富山県富山市中川原新町285−４ (72)発明者 白木 公康 富山県富山市五福末広町2556−４

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 【化１】 ［式中、Ｒ¹は、置換されていてもよいアルケニル、シ
   クロアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ²は、
   置換されていてもよいアリールまたは複素環式基を；Ｘ
   は、水素原子またはハロゲン原子を；Ａは、ＮまたはＣ
   Ｈを示す。］で表わされるナフチリドンまたはキノロン
   化合物もしくはそれらの塩。
2. 【請求項２】Ｒ¹が置換されていてもよい低級アルケニ
   ル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基である
   請求項１記載のナフチリドンまたはキノロン化合物もし
   くはそれらの塩。
3. 【請求項３】Ｒ¹が置換されていてもよいシクロアルキ
   ル、アリールまたは複素環式基；Ｒ²が置換されていて
   もよい複素環式基である請求項２記載のナフチリドンま
   たはキノロン化合物もしくはそれらの塩。
4. 【請求項４】 【化２】 ［式中、Ｒ¹は、置換されていてもよいアルケニル、シ
   クロアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ²は、
   置換されていてもよいアリールまたは複素環式基を；Ｘ
   は、水素原子またはハロゲン原子を；Ａは、ＮまたはＣ
   Ｈを示す。］で表わされるナフチリドンまたはキノロン
   化合物もしくはそれらの塩を含有する抗ウイルス剤。
5. 【請求項５】Ｒ¹が置換されていてもよい低級アルケニ
   ル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基である
   請求項４記載のナフチリドンまたはキノロン化合物もし
   くはそれらの塩を含有する抗ウイルス剤。
6. 【請求項６】Ｒ¹が置換されていてもよいシクロアルキ
   ル、アリールまたは複素環式基；Ｒ²が置換されていて
   もよい複素環式基である請求項５記載のナフチリドンま
   たはキノロン化合物もしくはそれらの塩を含有する抗ウ
   イルス剤。
7. 【請求項７】 【化３】 ［式中、Ｒ¹は、置換されていてもよいアルケニル、シ
   クロアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ²は、
   置換されていてもよいアリールまたは複素環式基を；Ｘ
   は、水素原子またはハロゲン原子を；Ａは、ＮまたはＣ
   Ｈを示す。］で表わされるナフチリドンまたはキノロン
   化合物もしくはそれらの塩を含有する抗ヘルペスウイル
   ス剤。
8. 【請求項８】Ｒ¹が置換されていてもよい低級アルケニ
   ル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基である
   請求項７記載のナフチリドンまたはキノロン化合物もし
   くはそれらの塩を含有する抗ヘルペスウイルス剤。
9. 【請求項９】Ｒ¹が置換されていてもよいシクロアルキ
   ル、アリールまたは複素環式基；Ｒ²が置換されていて
   もよい複素環式基である請求項８記載のナフチリドンま
   たはキノロン化合物もしくはそれらの塩を含有する抗ヘ
   ルペスウイルス剤。
10. 【請求項10】 【化４】 ［式中、Ｒ¹は、置換されていてもよいアルケニル、シ
    クロアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ²は、
    置換されていてもよいアリールまたは複素環式基を；Ｘ
    は、水素原子またはハロゲン原子を；Ａは、ＮまたはＣ
    Ｈを示す。］で表わされるナフチリドンまたはキノロン
    化合物もしくはそれらの塩を含有する抗エイズウイルス
    剤。
11. 【請求項11】Ｒ¹が置換されていてもよい低級アルケニ
    ル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基である
    請求項10記載のナフチリドンまたはキノロン化合物もし
    くはそれらの塩を含有する抗エイズウイルス剤。
12. 【請求項12】Ｒ¹が置換されていてもよいシクロアルキ
    ル、アリールまたは複素環式基；Ｒ²が置換されていて
    もよい複素環式基である請求項11記載のナフチリドンま
    たはキノロン化合物もしくはそれらの塩を含有する抗エ
    イズウイルス剤。