IT8422678A1 - Procedimento per la preparazione di una forma solida per uso orale a base di nifedipina con rilascio controllato del principio attivo - Google Patents

Procedimento per la preparazione di una forma solida per uso orale a base di nifedipina con rilascio controllato del principio attivo

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IT8422678A1 ITMI1984A022678A IT2267884A IT8422678A1 IT 8422678 A1 IT8422678 A1 IT 8422678A1 IT MI1984A022678 A ITMI1984A022678 A IT MI1984A022678A IT 2267884 A IT2267884 A IT 2267884A IT 8422678 A1 IT8422678 A1 IT 8422678A1
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Description

"PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI UNA FORMA SOLIDA PER USO
*ORALE A BASE DI NIFEDIPINA CON RILASCIO CONTROLLATO DEL PRINCIPIO A TIVO"
R IA SSU N T O 22678 A/ 84 L'invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di una forma solida
per uso -orale a base di nifedipina con rilascio controllato del principio attivo;
caratterizzato dalfatto che siprepara una miscela dicristallidinifedipina aventiuna
2
superficie specifica compresa tra 0,1 e 0,4 m /g, si mescola tale miscela di cristalli
con un'uguale parte dipeso disostanze veicolantied ausiliarie,e siapplica la miscela
complessiva cosi ottenuta su sferoidicostituitida sostanze inerti, con l'uso di adatti
leganti,in bassine da confettatura,nonch? le forme solide per uso orale cosiottenute,
che vengono impiegate per la cura della ipertensione arteriosa con ottimi livelli
ematici della fascia centrale di biodisponibilit? del principio attivo che vengono
mantenuti per tutto il periodo di rilascio controllato del farmaco da parte dei
microgranuali.
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di una
forma solida per uso orale a base di nifedipina con rilascio controllato del principio attivo
Lanifedipina appartiene alla categoria disostanzeconattivit? "calcio-antagonistica".
Il suo nome chimico, secondo la nomenclatura IUPAC ? : Dimetil estere dell'acidol,4-diidro-2,6dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridincarbossilico.
La nifedipina ? nota come sostanza ad elevata attivit? farmacologica ed ilsuo meccanismod'azione?notoedescrittoinletteratura.
Dalla letteratura siapprende inoltre che la nifedipina,somministrata in modo tale da dare luogo a livelliematicidell'ordine di100-200 /jg/mlin tempibrevi,? efficace nella prevenzione e cura degli attacchi di angina pectoris, mentre a concentrazioniematiche dell'ordine di20-B0 /ug/mlesplica un'efficace attivit? nella curadell'ipertensione arteriosa.
La nifedipina, gi? come tale, presenta una solubilit? nei solventi acquosi e nell'intervallodipH "fisiologico"moltobassa. .
L'inserimento della nifedipina in forme farmaceutiche tradizionali tende ad accentuareulteriormente tale caratteristica e d? luogo,in molticasi,a preparaticon tempi di dissoluzione del principio attivo assai lunghi e con grande variabilit? da preparazioneapreparazione.
Ci? sitraduce con un?incostanza diassorbimento delprincipio attivo da parte dell'organismo sia intesa come valoridiconcentrazione ematica neltempo,sia come biodisponibilit? totale (quantit? totale di nifedipina assorbita in un certo lasso di tempo).?
Miglioramentiin questo senso sono statiottenutiutilizzando nifedipina sostanza avente una superficie specifica deicristallisufficientemente elevata (vedibrevetto 2 tedesco pubblicato N? DE 3033919 Al)e specificatamente tra 0,5 e 6 m /g,oppure aumentando la solubilit? della nif?dipina tramite formazione di co-precipitati con
sostanze ausiliarie (vedibrevetto europeo pubblicato N? EP - 091247).
Questi ed altri sistemi sono sicuramente efficaci per l'ottenimento di forme
farmaceutiche a base di nif?dipina in grado di permettere un pronto rilascio (ed
assorbimento) del principio attivo e quindi indicate neltrattamento,tramite nifedipi-
na, dell'angina pectoris.
Rimane invece irrisolto 11 problema direalizzare una forma farmaceutica solida
per uso orale con rilascio ritardato e prolungato neltempo diuna quantit? soddisfacen?
te di nif?dipina, dato che le forme di somministrazione ritardo attualmente esistenti
hanno, a causa della gi? citata scarsa solubilit? del principio attivo,un rilascio molto
scarso e pertanto presentano una biodisponibilit? piuttosto insoddisfacente Nonch? una
notevole mancanza diuniformit? neltempo.
Oggetto della presente invenzione ? pertanto la preparazione di una forma
farmaceutica solida per uso orale in grado dirilasciare la nif?dipina in modo graduale
e controllato nel tempo, allo scopo diottenere un assorbimento continuo e prolungato
del principio attivo da parte dell'organismo umano, tale da garantire livelli ematici
efficaciper iltrattamento dell'ipertensione arteriosa.
A tale scopo viene utilizzata nif?dipina in forma dicristalliaventiuna superficie 2
specifica compresa tra 0,1 e 0,4 m /g.
La sostanza viene mescolata in opportune apparecchiature con un'uguale parte in
peso diuna sostanza veicolante e ausiliaria.
Tra le sostanze ausiliarie e veicolanti adatte per la produzione di forme
farmaceutiche solide sicitano:lattosio,amido dimais,amido modificato.
Tale miscela viene applicata su sferoidi costituiti da sostanze inerti quali
saccarosio ed amido utilizzando adattileganti quali soluzioni'di polivinilpirrolidone a basso peso molecolare o soluzionidipoliossietilenglicole,in bassine da confettatura. Uno deiproblemiprincipaliderivantida tale tipo diprocedura ? connesso con la relativamente cattiva distribuzione della polvere che si ottiene sulla massa di microgranuli inerti, che porta come conseguenza diretta ad un dosaggio disomogeneo della nifedipina.
Tale disomogeneit? di distribuzione si riflette inoltre, data la scarsissima solubilit? della nifedipina,nell'ottenimento dilotticon velocit? di dissoluzione molto diversa e disomogenea all'interno dello stesso lotto.
Risultatisorprendentisisono ottenutiutilizzando particolari tecniche diomogeneizzazione e di deposizione della polvere in modo da ottenere una distribuzione uniforme ed omogenea della polvere diprincipio attivo suimicrogranuli.
I risultati di uniformit? dicontenuto dinifedipina sui pellets hanno confermato quanto sopra, dando dei valori di deviazione standard assimilabili alla curva di distribuzione granulometrica deimicrogranuliinerti(e quindialla loro superficie). Sisono inoltre ottenutivaloridirilascio in-vitro delprincipio attivo riproducibili da lotto a lotto ed omogeneiall'interno dello stesso lotto.
I microgranuli cosi ottenuti sono stati dosati in capsule di gelatina dura in un quantitativo corrispondente a 20 mg dinifedipina.
Le susseguenti prove di biodisponibilit? nell'uomo hanno dimostrato che tale preparazione permette di ottenere livelli ematici di nifedipina che raggiungono i 20 >ug/mlgi? dopo 30'e simantengono tra 20 ed 80 /ug/mlper pi? di10 ore.
La biodisponibilit? di tale preparazione, comparata con una forma a pronto assorbimento,? superiore al90%.
I disegni annessi mostrano le curve dei livelli plasmatici delle preparazioni ottenute in base ai principi della presente invenzione, confrontata con quella di una forma normale (Fig.1)e diuna forma ritardo attualmente in commercio (Fig.2).
A conferma delle caratteristiche positive della preparazione ottenuta in confor?
mit? all'invenzione, gli esempi A e B che seguono illustrano la produzione di tale
formulazione.
Esempio A
2 kg di nifedipina materia prima, avente una superficie specifica compresa fra 2
0,1 e 0,4 m /g, vengono mescolati con 2 kg di lattosio avente una granulometria
compresa tra i 10 e gli 80 ju, utilizzando un miscelatore a cilindro rotante. In una
bassina da confettatura munita dipaniere in acciaio inossidabile del diametro di 600
mm vengono introdotti 8 kg di microgranuli costituiti da saccarosio ed amido dimais
con granulometria compresa tra 0,790 e 0,910 mm.
La miscela di polveri viene introdotta in un apposito contenitore, dotato di
pescante dialimentazione,vibratore pneumatico e manometridiregolazione.
Ilpaniere della bassina viene posto in rotazione alla velocit? di16 giri/minuto ed
i microgranulivengono bagnaticon 50 g diuna soluzione al10% di polivinilpirrolidone
(K30)in alcooletilico.
A tale scopo viene utilizzata una pompa deltipo airless.
Si procede quindi a polverizzare, sulla massa bagnata in rotazione, 50 g di
polvere tramite adatte apparecchiature di polverizzazione, alimentate dal suddetto
apposito contenitore.
Le operazionivengano ripetute in modo alternato per un totole di80 volte.
A questo punto, sempre con il paniere della bassina in rotazione,i microgranuli
vengono bagnati con 200 g di soluzione di polimetacrilati (Eudragit L) al 12,5% in
etanolo :acetone.
Sulla massa bagnata in rotazione vengono polverizzati 100 g ditalco utilizzando la stessa procedura indicata per la miscela nifedipina/lattosio.
Imicrogranulicosiottenutimostrano una buona uniformit? dicontenuto riferito
alla nifedipina.
II controllo della velocit? di rilascio in-vitro con sistema a flusso continuo
mostra una curva di rilascio di ordine zero nettamente modificata rispetto alla
sostanza pura e la velocit? di rilascio della nifedipina dai microgranuli diminuisce
proporzionalmente all'aumentare della quantit? dipolimetacrilati(Fig.3).
Tale relazione viene confermata dai risultati ottenuti tramite misura deilivelli
ematici dinifedipina nell'uomo,dopo somministrazione di diverse formulazioni corri?
spondentia quanto sopra esposto.
Esempio B
In una bassina da confettatura munita di paniere in acciaio inossidabile del
diametro di600 mm, vengono introdotti10 kg di microgranulicostituiti da saccarosio
ed amido dimais con granulometria compresa tra 1,000 e 1,400 mm.
In due appositicontenitoriseparati,vengono introdotti,rispettivamente,4 kg di 2
nifedipina avente una superficie specifica compresa tra 0,1 e 0,4 m /g e 6 kg diamido
dimais con granulometria compresa tra 20 e 100 ??.
Ilpaniere della bassina viene posto in rotazione alla velocit? di16 giri/minuto ed
imicrogranulivengono bagnaticon 100 g diuna soluzione al10% dipoliossietilenglico-
le 4000 in alcooletilico.
A tale scopo viene utilizzata una pompa deltipo airless.
Si procede quindi a polverizzare, sulla massa bagnata in rotazione 200 g di
nifedipina e 300 g di amido di mais tramite due apparecchiature dipolverizzazione,
collegate rispettivamente aidue contenitori.
Detta operazione viene eseguita in contemporaneit?.
La procedura sopra descritta viene ripetuta 20 volte.
Il controllo della velocit? di rilascio in-vitro mostra una curva di rilascio di prim'ordine con una quantit? cumulativa di nifedipina liberata superiore all'B0% in 8 ore (Fig.4).
Il controllo della uniformit? di contenuto riferito alla nifedipina conferma l'omogenea distribuzione della sostanza suimicrogranuli.
Esaminando infatti le curve dei livelli plasmatici A e B, corrispondenti alle forme dipreparazione degliesempisopra riportati,sinota come esse siano ben diverse rispetto alla curva C (Fig.1) della nifedipina normale che presenta una brusca salita nei primi minuti e quindiuna discesa altrettanto rapida,adatte per il trattamento di un attacco diangina pectoris,ma anche rispetto alla curva D (Fig.2),ove sinota come la biodisponibilit? di una forma ritardo preparata con i metodi tradizionali risulta costantemente scarsa,mentre la biodisponibilit? delle forme A e B secondo la presente invenzione ? molto superiore,specie nelle prime quattro ore,e collocandosi al centro della fascia di livelli ematici terapeuticamente attivi realizza dei livelli ematici ottimalied efficaciper iltrattamento dell'ipertensione arteriosa.
E' pertanto evidente che le forme disomministrazione preparate con ilprocedimento della presente invenzione consentono un trattamento efficace dell'ipertensione arteriosa, grazie al rilascio controllato del principio attivo con livelli ematici riproducibilie costantemente compresinella fascia di biodisponibilit? adeguata per la cura delsuddetto disturbo.
Si deve altres? comprendere che le forme di somministrazione secondo la presente invenzione potranno essere sottoposte a tutte quelle ulteriori lavorazioni e trattamenti noti alle persone esperte in questo ramo della tecnica, e che numerose varianti, modifiche, aggiunte e/o sostituzioni potranno essere apportate al trovato,

Claims (10)

RIVENDICAZIONI
1. Procedimento per la preparazione di una forma solida per uso orale a base di
nifedipina con rilascio controllato del principio attivo,caratterizzato dal fatto che si
prepara una miscela di cristalli dinifedipina aventiuna superficie specifica compresa 2
tra 0,1 e 0,4 m /g,si mescola tale miscela di cristalli con un'uguale parte in peso di
sostanze veicolanti ed ausiliarie,e si applica la miscela complessiva cosi ottenuta su
sferoidi costituiti da sostanze inerti, con l'uso di adatti leganti, in bassine da
confettatura.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che le
sostanze ausiliarie e veicolantisono scelte dalgruppo comprendente lattosio,amido di
mais ed amido modificato.
3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che le
sostanze inerticostituentiglisferoidisono scelte dal gruppo comprendente saccarosio
ed amido.
4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che i
legantivengono sceltidalgruppo comprendente soluzionidipolivinilpirrolidone a basso
peso molecolare e soluzionidipoliossietilenglicole.
5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la
bassina viene fatta ruotare ad una velocit? compresa tra 10 e 20 giri al minuto, e
preferibilmente a 16 girialminuto.
6. Forma solida di somministrazione per uso orale a base di nifedipina con
rilascio controllato delprincipio attivo,ogni qual volta ottenuta seguendo il procedi-
- B
mento secondo una o pi? delle rivendicazioni1-5.
7.Forma solida disomministrazione per uso orale a base dinifedipina in forma di 2
cristalli aventi una superficie specifica compresa tra 0,1 e 0,4 m /g, con rilascio
controllato del principio attivo per la cura dell'ipertensione arteriosa, miscelati con
sostanze ausiliarie .e veicolanti ed applicati su sferoidi di sostanze inerti con
granulometria compresa tra 0,4 e 2 mm.
8. Forma solida di somministrazione per uso orale a base di nifedipina con
rilascio controllato delprincipio attivo secondo la rivendicazione 7,caratterizzata dal
fatto che imicrogranuli vengono dosati in capsule di gelatina dura in un quantitativo
variabile da 5 a 50 mg dinifedipina.
9. Forma solida di somministrazione per uso orale a base di nifedipina con
rilascio controllato delprincipio attivo,sostanzialmente come in precedenza descritto
con riferimento agliesempiriportati.
10.Procedimento per la preparazione diuna forma solida per uso orale a base di
nifedipina, con rilascio controllato del principio attivo, sostanzialmente come in
precedenza descritto,per gliscopie per l'uso terapeutico sopra indicati.
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