JPS61501150A - 拡散被覆された複合単位服用剤 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 拡散被覆された複合単位服用剤 この発明は、活性物質含有の各単位体（Ｕ旧ｔＳ　）か水性拡散被覆物（ｗａｔ ｅｒ−ｂａｓｅｄ　ｄｉＨｕｓｉｏｎ　ｃｏａｔｉｎｇ　＞　テ被覆された経口 用医薬放出調整複合単位服用剤に関する。

（技術背景） 多くの生理学的要因が、放出調整服用剤からの医薬の胃腸通過時間と放出に影響 し、その結果医薬の全身循環系への吸収に影響する。それ故に服用剤は、かよう な種々の要因で製品の効力と安全性が阻害されないようにデザインされなければ ならない。

人体内では蓄積質（ｄｅｐｏｔ　＞製剤の再現性のある胃腸通過時間は、放出調 整複合単位服用剤によってのみ達成することができる。

“放出調整複合単位製剤”　（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｍｕｌ ｔｉｐｌｅ−ｕｎｉｔｓ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ　）という用語（Ｂｅｃｈｇ ａａｒｄ　ａｎｄＨｅｇｅｒｍａｎｎ　Ｎ１ｃｌｓｅｎ、１９７８　）は、製剤 が含有する多数（代表的なものは少なくとも１００個）の個々に被覆されたくも しくはマイクロカプセル化された）単位からなる医薬製剤を示すもので、このよ うな製剤は、製剤を服用したヒトを含む動物の胃中で製剤が崩壊することによっ て個々の中位が製剤から摂取しうるようにされた形態を有している。代表的な複 合単位製剤としては、胃中で崩壊して中に入っている多数の個々に被覆された単 位体を摂取しうるようにしたカプセルと、胃中でＩｆｌｌＩｉしてその中の最初 に結合された多数の被覆単位体を摂取しろるようにした錠剤とがある。

放出調整製剤からの医薬の放出は、一般に被覆物（ＣＯａｔｉｎｇ）を通しての 拡散又は例えば酵素類もしくはｐＨに左右されるプロビスによる被覆物の浸食に よって調整される。再現性のある有効利用率を１９たり、服用菌内や服用８間の 変動を最小にするには、ｐＨに左右されない拡散が重要であることが知られてい る（英国特許第Ｌ４６８．１７２号及びＢｅｃｈａａａｒｄ　ａｎｄ　Ｂａｑｏ ｅｓｅｎ。

１９８０）。また生体内での調整された医薬の放出は複合単位服用剤の腸溶性コ ーディングの浸食プロセスによって行なうことができることも知られている（Ｑ ｒｅｅｎ、　１９６６：　Ｍｃ　Ｄｏｎａｌｄ　ｅｔａｔ、＋９７７　：　ｓｏ ｇｅｎｔｏｒｔ　ｅｔ　ａｔ、＋９７８　）。

に記二つの形式の放出調整複合単位製剤の技術は、医薬の有効性を損うことなし にピークの血漿濃度を減少させたりピークに到達する時間を遅延させるため、予 定したパターンに活性物質の放出を調整するのを目的とするものである。ピーク の血漿濃度を低小さぜることによって好ましくない副作用が頻発するのを減らケ ことができ、またピークの血漿濃度に到達する時間を遅延させたり治療に有効な 血漿温度の時間を延長することによって、ＲＭの個望に合せて投与回数を１日当 りわずか１〜２回に減少さけることができる。

この発明の放出調整複合単位服用剤のもう一つの利点は、複合単位が胃が空にな っていても胃腸器官を通じて自由に分配されるので活性物質の濃度が胃ｒｆｎ管 中で局部的に高くなるのを避（）うることて・ある。胃粘膜が活性物質に対して 腸粘膜よりも敏感である際は、胃内での活性物質の放出を避ける放出調整製剤が 好ましいものである。この形式の製剤は、被覆物が胃の条件にスｑして実質的に 耐性である放出調整複合単位製剤である。

この発明は拡散ｌ！覆されてなる複合単位服用剤（１）　１ｆｔ’ｕｓｉｏｎｃ ｏａｔｅｄ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｕｎｉｔｓ　ｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒｍ）に関す る。

拡散被覆された放出調整複合中位製剤の公知の製造法では、有機溶剤、例えばイ ソブ［］パノール、エタノール、アセトン又はこれらの混合液に溶解又は分散し た合成フィルム形成物質を含有する拡散フィルム披冨用混合物が用いられている 。しかし、これらの混合物は、そのフィルム形成物質がそのままですなわちいか なる改質や添ｂ口物もなしで拡散を調整ししかも形成されたフィルムが非粘着性 であるという利点を示す（ブれども、環境問題や工程の経済性の点から著しい障 害をもたらす。

溶媒類を使用する場合、スクラバー塔中での再循環のごとき高価な再循環処理法 を用いないならば、環境汚染、爆発の危険性及び健虜障害を起こし、また前記フ ィルム被覆用混合物が乾燥成分の含右徴が低いということ〈通常１鍾１％以下） は加工時間の長期化をまねき低い１稈効率となる。

環境問題と工程の経済性の観点から、水性のフィルム被覆用混合物がより望まし いものであり、この発明は水性フィルム被覆物（ｗａｔｅｒ−ｂａｓｅｄ　ｆｉ ｌｍ−ｃｏａｔｉｎｇ）の開発に関する。

（発明の開示） 医薬の放出調整複合単位製剤に用いられかつ水に分散しうるフィルム形成物質に 基づく被覆物の多くのものには、そのフィルム形成物質が凝固しその後フィルム 形成物質のみが長時間かかつて適正な連続相を形成するということから、時間の 経過とともにその放出特性が変化するという不利な点が認められた。

このことは、前記被覆物について放出速度の減少が認められたのＣ摺合単位製剤 中に含有される活性物質の再現性のある放出速度を維持できないということを意 味する。この発明によって、前記被覆物でｉ！！！覆された単位体を加熱するこ とによって、そのフィルム形成物質の連続相の形成と、フィルム形成物質の長い からみあったポリ７−鎖の緩和すなわちその鎖の可能なかぎり最低のエネルギー レベルにまでの緩和とが促進され、その結末（７られた被覆物はその拡散特性が 実質的に経時変化しない拡散被覆物となり、そのため被覆された単位体からなる 医薬組成物に貯蔵安定性が付与されることの見出されたのは驚くべきことである 。

かくして、この発明はひとつの態様として、くω　活性物質含有の個々の単位体 を、たかめられた′６Ａａでは単位体どうしを接着させる内側フィルム層を形成 するフィルム形成物質の水性分散液からなる被覆用組成物で被覆し、＋ｂ＋　こ のように被覆された単位体に、たかめられた温度では単位体どうしの接着を防止 してその被覆された単位体に流動性を付与する水性フィルム形成物質の外側フィ ルム層を付与し、次いで、 ＋Ｃ）　このように被覆された単位体が内側フィルム層が粘着性になりフィルム 形成物′ｄの連続相の形成が促進される温度に加熱され、次に冷１（Ｊされ、そ の拡散特性が実質的に経時変化しない被覆物が形成される、 経口用医桑ｈ２出調整複合単位製剤の製込仏を提供づるものである。

内側フィルム層には、連続相を形成しつる物質で最終的な被覆物に特定の望まし い特性を与える物質であって、特に有用かつ再現性のあるしかたで内側フィルム 層を通じての拡散を遅延させ調整する被覆物を形成して被覆された単位体に望ま しい救出調整特性を付与する物質を添加して含有させてもよい。この添加物質に 関して°゛連続相を形成しうる″という用語を用いる際は、その物質がそれ自体 ｒ１すなわち他の成分を混合することなしに、連続相を形成できてくすなわち、 溶融されるか、溶解されて溶媒が除去されるかのいずれかによって）、内側層中 に均一な格子状構造を形成することを示すのを目的どする。

°゛均一″という用語は、内側層全体にわたって、その２つの成分が同比率で存 在し互に均一に分布しているということを示すのを目的とする。この明細書にお いて“拡散被覆物″という用語は水中では崩壊もしくは水に溶解しないがその単 位体中の活性物資を徐々に通過させる被覆物を示す。この用語は酸性ｐＨ中で通 常の拡散被覆物の性質と類似の性質を有するいわゆる腸溶？！２覆物を含むもの である。

添加物質が内側層に混入される場合は被覆された単位体も昇温処理に付され、上 記のフィルム形成物質の連続相の形成を促進すると同時にフィルム形成物質中の 問題の物質の連続相を形成させるか、又はフィルム形成物質の連続相の形成だけ が促進される。そして後者の場合、前記添加物質がフィルム形成物質の凝固に対 する立体障害を形成し、フィルム形成物質の連続相形成に必要な期間をさらに延 長させて、フィルム形成物質の連続相の形成がさらに阻害される場合がある。

内側フィルム層中に連続相を形成するため（こ加熱を酋する物質の例は内側層を 通じる拡散の遅延・調整に奇！）する疎水性物質である。内側層に疎水性物質を 混入させることによって、それ自体は拡散調整被覆物のような拡散調整を行なわ ないフィルム形成物質を用いることが可能であり、それ自体拡散調整を１１なう 水分散しつるフィルム形成物質が改良され、拡散の調整された放出複合中位製剤 の固有の利点と、水性被覆用混合物の簡便で経済的かつ危険のない利用とをあわ せてより効率的な拡散調整が行なえるということを見出したのはまことに驚くべ きことである。しかし、放出を持、続させる効果に寄与させるには、疎水性物質 はフィルム形成物質のフィルムと均一に混合されたフィルムの形態で存在すべき である。それ故に前記方法におけるａ）とｂ）の段階にしたがって被覆された単 位体は、これらの段階の後その疎水性物質は分散相として内側フィルム層中に存 在するが、疎水性物質の融点以上の温度に適切に加熱され、その結果その疎水性 物質は溶融し次いで冷却されフィルム形成物質との均一な混合物中で内側フィル ム層中の連続相を形成する。疎水性物質はその被覆組成物中にその粒子の懸濁物 の形態で存在するのが好ましい。

内側フィルム層中のフィルム形成物質の凝固を遅延させる物質の例は、被覆処理 中Ｃの単位体どうしの接着を防止し、最終被覆物のなかで、内側層中のフィルム 形成物質の連続相と均一に混合し、被覆物に圧縮性（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌ ｉｔｙ　）を付与する高分子物質である。この明細書において、“圧縮性″とい う用語は、被覆物の［ｉを述べるのに用いる場合、被覆物か光分な塑性変形性を ｈし、その結果、圧縮された被覆１１位体が圧縮されていない被覆単位体と比べ て放出特性が大きく変化しないことを意味する。このような圧縮性（よ、フィル ム形成物質と、前記層に対して塑性変形性のみならずより大きな硬度を付与する ことによって補強材として機能する高分子物質とを均一に混合することによって 付与できることを見出したことは驚くべきことである。Ａｆｆ記ａ）とｂ）の工 程によって被覆された中位体が加熱されると、フィルム形成物質の凝固か促進さ れ、フィルム形成物質は前記高分子物質と均一に混合した連続相を形成し、その 結果、単位体中の活性物質の再現性のある放出速度が得られる。

この発明のための水に分散しうるフィルム形成物質は、実質的に水に不溶性であ るが水の拡散を許容する医薬的に受容なフィルム形成性高分子物質である。かよ うな物質の例は、セルロース誘導体、シリコン重合体と共重合体、ビニル重合体 と共重合体、アクリル重合体と共重合体、ポリアミノ酸類のごとき生物分解性重 合体、ポリ乳酸と共重合体及びその誘導体又はその温合物である。また特にフィ ルム形成物質は、エチルセルロース、陰イオン性もしくは非イオン性ポリ〈メタ ）アクリル酸エステル類の共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ レート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート及 びビニルアセテート−クロトン酸共Φ合体類から選択される。

疎水性物質がこの発明にしたがって内側フィルム層中に混入される際は、疎性物 質は拡散を所望のように遅延させる医薬的に受容な疎性物質のいずれものでもよ い（この明細書において゛疎水性°′という用語は、水に対して９０°以上の接 触角を有する物質を示す）。かような疎水性物質はすべて、それ自体連続相を形 成しうる物質である。混入される疎水性物資の間は、その疎水性物質の性質、特 に高分子物フィルムの水拡散性を減少させるその疎水性に依存する。

かような疎水性物質の代表的な例は、炭化水素類、炭化水素誘導体、ワックス類 、油類、脂肪類及びその混合物から選択される物質である。

この発明のために興味深い一種の疎水性物質はワックス質物質であり、その例は 次のとＪ３っである。

天然ｆノックス類：パラフィンワックス、ｍ結晶性ワックス、他の鉱物性ワック ス類、例えばモンタン・ワックス（ｍｏｎｔａｎｗａｘ　）もしくはセレシン・ ワックス（ｃｅｒｅｓｉｎ　ｗａｘ　）　、植物性ワックス類、例えばキャンデ リラ・ワックス（ｃａｎｄｅｌｉｌｌａＷａＸ　）　、カルノーバ・ワックス（ ｃａｒｎａｕｂａ　ｗａｘ　）もしくはココア・バター又は動物性ワックス類、 例えば蜜ろう、スペルマセブ−（ｓｐｅｒｍａｃｅｔ　ｒ　）もしくは羊毛ろう 、合成ワックス類、脂肪族アルコール類と酸類、例えばセチルアルコール、ステ アリルアルコール、ステアリン酸、パルミチン酸もしくはミリスチン酸；脂肪族 エステル類とグリセリド類、例えばグリセリル　ステアレート類：水素化油脂類 、例えば水素化ヒマシ油：高級ケトン類、アミン類もしくは７ミド類、例えばス テア［−］ン（５ｔｅａｒｏｎｅ　）もしくはラウ１ン；合成炭化水木ワックス 類、合成動物ワックス類及び他の合成ワックス類、並びにその混合物。

これら疎水性物質類は２００℃以下の融点を有する場合が多いが、１５０℃以下 の融点のものがより多く、通常１００℃以下である。

疎水性物質、例えばパラフィン・ワックスのようなワックス質物質が、内側フィ ルム層中に通常、その層について約０．１〜５０重量％、さらに１〜４０市量％ 、特に約１０〜３０重間％の量で存在している。

高分子物質は、この発明にしたがって内側フィルム層に混入される際、所望の圧 縮性の被覆物を生じさせる医薬的に受容な高分子物質のいずれのものであっても よい。疎水性物質の場合のように、この発明に用いられる高分子物質は、それ自 体連続相を形成しうる物質である。混入される高分子物質の槍は、その高分子物 質の性質、特にそのフィルム形成性及びその硬度と可塑性に左右される。このこ とはさておいて、その高分子物質は被覆処理中に内側フィルム層に抗粘着性を付 与するのに寄与するものであるということは重要である。

高分子物質としては、被覆工程中に水溶液から沈澱する物質が内側フィルム層中 でフィルム形成物質と一１容易かつ均一に混合されるので、水溶性高分子物質が 好ましい。かような高分子物質の代表的な例は、ポリビニルピロリドン、ポリエ チレングリコールのごときポリアルキレングリコール類、ヒドロキシプロピＪレ セルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルピル［］−ス、プロピルセル ロ−ス カルボキシエチルセルロース Ｆルピルロース、ヒドロヤシメチルセルロース、カルボギシメＬルＬチルセル［ ］−ス、メチルにドロキシブ［Ｊビルセル１〕−ス又はヒドロキシプロピルメチ ルセルロースのごときセルロース誘導体である。

高分子物質は通常、内側フィルム層中にその府中のフィルム形成物質量の、約１ 〜＋Ｏｆｉｆｆｉ％、さらに杓２〜８重量％、特に約４手間９６存在する。この 物質が上記のもののうちのひとつのごとき水溶（ｉ物質の際は、放出を持続させ る効果を著しく減少させるか又は破壊するほどの量で混入させないことが重要で ある。

前記破壊工程ａ）中に単位体の凝集を避けるために内側フィルム層に抗粘着物質 （ａｎｔｉ−ａｄｈｅｓｉｖｅ）を入れることは有利であろう。しかしその内側 層が固有の抗粘着効果を有する高分子物質を含有する場合は、（たとえ必要であ っても）少量のこの抗粘着性１（！ｌ質を少１ｄ添加することが必要なだけであ る。そしてこの少量添加ということは好ましいことである。というのは、この光 明の目的のために通常用いられる抗粘着物質は所望の放出性持続には寄与じず、 しばしば多量の′１１］用物質の使用を必要としその結果被覆工（ソを長期化す るからである。抗粘着物質とじでは、被覆物中で抗粘着性を有する、粉砕された 実質的に不溶性の医・虐的に受容な非湿潤性の粉末が好ましい。抗粘着物質の例 は、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムのごときステア リン酸金属塩、微結晶性セルロース、方＠６のごとぎ鉱物物質、実質的に水不溶 性のカルシウムホスフｒート類もしくは実質的に水手ｒー８竹の硫酸カルシウム 類、コ［］イダル・シリカ、二酸化チタン、硫酸バ１月：７ム項、水素化アルミ ニウムシリケート類、含水アルミニ・シムカリウムシリケート類及びタルクであ る。好ましい抗粘着物質（、ｉタルクぐある。

抗粘着物質、例えばタルクは、被覆物中に内側フィルム層の約０、１　〜５０ｆ ｆｉｍ％１７）ｌ”１４に，＜１．ｔ　＋−４０重間％、１１ニ約１５Φｉｉ％ のごとく約１０〜３０重め％Ｃ入れるのが好、ましい。抗粘着物質の粒子の大き さは、小さい大きさの粒子を選択することによって大きな表面積が１９られ、そ の結果１ミ１られたより高い抗粘着効果が抗粘着物質の少Φ添加を可能にするの で、通常的４０）ａ以下であるべきである。またその粒子の大きさは、被覆用混 合物での抗粘着物質の沈降又は被覆装置中のジェットや管のっまりを防止するよ うに適用されるべきである。

殆んどの場合、上記の効果を１ｑるのに善政な背瀉処理に付されると、内側フィ ルム層は粘着性（接着性）になり、単位体の好ましくない凝集をひきおこす傾向 のあることが見出された。

この加熱による結石性は、フィルム形成物質の固有の性質、実際には多くの水に 分散しろるフィルム形成物質に共通の特性によるのか又は上記の添加物質の存在 によるものであろう。

後者は例えば疎水性物質を含有プるフィルム層の場合である。

というのは目的とする、持続される放出性の付与に必要となるフィルム形成物質 との均一な混合物中の疎水性物質の連続相を形成させることは、疎水性物質の融 点以上の温度に単位体を加熱することによって最も簡便に行なわれるからＣある 。しかしこの処理は、疎水性物質が加熱によって粘着性になり単位体を凝集させ る傾向があるのでこの組成物の被覆物については不可能ひある。

両方の場合、すなわち疎水性物質が被覆物中に混入している場合と、フィルム形 成物質自体が粘着をひきおこす場合とは、それ故に、高められた温度で抗粘着性 で好ましくは被覆された中位体１．：流動性をも与えるひとつの物質もしくはそ の複数の混合物からなるもうひとつの保護層を中位体に付与することが心上であ る。疎水性物質が内側層に添加される場合、外側層は疎水性物質の融点以上の温 度において、溶融した疎水性物質が浸透しないものであるべきである。

一般に外側フィルム層中のフィルム形成物質は、約４０°Ｃ以上、特に約５０℃ 以上、さらに約り０℃〜約１２０℃の温度で抗粘着性のものである。外側フィル ム層の特定のフィルム形成物質は、用いられる特定の疎水性物質の融点によって 選択することができる。しかしフィルム形成物質としＣは望ましい性質を有する ものを選択する場合のもうひとつの基準がある。例えばある場合には、さらに放 出を持続させる効果を付与することは有利な場合かあり、外側層は、全胃腸器官 にわたってもうひとつの拡散障壁としても機能しうるし又は腸液にだけ溶解する 層（腸溶被覆）であってもよい。さらに付は加えると、外側層は、単位体内に入 っている物質と同じ物質で例えば即時放出用にデザインされた活性物質又は同時 に投与するのが有利なもうひとつの医薬であってもよい活性物τ１を含イｊして いてもよい。これらの付加された特性は巾廿′ｃ１．ｔないが、この目的のため に適切なフィルム形成物質は殆んどの種類のフィルム形成物質に見出される。

外側層のフィルム形成物質として最も好ましいのは水性のものであり、この水性 とはフィルム形成物質が水分散性もしくは水溶性の物質であることを意味する。

かような物質の例は、エチルセルロースのごとき拡散被覆物質、または陰イオン 性ポリ（メタ）アクリル酸エステル類、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ タレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート 、ポリビニルアセテートフタレート−クロトン酸共重合体類らしくはその混合物 のごとき腸溶性被覆物質、又は水溶性セルロース誘導体のごとき水溶性被覆物質 、例えばヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース ロごルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースエチルセルロース、カルボキシ メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシ メチルエチルセルロース キシプロピルメチルセルロースである。外側層用に好ましいフィルム形成物質は 実際にヒドロキシプロピルメチルセルロースであるが、これは上記のように水溶 性であるので放出の遅延には寄与しない。この保護的なフィルム形成物資の層は 特に厚くする必要はなく、通常未被覆の単１９体の、約０．１〜１０重Ｍ％、さ らに約０．５〜５重間％、特に約１重量％である。

この発明によって、被覆された中位体の粉末の７Ｒｖ′Ｊ性を改良するために、 外側層の性質は、そのなかに潤滑剤をフィルム形成物質と混合して添加すると、 茗しく改良できることが見出された。潤滑剤は微細に破砕された医薬的に受容な 粉末の形態で存在するのか好ましく、例えばステアリン酸マグネシウムやステア リン酸カルシウムのごときステアリン醇金属堪、微結晶性セルロース、又は二酸 化チタン、方解石、ｉＭカルシウム、硫酸カルシウム、コロイダルシリカ、硫酸 バリウム類、水素化アルミニウムシリケート類もしくはＳポアルミニウムカリウ ムシリケート類のごとき鉱物物質がある。最も好ましい潤滑剤はタルクである。

この発明の複合単位製剤の個々の単位体は通常、被覆された結晶もしくはベレッ ト〔被覆されたコア（ｃｏｒｅ）　）である。ベレットにお（プるコアは活性ｍ 質と賦形剤とを結合させることによって作製される。公知技術分野で広く用いら れているコアのタイプは（例えばヨーロッパ特許出願、公告第００１３２６２号 参照）表面に活性物資が塗布された賦形剤で構成される約０．５〜＋ｍｍの大き さの実質的に球形の粒子である。このタイプの代表的なコアは賦形剤が球形粒子 の蔗糖のいわゆるノンバレル・コアｎｏｎ　−ｐａｒｅｉｌ　ｃｏｒｅ）である 。また断面が実質的に均一なコアを製造することは知られており例えば英国特許 第１４６８１７２号明細店がある。この発明の明細ｉＭにおいて、゛断面が実質 的に均一なコア″という用品は、活性物質がコア体の外層に偏在せず、換占すれ ば通常、活性物質が表面に塗布された賦形剤体で構成されているノンバレルタイ プのコアや実質的に単一結晶の被覆された結晶の中位体とは異なり、コア体の全 断面にわたって、活性物質含有の微細粒子からなる実質的に同じタイプの組成物 を含有するコアを意味する。この定義から次のことが理解できる。すなわち断面 が実質的に均一なコアは通常、活性物質と賦形剤との混合物と′Ｃ′構成されろ か（そして゛′力均一″という用語が用いられているけれどし、この混合物は粒 子の全断面を通じて定性的もしくは定置面に必らずしし均一ではない。しかし、 例えばその１以トの成分の濃度勾配を示すことがある）又はコアは例えば活性物 質の結晶もしくは無定形粒子の焼結物のごとき、申−結晶形でない実質的に活性 物質のみで構成されているときもある。以下の明細よや請求の範囲では、断面が 実質的に均一であるかようなコアは簡潔にするために、中に゛コア゛′と記載す る場合が多い。

この発明の経口用医薬放出調整複合単位製剤として典型的なものは、代表的には １００以上の多数の単位体の入ったカプセル、代表的には＋０００以上の多数の 単位体の入ったサツシェ、又は代表的には１００以上の多数の単位体で作製され た錠剤である。そしてこの錠剤は背中に入ると実質的に直ちに崩壊して、胃腸器 官全体に自由に分布される多数の個々の中位体になる。

またこの発明の医薬製剤は、前記タイプの単位体すなわち拡散被覆単位体（ｄｉ Ｈｕｓｉｏｒｉ　ｃｏａｔｅｄ　ｕｎｉｔｓ　）は、その即時放出用のと同じも しくは異なる活性物質からなる未被覆の単位体（ｕｎｃｏａｔｅｄ　ｕｎｉｔｓ 　）と結合されているか及び／′又は単位体に、親水性被覆物、疎水性被覆物、 水性被覆物、及び有機被覆物から選択された被覆物を付与して、ｒ！４酸もしく は耐アルカリ性、貯蔵安定性、味遮蔽性、光安定性、色、改良された加工性など のごとき好ましい性質が与えられている非拡散性液Ｆｉ中位体（ｎｏｎ　−ｄｉ ｆｆｕｓｉｏｎ　Ｃｏａｔｅｄ　ＬＩｎｉｔＳ　）と結合されているものであっ てもよい。この組成物中の拡散被覆中位体と未被覆もしくは非拡散被覆単位体と の比率は、例えばその組成物の所望の放出特性にしたがって調整することができ る。しかし、拡散被覆単体：未被覆中位体もしくは非拡散被覆単位体の比率は約 １０：９０〜９０：１０の範囲が好ましい。

上記製剤は、医薬工業界で公知の通常の方法で製造できる。

この発明の錠剤の特に興味深い形態であって、特に錠剤がより多聞の活性物質を 含有ししかも容易に飲みこめる形態は、実質的に図面に示したような、両端を丸 くした実質的に円筒状の形態であり、その円筒部の周縁を取囲む平坦なベルト状 の浮き出し部分及び前記ベルト部とは別に前記円筒部を２分する溝を有する形態 である。かような錠剤の例としては、活性物質が塩化カリウムの結晶で、例えば それぞれ塩化カリウムの６００＋ａｇと７５０ｍｇを含イ１する大きさの錠剤で あって利尿治療中の思考へのカリウム補給に使用されるものが挙げられる。

他の態様として、この発明は、活性物質を含有する個々の単位体が、 １）水に分散しうるフィルム形成物質を含有し高められた温度で単位体どうしの 粘着をおこさす内側フィルム層と、２）高められた温度で単位体どうしが粘着す るのを防止し単位体に流動性を付与する水性フィルム形成物質を含有する外側フ ィルム層とを含む、 実質的に水に不溶性であるか水が拡散しうる放出調整被覆物で被覆されていると 要約しうる、上記特性を有する経口用医薬放出調整複合単位製剤に関するものひ ある。

（’ｆｌ明の詳細な説明） 結晶 この発明にしたがって被覆された単位体が結晶である場合、その結晶は通常的０ ．１〜１．５ｍｍの大きさで、好ましいのは約０．４〜１．Ｏｍｍである。結晶 形態で適切に使用される活性物質の重要な例としては塩化カリウムを挙げること ができる。

コ　ア この発明によるコアとして好ましいのは断面が実質的に均一なコアである。

コアは代表的には次のようにして製造される。すなわち活性物質を、澱粉や澱粉 誘導体及び微結晶性セルロースを含む炭水化物及びその誘導体のごときバルク・ エイジェント並びにメチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロ ースを含むセルロース誘導体、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン 、寒天又はゼラチンのごとき結合剤を含む賦形剤とともに、例えば高速ミキサー （ちみつに成形されたコアを直接前るために）で処理するか、又はプラネットミ キサーで処理し、次いで得られたａ合物を押し出してコアの好ましい最終的な断 面寸法に近い予め決定された直径のひも状物とし、次いでこのひも状物をマルメ ライザ−（ｍａｒｕｍｅｒｉｚｅｒ　）もしくは類似の装置で処理しらみつに成 形されたコアとするかして、造粒される。

コアの直径は通常、被覆されたコアの直径が約０．１〜ｉ、５ｍｍ、特に約０． ４〜１．０ｍｍ例えば約０．４〜０．７ｍｍもしくは０．７〜ｉ、Ｏｍｍになる ように作製される。

活性物質 この５Ｌ明の製剤中の活性物質は、放出調整複合単位製剤で右利に（儲与される いずれの活性物質であってもよい。適切な活性物質の例は、利尿剤、抗てんかん 薬、鎮静剤、抗不整脈剤、抗リウマチ剤、β−しゃ新薬、血管拡張剤、鎮痛剤、 気↑１支拡張剤、ホルモン、ビタミン、経口抗糖尿病薬、抗生物質、抗高血１１ 薬、抗炎症剤、抗菌剤、抗うつ薬、ポリペプチド（エンケファリン類及びエンド ルフィン類）、酵素及びムコ糖類を含む殆んどすべでの治療薬の分野に見出され る。

活性物質の例としては、ピンドロール、キニジン塩類、炭酸リヂウム、７セメタ シン（ａｃＯｍｅｔａｃｉｎ）　、ビンカミン（ｖ　ｒ　ｎｃａｍｉｎｅ）、ジ ビリタ七−ル（ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌ　）　、セオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙ ｌｉｎｅ　）　、デクストロ１０ボキシフ１ン（ｄｅＸｔｒｏｐｒｏｐＯＸｙｐ ｈｅｎｅ）　、アミトリブチリン（ａｌＱｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ　）　、ヒド ララジン（ｈｙｄｒａｌａＺｉｎｅ　）　、ジゴキシン（ｄｉｇｏｘｉｎ　）　 、　７０セミド（ｆＩＪｒｏｓｅｍｉｄｅ）　、１０ブラノロル（ｐｒｏＩ］ｒ ａｎ０１０＋　）　、イブプロフェン（１わｕｐｒｏｆｅｎ　）　、リドカイン （ｌｉｄｏｃａｉｎｅ　）　、メビラミン（ｍｅｐｙｒａｍｉｎｅ）　、　二ｉ −ログリセリン、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ　）、シソピラミド（ｄｉｓ ｏｐｙｒａｍｉｄｅ）　、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ　）、ギヤブトプリ ル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ　）　、プラゾシン（ｐｒａＺＯｃｉｎ）　、ニフェジ ピン（ｎｉｒｅｄｉｐｉｎｅ）　、パラセタモル（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ　） 及びインドメクシン（１ｎｄｏＩＩｌｅｊｈａｃｉｎ）が挙げられる。

これらの物質中のいくつかは一依存性の溶解性を有し、その他のものはｐＨ１， ：依存しない溶解性を有するということでそれぞれ特徴がある。ｐＨ仏存性の） ８解性（すなわち、生理的−領域の１〜７５にわたって１０　：　１０３の比率 で変化する溶解性）を持つ活性物質は、単位体が通過する胃腸のｐＨ変動には実 質的に左右されずに活性物質を溶解させるために、前記のごとき緩衝物質と共に コア中に入れるのか好まし・い。

この発明の特に重要な製剤は、含有される活性物質が、朶１めｖＪ態学的及び／ 又は臨床的観点から、放出調整複合単位製剤とし−Ｃ有利に投与されることが知 られている物質の外に、アセチルサリチル酸、塩化カリウム、リヂウム塩類、プ ロピオンｆｌｕ導体、鉄塩類及びマグネシウム塩類のごとき胃腸粘膜に刺ｍ　’ Ａ）梁をもたらす物質の製剤である。

この発明の原理を利用４る場合、単位体は、括約筋が閉じても幽門を通過するの に充分小ざいので、胃が空になっているのとは無関係に、胃腸器官全体に自由に 分配される。このことによって粘膜１の濃度を低くし、局部的刺激の危険を最小 限度にすることができる。

被覆物 この発明による、単位体に塗布される拡散被覆物（すなわち通常、内側フィルム 層）は、水中分散液で塗布される拡散被覆物である。この被覆物の塗布は典型的 なものは流動床中で行うか又はパン・コーティング法で行われる。

この発明のために用いることのできる拡散被覆用物質の例はアクリルポリマー類 と共重合体類とから選択される被覆物であり、例えば、ニードラジットＦ３０Ｄ 　（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｅ３０ＤＳ登録商標）のごときアクリル酸エステル類と メタクリル酸メチルエステルとの共重合物もしくはアクワコートＥＣＤ−３０（ ＡｑｕａｃＯａｔ　ＥＣＤ−３０、登録商標）のごときエチルセルロースである 。

ヒドロキシプロピルメチルセル］コースフタレートのごとき腸溶被１用物質例え ば＋−Ｉ　Ｐ　５０もしくはＨＰ５５、ポリビニルアセテ−１−フタレート例え ばコーアリック（Ｃｏａｔｅｒｉｃ　、登録商標）、セルロースアセテートフタ レートなども同じ原理にしたがって用いることかできる。

疎水性物質を含有する被覆用組成物は、疎水性物質の融点もしくは軟化点より低 い温度で疎水性物質粒子の懸濁液の形態で用いるのが好ましい。通常、疎水性物 質は、任意に抗粘着物質とともに（疎水性物質と凝集体を形成するものが好まし い）、疎水性物質のほぼ融点もしくは軟化点に加熱し、分散させ次いで冷却する ことによって、水中に分散させるのが好ましい。次いでこの分散液はフィルム形 成物質の水性分散液に添加される。

強化物質として水溶性ポリマーのような高分子物例えば事実好ましい物質である ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する被覆用組成物は、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロースが水に溶解しない温度（すなわち約６０℃以上の温度） まで水を加熱づることによって適切に製造される。タルクのような抗粘着物質は 熱水に分散され、この場合温度が高いと表面張力が低いので有利である。またヒ ドロキシプロピルメチルセルロースは離散粒子の形態で混合物に分散される。分 散させた後、混合物は、ヒト［］］キシブロビルメヂルセルローが溶解するよう 撹拌しながら約６０℃以下に徐々に冷１」１される。次いで得られた冷却混合物 にフィルム形成物質を撹拌しながら添加し均一な混合物が冑られる。

この被覆用物質は、ｉｉＪ塑性、不活性な光唄剤及び顔料のごとき種々の賦形剤 を、公知の方法で混合してちよい。

可塑剤としては、トリアセチン、マイバセット９−４０Ｔ　（Ｍｙｖａｃｅｔ９ −４０Ｔ、登録商標、アセチル化モノグリセリド）、菜種油、オリーブ油、ゴマ 油、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、グリセリ ン、ソルビトール、ジエチルオキサレート、ジエヂルマレートジエチルフマレー １−、ジエチルサクシネート、ジエチルマロネート、ジエチルタータレート、ト リー〇−ブチルシトレート、ジブデルフタレート、ジエチルフタレー１−、ジオ クチルフタレート、セバシン酸ブチル、トリエチルシトレート、トリブチルシト レート、グリセロールトリブチレート、ポリエチレングリコール、ブＯピレング リコール及びその混合物が挙げられる。可塑剤は通常、被覆用混合物の乾燥成分 量で計算して１〜３０％添加される。

しかし、ある種の高分子物、特にアクリル酸エチルエステルとメタクリル酸メチ ルエステルとの共重合体のごときアクリルポリマーについては、可塑剤が必要で ないことがこの発明によって見出された。このことからこの発明は特別の態様と して、可塑剤なしの被覆物、特にフィルム形成ポリマーとしてのアクリル酸エチ ルエステルとメタクリル酸メチルエステルとの共重合体に基づく被覆物でこの発 明によるタイプのものである被覆された単位体を提供するものである。

塗布される内側フィルム層の量は、被覆された単位体の予めきめた溶解特性（ｄ ｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）を得るように適応され る。通常、内側フィルム層の６１は、活性物質の予めきめた溶解特性と所望の放 出プロファイルにしたがって、未被覆中位体の、約１〜３０重量％、さらに約５ 〜２５１！ｆｆ１％、特に約１５小閤％て゛ある。

フィルム被覆用混合物中の乾燥成分（固形物）の聞は約１〜５０％、特に５〜３ ０％及び代表的なのは約２０％である。フィルム被１用混合物中の乾燥成分量が 高いと中位体を充分に被覆するのに必要な被覆時間が短かくなるので有利である 。

上記のごとくヒドロキシプロピルメチルセルロースは外側フィルム層用の好まし いノイルム形成ｖＡ質である。高められた温度が抗粘着性であることとは別に、 一般に好ましいヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばメト廿ルＥ５プレ ミアム（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｅ　５　Ｐｒｅｍｉｕｍ、登録商標）もしくはフ７ ’−？］−トロ０６　（Ｐ　ｈａｒｍａｃｏａｔ　６０６　、登録商標）は水溶 液が低粘度ｔ、、；　ノで、乾燥成分を６〜８％のような高濃度にすることがで きる。

これは、外側フィルム層についても被覆時間を短縮できるということを意味する 。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いる場合、上記可塑剤のうちのひと つのごとき可塑剤を添加すればイｊ刊なときがある。同様に表面活性剤、顔料及 び他の通常の添加剤を公知の方法で添加してもよい。

投与形態 この発明によって製造された単位体は、多数の単位体の入ったカプセル、多数の 単位体の入ったサツシェ、又は胃に入ると″Ｘ質的に直ちに崩壊して多数の個々 の単位体を形成する錠剤のような通常の医薬投与形態もしくは製剤中に入れるこ とができる。

この光明の好ましい錠剤は、その中の多数の単位体が前記定義のタイプの被覆さ れた結晶もしくは被覆されたコアであって、これらを約２５〜４０％の通常の錠 剤化賦形剤とともにＩ′ｉ縮して少なくとも約４ｋｐの錠剤硬度をｆｊシ（シー １０イニガー装胃（Ｓｃｌ＋ｌｅｕｎｉｇｅｒ　ａｐｐａｒａｔｕｓ　＞によっ て下記のようにして測定）、同じ組成物の圧縮していない単位体と比べて放出特 性が汎しく変化しない錠剤である。

崩壊性錠剤の製造に用いられる助剤や賦形剤は、この目的のために医薬産業にお いて通常用いられるのと同様のものである。

この発明の錠剤を製造するのに有用な光＠剤もしくは希釈剤の例としては、ラク トース、蔗糖、デキストロース、マンニ１〜−ル、’ＡＭカルシウム、リン酸シ カルシウム、リン酸トリカルシウム、米澱粉のごとき澱粉類、及び微結晶性セル ロースがある。有用な結合剤はアラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、蔗 糖、予めゼラチン化した澱粉、澱粉、アルギン酸ナトリウム、アンモニウムカル シウムアルギネート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ ム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロ リドン、マグネシウムアルミニウムシリケート、及びポリアクリルアミド類であ る。崩壊剤の例としては架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロー スナトリウム導体及びセルロースＦ１体が挙げられる。潤滑剤（　ｌｕｂｒｉｃ ａｎｔ　）、グライダ−（ｇｌｉｄｅｒ）及び抗粘着物質としてはステアリン醇 金属塩、タルク、高融点ワックス及びコロイダルシリカが挙げられる。

サツシェもしくはカプセル製造に、充填剤及び潤滑剤のごとき助剤もしくは賦形 剤を用いることが望ましい場合、これらは前記したのと同じタイプものでよい。

カプセルやサツシェへの充填や錠剤の圧縮は公知の方法で行われる。

（以下余白、次頁へ続く。） 材料と方法 実施例では次の材料を使用した。

リン酸二水素ナトリウム：無水物、Ｂｐｇｏにより分析されたもの シヨ糖粉末：　ｐｈ　、　ｌ：ｕｒ。

微結晶性セルロース：　ＢＰＣ７９，アヴイセル（Ａｖｉｃｅｌ　。

登録商標）：フィラデルフィア所 在のＦＭＣ社から入手 タルク：　ｐｈ　、　Ｅｕｒ，さらに次の要件に合致するもの 約０．００２Ｇのタルクをシクロヘキ サノールの１滴に分散させて顕微 鏡で観察する。５０のうち４５粒子が ４０７Ｊ以上でないようなもの 塩化カリウム：　Ｐｈ．Ｅｕｒ。

ヒドロキシプロピル　メチルセルロース：ＵＳＰ２０．メソセルＥ５プレミアム ：米国，ミシガ ン所在　ダウケミカル社から入手 ＨＰＭＣと略す。

プロブラノロルハイドロクロライド：ＢＰ８０。

（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｃ　）カルボキシメチル ノーズ　７Ｌ　Ｆ　Ｄ　（　Ｂ　ｌａｎｏｓｅ　７ＬＦＤ　登録商標）デンマー ク。

コペンハーゲン所在　スカンジビ ｌ−３社を一粁てバーＡユレスン土か ら人手 純　水：　円）、１ぞｉｌｒ。

コーードラジッド　Ｆ３０Ｄ：中性アクリル酸土デルニスデル：メタクリル醇メ ｆルＪ−スカルか７０゜３０の共Φ合体、分子量８００，０００以上、３０％水 性分散液、ドイツ、ダ ルムシュタット所在のローム・フ アーマ・社から入手 米　澱　扮：　Ｐｈ　、Ｅｕｒ、／ＵＳＰ２０゜スｒ７’）’、／ｆＡマグネシ ウム：　Ｐｈ　、Ｅｕｒ、　／ＵＳＰ２０゜生体外溶解特性（ｄｉｓｓｏｌｕｔ ｌｏｎ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　）の測定バゲーセンら（Ｂａｇｇｃ ｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ　、　１９８１）の方法に従い、生体外溶解速度を測定した 。回転速度は３０±＋ｒ、　ｐ、ｍ、、溶媒は０．＋モル塩酸２５１１　（ＰＨ １，２）で３７±０．１℃に維持した。

プロブラノロルの溶媒中への放出量は、２９０ｎｍ波長を使用した紫外線分光測 定法により測定した。

塩化カリウムの溶媒中への放出は、カリウム−選択性電極（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ 　−５ｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ　）により測定された。

錠剤の崩壊時間（よ、ヨーロッパ薬局方（Ｐｈ　、　Ｅｕｒ、　）第２版１　Ｖ ｏｌ、５．ｉ、ｉニ、にすａｌｌ定シタ。

錠剤硬度は、シュロインガ−２Ｅ　（３ｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ　−２Ｅ　）　ｇ 置（スイス、Ｄｒ、Ｋ　シュロインガー社から入手可能）でｋｐ小単位測定した 。

使用された錠剤成形機はエクスセンター・プレス・シングル−パンチ（（！ＸＣ ０ｎｔｅｒ　ｐｒｅＳＳ　ｓｉｎｇｌｅ　−ｐｕｎｃｈ　）　機ｒ＼・１２０で あった。

溶解指数（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　１ｎｄｅｘ、Ｄ　Ｉ　）の計４放出される 医桑弔が２０〜８０％の範囲において、同量の医薬ｔを放出するような２つのプ ロフィール（ｐｒｏｆｉｌｅ　）に対して対応する時間の少なくとも４対の数値 例えば”２０’、”３ｒ、”ｆｖ’【２．′について測定した。

相関値は時間一時間座標にプロットされた。ここで横軸は人工胃液内における溶 解プロフィールに対する時間であり、縦軸は人工腸液にお【プる溶解プロフィー ルの時間を示した。

直線回帰分析が（０，０）を除く少なくとも４点のブロン１−に対してなされた 。２つのプロフィールの形が類似しているならば原点を通る直線が（ｑられる。

溶解指数（ＤＩ）は、次の式により計紳される。

ＤＩ＝（ｂ−１）・　１００ ここでｂは得られた直線の勾配である。

製剤が人工胃液中よりも人工腸液中においてより♀く溶解するとさ弾出されるＤ Ｉ偵は負になる。

ｐＨに左右されない限麦は２５未満のＤＩである。

実施例１ フィルム被覆塩化カリウム結晶の調製 高分子物質を含む内側フィルム被覆用組成物の調製内側フィルム被覆用組成物を 下記成分から調製した。

ｌ−ドラジット　Ｅ　３０［）　４３．３％メソセル　Ｅ　５　０，６５％ タルク　１，３５％ 純水　１００％まで（−固型分１５％）水を８０℃まで加熱し、そこへ分散機で タルクを分散させた。

この加熱混合物に、離散粒子（ｄｉｓｃｒｅｔｅ　ｐａｒｔｉｃｌｅｓ＞の形態 で分散されているメソセル　Ｅ５　プレミアムを加えた。この分子１ｌｉａを、 Ｈ１Ｄ〜ＩＣが溶解するように撹拌しながら室温までゆっくり冷却した。ニード ラジットを撹拌下加えた。

内側フィルム被覆用組成物の塩化カリウム結晶への塗布常温下、上記のごとく調 製されたフィルム被覆用組成物を、出口の空気温度が最高４０℃とされた流動床 中で塩化カリウム結晶ｔに噴霧した。

外側フィルム被覆用組成物の調製 フィルム被覆用組成物を下記成分から調製した。

メソセル　Ｅ５　プレミアム　６％ タルク　６％ 純水　９２％ ＋００９６（＝固型分１２％） 水を８０℃に加熱し、そこへ分散様（ディスパーザ）でタルクを分散した。この 加熱組成物に離散粒子の形態で分散されたメソセル　Ｅ５　プレミアムを加えた 。この分散液を、ｌ−Ｉ　Ｐ　Ｍ　Ｃが溶解するように撹拌しながら室温までゆ っくり冷却した。

外側フィルム被覆用組成物の塩化カリウム結晶への塗布上記の如く調製された外 側フィルム被覆用組成物を出口の空気の温度が最高４０℃の流動床中で、すでに 内側フィルム層が被覆された塩化カリウム結晶上に噴霧した。その後出口の空気 の温度を７０℃まで上昇させて１時間保持し続いて冷却した。外側フィルム層の 存在によりこの熱処理を、内側フィルム層のみで被覆された結晶であれば起こる であろう被覆結晶の団塊化を生じることなく行なうことが可能となる。

塗布された内側フィルム層の聞及び外側フィルム層の量は、それぞれ被覆されて ない結晶の１３小間％及び１市Ｇ％であった。

カリウム故出量は材料と方法の項に述べた方法により測定した。

表１から明らかなように、溶解のプロフィール（ｐｒｏｆｉｌｅ　）が延長され ている。

（以下余白、次頁へ続く。） 表　１ ｐＨ＝４，２における。一定詩間後の放出されたカリウム間の１時間後　２旧間 後　６時間後 ２３．４０　５２，９７　９０．８６ （ｓ−０，９６）　（ｓ＝２．０９＞　（ｓ＝２．３９）実施例２ フィルム被覆された結晶の溶解特性に関する加熱の効果実施＋！ｊｌ　１と同様 にして、内側及び外側のフィルム被覆用混合物を調製し塗布した。１つの実験で は、被覆された単位体の加熱は行なわなかった。

力１戸ンム放出量は、材料と方法の項に述べた方法で測定された。

表　２ 一一１．２における１時間後の放出されたカリウムの時間　０　２週間 加熱処理無し　４１．８５　３７．＋４＜ｓ　＝　１．５２　）　＜ｓ　＝　２ ．７３　）７０℃にて１時間加熱　２２．８９　２３．４０（ｓ　＝　０．８７ 　）　（ｓ　＝　０．９６　）表２から、１ノＤ熱処理をしηＴかった中位体か らのカリウム放出湯は１週間後には減少しているが、加熱処理をした方では一定 に保１うされていることが分る。

実施例３ フィルム被覆塩化カリウム結晶の調製 疎水性物質を含む内側フィルム被覆用組成物の調製フィルム？！！＋覆用組成物 をＦ記の成分で調製した。

ユードラジッｌ−Ｅ３０Ｄ　４７．６％純水　４６．６％ １００％（−固型分２０％） パラフィンを、純水中く上記した４７．３％の純水の１４％分）で、パラフィン の融点よりも充分に高い温度すなわち７０〜８０℃の間まで加熱した。この加熱 混合物を、クルクを加えた状態下で分散機で処理した。この混合物を、分散を続 けながら、約３０℃まで冷却し、撹袢下ニードラジッドＥ３０Ｄをυ口えた。こ のフィルム被覆用組成物を篩にかけ、そして最終的に３３．３％の水を用いて固 型分（乾燥成分）含堪２０％まで希釈した。

上記の如く調製されたフィルム被覆用組成物を実施例１と同様にして塩化カリウ ム結晶に塗布した。

実施例１と同様に外側フィルム被覆用組成物を調製し塗布し塗布された内側フィ ルム層の９及び外側フィルム層の吊はそれぞれ被覆されていない結晶の１４重尾 ％及び１重積％であった。

カリウム放出量は、材料と方法の項に述へたようにして測定した。

表３より、溶解プロフィールが延長されていることが明らかである。

表３ ｐ）ｌ　＝４．２における、所定時間後の放出されたカリウム量の百分率（ｎ　 ＝　３） １時間後　２時間後　６時間後 ２４．２＋　５１．０４　９２．＋３ （ｓ＝ｏ、６２）　（ｓ＝２．６９）　（ｓ＝０．１６）医薬用服用製剤の調製 上記のようにして調製されたフィルム被覆結晶はカプセルサイズＮ０１１及びＮ ｏ、００に充填することができる。それぞれのカプセルは３００ｍｇ及び６００ ｍｇの塩化カリウムをそれぞれ含む。

同じフィルム被覆結晶は會ナッシエに充填して１　ｏｏｏｍｇ又はそれ以上の塩 化カリウムの医薬用服用製剤とすることもできる。また、このフィルム被覆結晶 は顆粒化や例えば添付図面に実質的に示される錠剤のような異なる形状に錠剤化 （それぞれ６００ｍｇ又は７５０ｍｇの塩化カリウムを３む）しでもよい。

実施例４ フィルム被覆結晶からのカリウム放出に対する乾燥成分（固型分）の各種の鎖の 影響 実施例１及び３に述べたように内側及び外側フィルム被覆用組成物を調製した。

内側フィルム被覆用組成物を下記表４８及び表４ｂに示すように量変化させて塗 布した。外側フィルム被覆用組成物は実施例１に述べたのと同様にして塗布した 。

カリウム放出量は、材料と方法の項に述べたようにして測定した。

表４ａ ｐＨ＝　４，２に４５ける、一時間後のカリウム放出量の百分率（ｎ＝３＞ ９５．１９　７２．７６　２２．８９　１２．５７（ｓ　＝　１．１３　）　（ ｓ　＝　１．６４　）　（ｓ　＝　０．８７　＞　＜ｓ　＝　０．６２　）（以 を余白、次頁に続く。） 表４ｂ ｐＨ＝１．２における、−峙間後のｂリウム放出埴の百分率（ｎ−・３） ３０．４４　２５．７９　２３．６４ （ｓ　＝　１．１２　）　（ｓ−１，０６）　（ｓ−０，７８）−覆固形物の非 被覆結晶のΦ蟻に基づく巾Ｍ％。実施例３による内側フィルム層。

表４ａ７ｉび４ｂから、カリウムの放出が塗布した内側フィルムのｆｆｌに相関 し、内側フィルム層中の固型分（乾燥成分）の量を増加すること（こより放出を 減少させることができるということが明らかである。

実施例５ フィルム被覆組成物にｂｎえたパラフィンのフィルム？１覆結晶の溶解特性に対 する影ロ：加熱前後の疎水性の影響内側フィルム被覆用組成物の調製 下記成分から実施例３と同様にして内側フィルム被覆組成物を調製した。

（以下余白、次頁に続く。） （二３０１）４７．６％４Ｌ７％３７．６％パラフィン　２．９％　３．ｄ％　 ４．４％タルク　２．９％　３．８％　４．１％純水　４６６％　５０．７％　 ５４．２％１００％　１００％　１００％ ＝固型分２０％　−固型分２０％　−固型分２０％結晶への内側フィルム被覆用 組成物の塗布フィルム被覆用組成物Ａ、Ｂ及びＣを、すべて７−−ドラジツト　 Ｅ３０Ｄの１０％（固型分）に相当する凌ぐ塩化カリウム結晶に被覆した。

外側フィルム被覆用組成物を実施例１に述べたようにしＣ１％〈固型分）量被覆 した。

カリウム放出量はＵ　１ｉｆｆと方法の項に述べた方法で測定した。

（以下余白、次頁に続く。） 表　５ ｐＨ＝１．２における１時間後の放出されたカリウムの百分率（ｎ　＝　３） フィルム被覆混合物　Ａ　Ｂ　Ｃ パラフィンの百分率　２　３　４ 力１］熱処理なし　１８．２１　＋９．８８　２０．８３（ｓ　＝　２．６７　 ）　（ｓ　＝　１．３３　）　（ｓ　＝　０．５５　）７０℃で１時間　＋４． ９１　１４．８０　１２．３０加熱処理　（ｓ　＝　０．０７　）　（ｓ　＝　 ０．２４　）　（ｓ　＝　０．４０　）放出ｔδの減少（％）　３．３０　５． ０８　８，５３表５から明らかイヱように、カロ熱前には、パラフィンは放出の 持続効果を有していない。加！！！後には、明らかな放出の減少が観察されこれ はパラフィンの功のｔ！ｌｌＩｎと共に増える。

実施例６ ｗＬ覆結晶からのカリウムの放出についてのヒドロキシブロビルメヂルセルロー スの影響 内側フィルム被覆用組成物の調製 下記成分から内側フィルム被覆用組成物を調製した。

（以下余白、次頁に続く。） Ｅ　３０Ｄ　４４．３％　４３．２％　４１．５％パラフィン　０．３％　０． ７％　１．２％タルク　１，４％　１．４％　１．３％純水　４００％　；ｔ： 　テ１００％　マＴ：　１００％まで＝固型分１５％　＝固型分１５％　＝固望 分１５％内側フィルム被覆用組成物を実施例１に述べたように調製しニードラジ ットＥ３０Ｄ　１０％く固型分）に相当する量で被覆した。

外側フィルム被覆用組成物を実施例１に述べたように調製し被覆した。

塩化カリウムの放出量は材料と方法の項に述べた方法で測定した。

表６ ｐＨ＝１．２における、一定時間後の放出されたカリウムの百分率（ｎ　＝　３ ） フィルム被覆混合物　Ａ　Ｂ　Ｃ 欅 ＨＰＭＣの百分率　２．５　５　１０ ２０．０５　２５，４９　３７．３４ （ｓ　＝　０．３１　）　（ｓ　＝　１．７４　）　（ｓ　＝　ＬＯ４）ニード ラジット及びメソぜルのｉＩ′；に基づいた固τノ分として「ン出 表６より、カリウムの放出量はフィルム被覆組成物に加える＋１　Ｐ　Ｍ　Ｃの ωと共に増加していることが明らかである。これは、１−ＩＰ〜＋Ｃを、！！２ 覆吻に１ｆ綿付をりえるには充分であるが、内側フィルム層の放出特性を弱める に充分でないＧ）で導入すべきことを意味する。

実施例７ 被覆塩化カリウム結晶の錠剤化 実施例１及び３に述べたようにして作製した被覆塩化カリウム結晶を、−Ｌクス センター　プレス　シングル−パンチ（ｅｘｃｅｎｔｅｒ　ｐｒｅｓｓ　ｓ＋ｎ ｇｌｅ−ｐｕｎｃｈ　）錠剤成形１１１ＴＭ２０中で２７，３［！６の賦形剤ど 共にＵ１縮して、それぞれ硬Ｉｆ　７．６ＫＩ］及び１１．０１＜ｐ（ｎ　＝　 ６）の錠剤とした。得られた錠剤の総重遣は約１２００ｍｇでありＫＣΩの７５ ０ｍｇに相当する。この錠剤の１４Ｌ１壊助間は３分校び２分であった。

塩化カリウムの放出量は何ねと方法の項に述べた方法で測定した。

（以下余白、次真に続く。） 表’７　ａ 実施例１による被覆結晶 百分率（ｎ　＝　３） １峙間後　２ａ１間後　６時間複 結晶　２３．４０　５２．９７　９０．８６（ｓ　＝　０．９６　）　（ｓ　＝ 　２．０９１　（ｓ　＝　２．３９　）錠剤　２２，８９　５４．４２　９４． ３０（ｓ　＝　０．９８　）　（ｓ　＝　Ｌ４５　）　（ｓ　−１，１８）実施 例３による被覆結晶 ρＭ＝＝１．２にお１ノる、所定月間後の放出されたカリウムの百分率（ｎ　＝ 　３） １時間（〈　２時間後　６時間複 結晶　２４，２１　５＋、０４　９２．＋３（Ｓ　＝　０．６２　）　（Ｓ　− ２，６９＞　（Ｓ　−Ｏｊ６　）錠剤　２３．６２　５０．０７　８８，９２（ ｓ　−０，６７）　（ｓ　−０，９４）　（ｓ　−２，０３）表７ａ及び７ｂか ら、圧縮された被覆結晶と圧縮していない被覆結晶で得られた結果の間に相関が あることが明らかである。

実施１列８ 被覆コアの調製及び錠剤化 コアの作製 コアを以下に示す成分から調製した。

プロブラノロルハイドロクロライド　６０％（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ　ｈｙｄ ｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）微結晶性セルロース　２２％ リン酸二水索ナトリウム　１５％ カルホキジメチル　１％ セルロースナトリウム ニードラジット　Ｅ３０Ｄ　２％〔固型分〕１００％ 上記成分の混合物を純水でぬらして、混合物が小さな粒状物になるまで混ぜ合わ せた。

この含湿混合物を０．７５ｍｍの篩を通して押し出した。得られた押出物は数ｃ ｒＡの長さに切断されたひも状物で構成されていた。

押し出されたひも状物をマルメライザーで！！密に成形されたコアに成形した。

得られた８２僧に成形されたコアは約０．７〜１　、　Ｏｍｍの大きさであった 。

内側及び外側のフィルム被覆用混合物は実施例１と同様にして調製し用いた。

？！２覆されたコアは４０％の通常の試形剤どともに材料ど方法の項に特定した 錠剤成形機で圧縮し錠剤とした。

錠剤は５００ｍｇの１聞を有し、これは１錠剤につき＋６２．２ｍ　Ｑのプロブ ラノロル　ハイドロクロライドに［１当する。

錠剤の硬度は材料と方法の項に記載したのと同様にして測定され６．３ＫＯであ った。その崩壊時間は１分未満であった。

放出されるプロブラノロルは材料と方法の項に述べた方法により測定された。

表８ ｐＨ＝１．２における、所定時間後の放出されたプロブラノロルの百分？（ｎ＝ ３） １時間後　２時間後　６時間後 コ　ア　２３．２６　４０．８６　７７．５４（ｓ　＝　０．２５　）　（ｓ　 ＝　０．６４　）　（ｓ　−０，１４）錠剤　２７．２８　４５゜７９　７９． ７４（ｓ　＝　０．９２　）　（ｓ　＝　０．４７　）　（ｓ　＝　１．４６　 ）ｐＨ＝７．５における、所定時間後の放出されたプロプラノロルの百分率（ｎ 　＝　３） １時間後　２時間後　６時間後 コ　ア　２８，７５　５＋、３０　８２．００（ｓ　＝　０．１１　）　（ｓ　 ＝　０．８０　）　（ｓ　−０，５６＞錠剤　３＋、９６　５５．ｉ（ｉ　８２ ．４６（ｓ　＝　０．３２　）　（ｓ　＝　０．３５　＞　（ｓ　−１，１０） 氏３３から、二」ア及び錠剤それぞれからのブロフ゛ラノロルの放出１ｄに（１ 人差が無いことか分る。溶解指数は、祠１４と方法の１０に述べられた方法によ り測定されて４であり、これＩａ　６１出かｒ：Ｈに無関係であることをは味し ている。

実施例９ フィルム被覆コアの調製 コアの調製 を記成分から実施例８と同様にコアを作製した。

カフェイン　２０％ リン酸二水素ナトリウム　２０％ 微結晶性セルロース　２９％ タルク　１９％ シコ糖わ）未　７％ メソセルＥ５プレミアム　３％ メソセルＥ４５プレミアム　２％ １００％ 内側及び外側フィルム？！２覆用組成物を実施例３に述べたように調製し塗布し た。

溶解媒体へのカフェインの放出量は、材料と方法の項に述べた方法により測定し た。

表　９ ｐＨ＝　１，２における、所定時間（資の放出されたカフェインの１時間後　２ 時間後　６時間後 １９、＋３　３０，２５　６５．６７ （ｓ＝０．９８）　（ｓ＝Ｌ３１＞　（ｓ＝１．３８）内側フィルム層の子は、 被覆されていないコアの５重ヤ％である。

表９より明らかなように、溶解プロフィールが延長されている。

医薬用服用剤の調製 上記のようにして調製したフィルム被覆コアはカプセルやサツシュに充填するこ とができる。

実施例１０ コアに塗布する固型分のＷの被覆コアの溶解特性に対する影響内側及び外側フィ ルム被覆用組成物を実施例３と同様にして調製し塗布した。

溶解媒体へのカフェインの放出量は、材料と方法の項に述べた方法により測定し た。

（以下余白、次頁に続く。） 表１０ ｐＨ−Ｌ２における、一時間後の放出されたカフェインの百分率（ｎ　＝　３） ５０．７９　１９．１３　４０．７５ （ｓ＝Ｌ３８）　（ｓ＝０．９８）　（ｓ＝１．３６）米非被覆コアの中足に基 づいて計算された１１覆固形物の固形分の小間％を固型分とする。

表１０から、カフェインの放出量がコアに被覆した固型分の量に相関し、すなわ ち、固型分量を増加させることによりカフェインの溶出が減少することが明らか である。

実施例１１ 内側フィルム被覆用組成物中の固型分含量の影響内側及び外側フィルム被覆用組 成物を、内側フィルム？！ｉ！ｔ’Ｊ用組成物中の固型分含量をそれぞれ別実験 として１５％、２０％、２５％及び３０％とする以外、実施例１と同様にして調 製及び塗布した。

結晶すべては、非被覆結晶の重量に対して１５％の固型分で被覆した。

カリウムの放出量は、材料と方法の頂に）ボベた方法で測定した。

表１１ ｐＨ＝１．２における、所定時間後の放出されたカリウムの百分率（ｎ　＝　３ ） 固型分％　Ｉｓ　２０　２５　３０ ２３、＋３　２１．５８　２９．０６　２７．５７ｓ＝０．８２　ｓ＝ｏ、＋４ 　ｓ＝０．５３　ｓ＝１．１１表１１から、放出量に大差を生じることなく３０ ％のような高い固型分含量のフィルム被覆組成物を用いることができることが明 らかである。これは、高い固型分含量が被覆時間をより短縮化させる点から重要 である。

（以下余白、次頁に続く） 参考文献 央国持訂第１４６８４７２号 ヨーロッパ）ｉＡＴ出願第乃８５０　＋１０号、公嵩吊弓Ｏｊ　００１３２６２ 号米固持許第４１９３９８５号 Ｂａｇｇｅｎｓｅｎ　Ｓ、　３ｅｃｈｇａａｒｄ　Ｈ，＆　Ｓｃｈｍｉｄｔ　Ｋ 。

”Ｃｏｎ［ｅｎｔ　ａｎｄ　ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ　 ｔｅｓｔｉｎｇ　ｏｒｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅｐｒｏｄｕｃｔｓ ：　Ｔｈｅ　Ｒｅｐｒｏ−Ｄｏｓｅｑｕａｌｉｔｙ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｐｒｏｃ ｅｄｕｒｅ　”　、　Ｐｈａｒｍ、　Ａｃｔａ　Ｈｅ１ｖ　５６゜１９８１、　 ｐｐ、　８５−９２゜ ｊ３ｅｃｂｇａａｒｄ、Ｈ＆　１１ｅｇｅｒｍａｎｎ　ＮＩｅｌＳｅｎ、Ｇ。

”Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ＩＪｎｉｔｓ　 ａｎｄ　５１ｇ１ｅ−ｕｎｉｔｓｄｏｓｅｓ、Ａ　１ｉｔｅｒａｔｕｒｅ　ｒｅ ｖｉｅｗ”　、　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐ　ｌｎｄＰｈａｒｍ　４．１９７８ ．　ＤＤ、　５３−６７゜Ｂｅｃｈｇａａｒｄ、　Ｈ＆　Ｌａｄｅｆｏｑｅｄ、 　Ｋ、”［）ｉｓｔｒ＋ｂｕｔｉｏｎｏｆｐｅｌｌｅｔｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｇａ ｓ［ｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｔｒａｃｔ、　Ｔｈｅ　１ｎｆｌｕｅｎｃｅｏ ｎ　ｔｒａｎｓｉｔ　ｔｉｍｅ　ｅｘｅｒｔｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｄｅｎｓｉｔ ｙ　Ｏｒ　ｄｉａｍｅｔｅｒ　ｏｒｐｅｌｌｅｔｓ”　、、）　Ｐｈａｒｍ　Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ　３０．　１９７８．　ｐｐ　、　６９０Ｂｅｃｈｇａａｒｄ 、ｌ−１＆　Ｂａｑｇｅｓｅｎ、Ｓ、　”Ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅａｎｄｎｏ ｒｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ　：　ｌ　ｎｆｌｕｅｎｃｃ　ｏｒ　ｔｙｐｅ　ｏ ｒ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ　ｏｎ　１ ｎｔｒａ−ａｎｄ　１ｎｔｅｒ−３ｕｂｊｅｃｔ　Ｖａｒｉａ−［１０ｎＳ　” 　、　Ｊ　ｐｈａｒｍ　３ｃｉ　６９．　＋９８０．　ｐｐ、　＋３２７−１３ ３０゜Ｂｏｇｅｎｔｏｆｔ、Ｃ，Ｃａｒｌｓｓｏｎ　、　ｌ　、　ヒ　ｋｅｎｖ ｅｄ、Ｇ　＆＼４ａｇｎｕｓｓｏｎ、　、Ａ　、”　ｌ　ｎｒｌｕｅｎｃｅ　ｏ ｌ　ｆｏｏｄ　ｏｎ　［ｈｅ　ａｂｓｏｒｔｉｏｎ　ｏｆａｃｅｔｙｌｓａｌｉ ｃｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｆｒｏｍ　ｅｎｔｅｒｉｃ−ｃｏａｔｅｄ　ｄｏｓａｇ ｅ　ｆｏｒｍｓ”　。

Ｆｕｒ　Ｊ　Ｃｌ１ｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　４４、＋９７８．　ｌ’ｌ１１． ３５＋−３５５゜Ｇｒｅｅｎ、　ＤＭ、”■ａｂｌｅｔｓ　ｏｆ　ｃｏａｔｅｄ 　ａｓｐｉｒｉｎ　ｍ１ｃｒｏｓｐｈｅｒｕｌｅＳ　−△　ｎｅｗ　ｄｏｓａｇ ｅ　ｆｏｒｍ”　Ｊ　Ｎｅｗ　ｌ）ｒｕｇｓ　６．　＋９６６、ｐｐ。

２９４−３０３゜ Ｍｃ　１）ｏｎａｌｄ、Ｐ、ノ、　へ、’ＩａＩｈ（！ｒ　、Ｌ−Ｅ　＆　５ｔ ｏｒｙ、ＭＪ。

”３ｉＵｄｉｅＳ　Ｏｎ　ａｂｓｏｒｐｔ：ｏｎ　ｏｆ　ａ　ｎｅｗｌｙ　ｄＯ Ｖｅｌｏｐｅｄ　ｅｎｊｅｒｌＣ−ｃｏａｔｅｄ　ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　 ｂａｓｅ１′、　Ｊ　Ｃｌ１ｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　１７゜１９７７、　卸、 ６０１−６０６． ５ｎｅｄｅｃｏｒ　、　ＧＷ　＆　Ｃｏｃｈｒａｎ、　ＷＧ、　Ｓｔａｔｉｓｔ ｉｃａｌＭｅｔｈｏｄｓ、ｌｏｗａ　５ｔａｔｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒ ｅｓｓ、ｌｏｗａ　。

＋９６７、　ｐｌ）、　２７１−２７５゜１＋ｗｅｎｍｍｙ１Ａｅｌｌｌｆｌ＠ ｍＡＩＩＬ　ＰＣＴ／ｄｋａ５１００００５１帥−耐一一＾帥御−ｍ、ＰｃＴ／ ＤＫ８５１００００５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．活性物質を含有する個々の単位体が、１）水に分散しうるフィルム形成物質 を含有し、高められた温度で単位体どうしの粘着をおこさす内側フィルム層と、 ２）高められた温度で単位体間の粘着を防止し、単位体に流動性を与える水性フ ィルム形成物質を含有する外側フィルム層とを含む、 実質的に水不溶性であるが水が拡散しうる放出調整被覆物で被覆されている経口 用医薬放出調整複合単位製剤。 ２．内側フィルム層が、それ自体で連続相を形成しうる物質を付加的に含有する 請求の範囲第１項の製剤。 ３．付加的に含有される物質が疎水性物質で、外側フイルム層が疎水性物質の融 点以上の温度において、溶融した疎水性物質が浸透しない請求の範囲第２項の製 剤。 ４．付加的に含有される物質が被覆物に圧縮性を付与する高分子物質である請求 の範囲第２項の製剤。 ５．内側フィルム層のフィルム形成物質がセルロース誘導体、シリコーン重合体 類と共重合体類、ビニル重合体類と共重合体類、ポリアミノ酸類のような生物分 解性重合体類、ポリ乳酸と共重合体類及びそれらの誘導体並びにアクリル重合体 類と共重合体類又は上記物質の混合物から選択される請求の範囲第１〜４項のい ずれかによる製剤。 ６．フィルム形成物質が、エチルセルロース、ポリ（メタ）アクリル酸エステル 類、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフ タレード、ポリピニルアセテートフタレート及びビニルアセテートークロトン酸 共重合体類から選択される請求の範囲第５項の製剤。 ７．内側フィルム層の疎水性物質が、炭化水素類、炭化水素誘導体、ワックス類 、油類及び脂肪類並びにその混合物から選択され、特にパラフィンワックスのこ ときワックス状物質である請求の範囲第３項の製剤。 ８．疎水性物質が、内側フィルム層の約０．１〜５０重最％、とくに１〜４０重 量％、特に約１０〜３０重量％の量で存在する請求の範囲第３項又は第７項の製 剤。 ９．内側フィルム被覆物中の高分子物質が、ポリビニルビロリドン、ポリエチレ ングリコールのようなポリアルキレングリコール類、及びヒドロキシプロピルセ ルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、プロピルセルロー ス、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメ チルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメ チルエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプ ロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体から選択される請求の範囲第 ４項の製剤。 １０．高分子物質が、内側フィルム層中のフィルム形成物質の量の２〜８重量の ことき１〜１０重量％、ことに約４重量％存在する請求の範囲第９項の製剤。 １１．内側フィルム層が、微細に破砕され、実質的に水に不溶性で医薬的に受容 な非湿潤性粉末である抗粘着物質を含有する請求の範囲第１〜１０項のいずれか による製剤。 １２．抗粘着物質が、内側フィルム層の約０．１〜５０重量％、好ましくは約１ 〜４０重量％、特に約１５重量％のことき約１０〜３０重量％の量で存在する請 求の範囲第１１項の製剤。 １３．内側フィルム層が、被覆されていない単位体の約１〜３０重量％、ことに 約５〜２５重量％、特に約１５重量％の量で存在す６請求の範囲第１〜１２項の いずれかによる製剤。 １４．外側フィルム層のフィルム形成物質が、約４０℃以上の温度、特に約６０ ℃〜約１２０℃の温度のことき約５０℃以上の温度で抗粘着性である物質である 請求の範囲第１〜１３項のいずれかによる製剤。 １５．外側フィルム層のフィルム形成物質が、エチルセルロースのことき拡散被 覆物質またはアニオン性ポリ（メタ）アクリル酸エステル類、ヒドロキシプロビ ルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニル アセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレートークロトン酸共重合体 類もしくはその混合物のことき腸溶被覆物質または水溶性セルロース誘導体たと えば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセ ルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチ ルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチ ルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピル セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのことき水溶性被覆用物 質から選択される請求の範囲第１４項の製剤。 １６．外側フィルム層のフィルム形成物質が被覆されていない単位体の約０．１ 〜１０重量％、ことに０．５〜５重量％、特に約１重量％である請求の範囲第１ ４項または第１５項の製剤。 １７．外側フィルム被覆物が微細に破砕された医薬として受容の粉末である潤滑 剤を付加的に含有する請求の範囲第１４〜１６項のいずれかによる製剤。 １８．単位体が０．１〜１．５ｍｍの大きさの結晶である請求の範囲第１〜１７ 項のいずれかによる製剤。 １９．単位体が、断面の実質的に均一なコアであって、その大きさが約０．１〜 １．５ｍｍ、特に約０．４〜０．７ｍｍもしくは約０．７〜１．０ｍｍのごとき 約０．４〜１．０ｍｍの大きさである請求の範囲第１〜１７項のいずれかによる 製剤。 ２０．ａ）活性物質含有の個々の単位体を、高められた温度では単位体どうしを 粘着させる内側フィルム層を形成するフィルム形成物質の水性分散液からなる被 覆用組成物で被覆し、ｂ）このように被覆された単位体に、高められた温度では 単位体どうしの粘着を防止してその被覆された単位体に流動性を付与する水性フ ィルム形成物質の外側フィルム層を付与し、次いで ｃ）このように被覆された単位体が内側フィルム層が粘着性になり、フィルム形 成物質の連続相の形成が促進される温度に加熱され、次に冷却され、その拡散特 性が実質的に経時変化しない被覆物が形成される、 請求の範囲第１〜１９項のいずれかに記載の経口用医薬放出調整複合単位製剤の 製造方法。 ２１．被覆物組成物が、それ自体連続相を形成しうる物質を付加的に含有する請 求の範囲第２０項の方法。 ２２．付加的に含有される物質が疎水性物質であり、そして単位体は、請求の範 囲第２０項の方法のａ）とｂ）との段階によって被覆され、これらの段階の後、 その内側フィルム層中には疎水性物質が分散層として存在し、次いで疎水性物質 の融点以上の温度に加熱され、疎水性物質が溶融し次いで冷却されフィルム形成 物質と均一に混合して内側フィルム層中に連続相を形成し、外側フィルム層は疎 水性物質の融点以上の温度で、溶融した疎水性物質が浸透しない層である請求の 範囲第２１項の方法。 ２３．付加的に含有される物質が高分子物質であってこれが請求の範囲第２０項 の方法のａ）の段階で単位体間の粘着を防止しかつ内側フィルム層に圧縮性を与 え、請求の範囲第２０項の方法のａ）とｂ）との段階によって被覆されたその単 位体は、フィルム形成物質が高分子物質と均一に混合して連続相を形成する温度 に加熱される請求の範囲第２１項の方法。 ２４．被覆された単位体が、約４０℃以上の温度、約６０℃〜約１２０℃の温度 のこときとくに約５０℃以上の温度に加熱される請求の範囲第２０〜２３項のい ずれかによる方法。 ２５．医薬として許容される充填剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤又は崩壊剤の１つ またはそれ以上と混合された請求の範囲第１〜１９項のいずれかに記載された多 数の単位体からなる経口用医薬放出調整組成物。 ２６．胃に入ると実質的に直ちに多数の個々の単位体に崩壊する錠剤である請求 の範囲第２５項の医薬組成物。