JPS60120885A - ペネム類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は６−ヒドロキシエチル−２−［換ｆオーイネム
ー３−カルボキシレート類（以後ベネム類と称する）を
製造するための改良方法に関する。

（ネム類は最近合成β−ラクタム属に加わった新しい化
合物であり、強力な抗菌活性を有する。

銀含有中間体を使用して（ネム類を製造するための多工
程方法は米国特許第４４４３３７３号および本出願人ら
の欧州特許出願第８３１１１６１５．７号（公開第１１
０８２０号）に開示されている。これらの方法は高収率
をもたらすが、高価な銀含有試薬を使用する必要がある
ので経済的でない。

本発明方法は銀含有試薬の必要性を排除したにもかかわ
らす高収率をもたらすものである。その上、本発明方法
で製造される化合物はアゼチジノン中間体の特定の異性
体から作られて、本質的に１種の異性体形をしている。

発明の概要 本発明は２−置換チオ（ネム類を製造するのに広く応用
でき、従来のペネム製造方法より経済的であってより少
ない工程と試薬を用いる簡単な新規方法を提供する。

本発明方法は米国特許第４４４３３７３号の処理工程（
めおよび欧州特許出願第８３１１１６１５．７号）公開
第１１０８２０号）のための優先文書の１つである１９
８２年１１月２９日付の米国特許出願第４４５２９５号
に記載の方法ＡおよびＢの処理工程（−並びに方法Ｃの
処理工程（ｂ）の必要性を排除する。本発明方法は次式
： （式中、Ｒは薬学的に受容される有機基であり、Ｍは水
素またはアルカリ全域カチオンである）で表わされるベ
ネム類の製造に適している。

本発明により改良された該方法は多工程方法である。本
発明の改良は処理工程の一部を省いたにもかかわらず、
該方法の実施の容易性と高収率とを保持することにある
。該方法の経済性は本発明により著しく改善される。

改良された処理工程は、次の中間体： を塩酸または他の強酸中で化学量論的過剰の亜鉛元素で
処理して塩素、Ｅ”およびもし存在するなら除去可能な
ヒドロキシ保護基Ｐを除去し、これにより次式： （上記各式中、Ｐは除去可能なヒドロキシ保護基ｉたは
水素であり；Ｒ１はトリフェニルメチル（）！ｊ−Ｆ−
ル）、ジフェニルメチル、２−ピラニルまたは低級アル
キルカルボニルより選択される硫黄保護基であり；Ｚは
−ＣＯＯＣＨ＊ＣＨｔＲ”または−ＣＯＯＣＨ，ＣＨ＝
ＣＨ２であＪＱ　；　ＺＩＬｔ−ＣＯＯＣＨ＊ＣＨ２Ｂ
”であり：Ｒ１はトリメチルシリル、ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルまたは等しく作用する他の低級アルキルシリ
ル基、シアノまたは次式−８Ｏｘ−アリールのスルホン
である） で表わされる化合物を製造することである。

化合物■はその後チオカルボニル試薬との反応によりチ
オンへと環化される。

本発明の別の面は次式； ［（） （式中、Ｚは上記定義通りである） で表わされる互変異性チオンの製造に関する。式■（α
）および１１１１：（６）の化合物は以後に述べる（ネ
ム類の合成の際に有用な中間体である。

発明の開示 本発明は次式： （式中、Ｒは有機基であり、Ｍは水素またはアルカリ金
属カチオンである） で表わされるペネム類の製造方法（以後方法Ａと称する
）を提供し、該方法は （α）　次式： （式中、Ｐは除去可能なヒドロキク保護基または水素で
あり；Ｒ諺はトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、
２−ピラニルまたは低級アルキルカルボニルである） のアゼチジノン化合物を次式■αおよび■ｂ：■α　■
ｂ （式中、Ｚは−ＣＯＯＣＨｚ　ＣＨ２Ｒ”　”＊たは−
ＣＯ迅ＣＨ＝ＣＨ，であり；２重は−ＣＯＯＣＨ，ＣＨ
，Ｒ”であり；Ｒ２ハトリメチルシリル、ｔ−ブチルジ
フェニルシリルまたは等しく作用する他の低級アルキル
シリル基、シアノまたは式−８Ｏ１−アリールのスルホ
ンである） の化合物と反応させ、そしてＰが水素である場合にはヒ
ドロキシ保護基を導入して次式■：（式中、Ｐはヒドロ
キシ保護基であり、Ｒ”、ＺおよびＺｌは上記定義通り
である） の中間体を製造し： （６）　式■の化合物を塩素化剤で処理して次式■ｔ （式中、Ｐはヒドロキシ保護基であり、Ｒ１％Ｚおよび
Ｚｌは上記定義通りである） の化合物を製造し： （ｃ）　式Ｖの化合物を塩酸のような強酸中で化学量論
的過剰の亜鉛元素で処理して塩素、除去可能な硫黄保護
基、場合によりヒドロキシ保護基を除去し、これにより
次式■（α）： Ｖｌ（ａ）　” （式中、Ｐはヒドロキシ保護基または水素であり、Ｚお
よびＺｌは上記定義通りである） の化合物を製造し： （カ　ヒドロキシ保護基が工程（Ｃ）で除去された場合
には、式■（α）の化合物をヒドロキシ保護基導入試薬
で処理して次式Ｖｌ（α）： （式中、ＺおよびＺｌは上記定義通りであり、Ｐはヒド
ロキク保護基である） の化合物を製造し； （ｅ）　式■（ωの化合物を次式■： Ｓ　＝ＣＣＹ）！　■ （式中Ｙは離脱基である） のチオカルボニル化合物と反応させて次式■：■ （式中、Ｐはヒドロキシ保護基であり、ＺおよびＺＩは
上記定義通りである） の化合物を製造し； （７）式■の化合物を酸水溶液で処理してヒドロキシ保
護基を除去し、それにより次式■ＣＧ）　：■（α） （式中、ＺおよびＺｌは上記定義通りである）の化合物
を製造し； 別の方法では、式■（α）の化合物は工程りおよび（１
）（すなわち、Ｃ−８位のヒトミキシ基の保護基導入お
よびその後の保護基除去）を省くことにより式Ｖの化合
物から製造することができ；（ｇ）　式■（α）の化合
物を少なくとも１モル当量のフッ化物イオンで処理して
式［（６）と互変異性の関係にある式■（α）の化合物
を生成し；■（α） ［（６） （式中Ｚは上記定義通りである） （ト）式「（α）および（１１０（ｂ）の互変異性体を
式Ｘ：Ｒ−Ｚ”　Ｘ （式中、　７？は上記定義通りであり、Ｚｌは離脱基で
ある） の化合物、または （式中、Ｒｌｏは水素またはトリフルオロ低級アルキル
であり、Ｒ１１はトリフルオロ低級アルキルまたはジヒ
ドロキク低級アルキルである）の化合物、もしくは Ｒ”−ＣＨ＝ＣＨ２ （式中、Ｒｓは水素またはメチルである）の化合物のい
ずれかと反応させて弐夏：（式中、ＲおよびＺは上記定
義通りである）の化合物を生成し； （ｉ）　Ｚが−ＣＯＯＣＨｔ　（１’Ｈ＝ＣＨｔである
場合には弐夏の化合物を接触条件下で処理してアルカリ
塩基の存在下アリル保護基を除去しく生成物が双性イオ
ンである場合、保護基の除去は触媒および温和な核試薬
例えばＨｔＯまたはアルコールのいずれかを必要とする
のみである）、またＺが−ＣＯＯＣＨｔＣＨｔＲ”であ
る場合には成型の化合物を１当量のフッ化物イオンで処
理し、それにより式Ｉ：！ （式中、ＲおよびＭは上記定義通りである）の化合物を
製造し； ことから成っている。

本発明によるもう１つの方法（以後方法Ｂと称する）は
次式ＩＩ　（ａ）および［（６）：Ｗ　（ａ） ＩＩ　Ｃｂ’） の化合物の製造に関し、該方法は上記方法Ａの工程（α
）〜す）から成っている。

本発明の好適な方法（以後方法Ｃと称する）は次式■（
α）および［（６）： １Ｋ（α） ［（６） （式中、Ｚは−ＣＯＸ島αｒ−Ｃ１ｋまたま−ＣＯ促伍
偶Ｒ１であり：Ｒ１はトリメチルシリル、ｔ−ブチルジ
フェニルシリルまたは等しく作用する他の低級アルキル
シリル基、シアノまたは式−８Ｏ１−了り−ルのスルホ
ンである） で表わされる好適な中間体化合物の製造に関し、該方法
は （α）次式■： ■ （式中、Ｐは水素またはヒドロキシ保護基であり；ＲＩ
はトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、２−ピラニ
ルまたは低級アルキルカルボニルより選択される硫黄保
護基である） のアゼチジノンを次式Ｍ： ｗ−ＣＨｔ−Ｚ　■ （式中Ｗは離脱基である） の化合物と反応させて次式Ｘ［［： ｘ■ （式中、ＲＩ％ＺおよびＰは上記定義通りである）の中
間体を製造し； （ｂ）　式Ｘ■の化合物を強酸中化学量論的過剰の亜鉛
元素で処理して硫黄保護基を除去し、それにより次式Ｘ
■： の化合物を製造し： （ａ）　式Ｘ■のＰが水素である場合には式ＸＩＶの化
合物をヒドロキシ保護基導入試薬で処理して次式ＸＩＶ
（α）： Ｘ　ＩＶ　（ｃ） （式中Ｐはヒドロキシ保護基である） の化合物を製造し； （ｄ′）式Ｘ　ＩＶ　（Ｇ）の化合物を次式■：５＝ｃ
ｃ−ｙ＞＊　■ （式中Ｙは離脱基である） のチオカルボニル化合物と反応させて次式Ｘｖ：ｖ （式中、Ｐはヒドロキシ保護基であり、Ｙは上記定義通
りである） の化合物を製造し： （ｇ）　化合物Ｘ■を非求核性の強塩基で処理して弐［
（６’）と互変異性の関係にある式ＩＸ（ｃＬ’）の化
合物を製造し： ［（ｃＬ’） 、Ｕ ［（ｂ’） （式中Ｐは上記定義通りである） 艶　式「（α′）および［（６’）の化合物をヒドロキ
シ保護基の除去条件下で処理する： ことから成っている。

もし他に記載がなけれに、１低級アルキル”という用語
は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基、例え
ばメチル、エチル、ループロピル、イソプロピルおよび
ｔ−ブチルなどを意味する。

”フルオロ低級アルキル”という用語は１〜６個のフッ
素で置換された直鎖または分枝鎖の低級アルキル基を意
味する。

１有機基”という用語は低級アルキルまたは１個以上の
置換基で置換された低級アルキル〔該置換基はハロゲン
、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、オキソ、カル
ボ（低級）アルコキシ、カルバモイル、アミノ、低級ア
ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイ
ルアミノ、低級アルキルチオ、アリールチオ、複累環式
チオ品 （式中、ＲＩ４およびＲ”は独立して水素または低級ア
ルキルであり、ＲｌｆｉおよびＲ”は各々低級アルキル
であるか、あるいはＲ１！およびＲ１’が結合している
窒素原子と一緒になって３〜６員の環式アミン環を形成
する） ブタノリジル、アリール、ヘテロアリール、または１〜
４個の置換基で置換されたアリールまたはへテロアリー
ル（該置換基は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、ハロゲン、ハロ低級アルキル、低級アルキルチオ
、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ
、カルボキシ低級アルキル、ニトロおよびシアノより独
立して選択される）より独立して選択される〕；了り−
ルまたは１〜４個の置換基で置換されたアリール（該置
換基は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、八日低級アルキル、低級アルキルチオ、アミノ
、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボ
キク低級アルキル、ニトロおよびシアノより独立して選
択される）；ヘテロアリールまたは１〜４個の置換基で
置換されたヘテロアリール（該置換基は低級アルキル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、八日低級アル
キル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ア
ミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カ
ルボキシ低級アルキル、ニトロおよびシアノより独立し
て選択される）：を包含する。

“−・ロゲン”という用語フッ素、塩素および臭素を意
味する。

”低級アルカノイルアミノ”という用語は基＋１ −ＮＣＲ１？（ここでＲ”は低級アルキルである）を意
味する。

“アリール１という用語は炭素数６〜１０の芳香族基を
意味し、例えばフェニルおよびナフチルなどを包含する
。− １複素環式基”という用語は壌原子数５〜６の環式基で
あって、これらの環原子のうち１〜４個は窒素、硫黄お
よび酸素よりなる群から選択されるものを意味し、そし
て例えばビイリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、チ
アゾリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、テト
ラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒド
ロチオフラニルおよびテトラヒドロチオピラニルを包含
する。また上記の位置異性体、例えば３−ピペリジニル
ト４−ヒ＜Ｉ）シニル、２−ピロリジニルと３−ピロリ
ジニルをも包含する。

“ヘテロアリール”という用語は環原子数５〜１０の芳
香族複素環式基であって、これらの環原子のうち１〜４
個は窒素、硫黄および酸素よりなる群から選択されるも
のを意味し、例えばイミダゾイル、ピリジニル、ピリミ
ジニル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニ
ル、フリル、チオフリル、チアゾリル、オキサシリル、
１，２゜３−オキサジアゾール、インドリル、ベンゾチ
オフラニルおよびテトラゾリルなどを包含する。

１アルカリ金属”という用語はナトリウムおよびカリウ
ム塩を意味する。

°除去可能なヒドロキシ保護基”という用語は、ベネム
類のヒドロキシ置換基と適合性でありかつ亜鉛元素また
は（ネム構造に悪影譬を及ぼさない他の通常の試薬を用
いて除去可能である限り、この目的のために通常使用さ
れるいずれの保護基をも包含する。本発明のための好適
なヒドロキシ保護基はトリクロロエトキシカルボニル、
ジメチルトリブチルシリル、トリメチルシリルオキ７カ
ルボニルおよびトリメチルシリルを含む。

上記方法の反応体および中間体の好ましい立体配置は種
々の式において示す通りであり、すなわち（５Ｒ，６８
，８Ｒ）である。しかしながら、本発明方法は他の立体
異性体に対しても応用することができ、意図する立体配
置の出発物質の選択を包含すると理解すべきである。

本発明の方法ＡおよびＢのより好ましい実施態様におい
て、各反応工程で生成される中間体は単離せずに反応容
器内に残存させ、そして次の反応工程に従って処理され
る。このことは本発明方法を非常に簡易化し、それ故い
くつかの工程は目的生成物の単離を顧慮せずに同じ溶媒
中で実施される。

例えば、方法Ａの好適な実施態様において、式■の混合
エステルは式■の中間体へ添加されて式■のヒドロキシ
中間体を生成する。次いで式■の中間体を直接塩素化剤
、好ましくは塩化チオニルで処理して式Ｖのクロル中間
体を得る。この中間体は再度単離することなく塩酸のご
とき強酸中で亜鉛元素で直接処理して６−置換基のヒド
ロキシ保護基、硫黄保護基Ｒ１および塩素原子を付随的
に除去し、これにより式■の中間体を得る。こうして、
工程（α）、（ｂ）および（６）は同一反応容器内で、
同一溶媒を使用して、中間体化合物の単離によりもたら
される損失なしに行われる。

また、好適な実施態様において、式■または■（α）の
中間体は単離することなく工程（ｅ）および（イ）に直
接利用される。こうして、工程（ｄ）、（ｇ）および（
イ）は連続して行うことができる。

同様に、式■の化合物を製造する場合、式■（α）およ
び■（ｂ）の中間体の単離な省くことが好ましい。

こうして、工程Ｑ）、＜ｈ＞および（（）は連続して行
うことができる。

本発明の方法ＡおよびＢの最初の工程（α）、す々わち
式■のアゼチジノンが式ＩＩＩ　（（Ｌ）およびＩ［［
（６）の化合物と反応して式■の中間体を生成する工程
は一般に適当な有機溶媒中室温付近で実施される。好適
な有機溶媒はジメチルホルムアミドのような極性有機溶
媒であるが、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよ
びジメチルスルホキシドのような他の有機溶媒も使用可
能である。弐■（α）および■（ｂ）の化合物はジエス
テル、混合エステルまたはモノエステルおよびこれらの
水和物である。これらは次式［［［（ｃＬ）およびＩＩ
Ｉ（６）：■（α）　ｍ　（ｂ） で表わされる。ここでＺおよびＺｌは上記定義通りであ
り、Ｒ１はトリメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシ
リルまたは等しく作用する他の低級アルキルシリル基、
シアノまたは式−８Ｏ２−了り−ルのスルホンである。

トリメチルシリル基およびｔ−ブチルジフェニルシリル
基が好適であり、利用可能性および使用の容易性から言
ってトリメチルシリル基が最適である。

これらの方法の工程（ｂ）、すなわち式■の化合物を塩
素化して式Ｖの化合物を生成する工程は一般に適当な有
機溶媒９約−１５〜１０℃の温度で酸受容体の存在下に
実施される。使用する溶媒が酸受容体であって例えばピ
リジンである場合、他の試薬は何も必要ない。これとは
別に、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムア
ミドまたはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用しても
よく、この場合には有機または無機の別の酸受容体が反
応混合物に添加されねばならない。適当な酸受容体はピ
リジンまたはトリエチルアミンのような有機塩基および
炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような無機塩基で
ある。先に述べたように、塩素化反応は工程（ロ））の
生成物を単離することなく直接その生成物に対して実施
することができる。この場合に、使用する溶媒は必然的
に工程（α）で使用した溶媒と同一である。塩素化中間
体は塩化チオニル、塩化オキサリルまたはオキシ塩化リ
ンのようなアルコール類を塩化物に変換する際用いられ
る種々の塩素化剤のいずれであってもよい。これらのう
ちで−塩化チオニルが最も好ましい。

これらの方法の工程（Ｃ）、すなわち式Ｖの塩素化中間
体を脱塩素化しかつ硫黄保護基および６−置換基のヒド
ロキシ保護基を付随的に除去して式■の中間体を生成す
る工程は同様に工程（α）およびＣｂ）で使用した溶媒
と同じ溶媒中で実施することができる。しかし、例えば
テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたはジメチルホル
ムアミドのような適当な有機溶媒を使用してもよい。亜
鉛の活性を高めるために強酸の添加によって調節された
水またはプロトン源が加えられる。反応温度は一般に＝
１５℃から室温（約２５℃）までの範囲であり、約０℃
が特に好ましい。使用される除去可能なヒドロキシ保護
基および硫黄保護基は亜鉛元素によって除去することが
できるものであることが最適である。しかし、ヒドロキ
シ保護基が亜鉛で除去できない場合には、そのヒドロキ
シ保護基を除去するための別の除去工程が簡単に行われ
る。この除去工程は工程（Ｃ）の直後に、あるいはこの
方法の実施に都合のよい工程（ｃ）の後の他の時点で行
われる。このような除去工程はβ−ラクタムの技術分野
において周知である。

これらの方法の工程（のは６−ヒドロキシ置換基の保護
を包含する。工程（ｃ）で６−ヒドロキシ保護基が除去
されない場合にはこの工程は省略される。

ヒドロキシ保護基はβ−ラクタムの技術分野でよく知ら
れている。この工程にとって特に好′ましい試楽は６−
ヒドロキシ部分にトリメチルシリル保護基を容易に生成
させるビストリメチルシリルアセトアミドである。工程
（ｄ）は式Ｖの中間体を単離することなく工程（Ｃ）の
完了時に直接実施するのが好ましい。こうして、使用さ
れる不活性溶媒（例えばＤＭＦ）は工程（６）で使用し
たものと同一であす得ル。クロロホルムまたは塩化メチ
レ／のヨウな溶媒を工程（ｄ）で使用してもよい。工程
（ｄ）の反応温度は０〜３０℃である。

これらの方法の工程（＃）では式■または■（α）の中
間体が式■のチオカルボニル試薬との反応により式■の
チオカルボニル化合物へ変換される。一般に、この工程
（ｇ）は式■または■（α）の中間体を単離することな
く工程（ｄ：）の完了時に直接実施される。

しかし、式ｖＩまたはＶｌ　（ａ）の中間体は単離およ
び性状決定に対して十分安定である。こうして、使用さ
れる溶媒は工程（ｄ）で用いたものと同じであってよい
。工程（＃）の反応温度は約１０〜４５℃であり、一般
に室温（約２５℃）が好適である。式■のチオカルボニ
ル試薬は次の構造式： ％式％ （式中Ｙは離脱基である） を有する。この種の離脱基は一般にクロル、ブロム、ヨ
ード、イミダゾリルまたはアリールオキシ（例えばナフ
チルオキシ）である。本発明方法のためには１，１′−
チオカルボニルジイミダゾールまたはβ−ナフチルオキ
シチオカルボニルクロライドが好適である。

これらの方法の工程（イ）は６−ヒドロキシ保護基を除
去して式■（α）の化合物を生成することを包含する。

この保護基の除去方法はβ−ラクタムの技術分野でよく
知られている。６−ヒドロキシ保護基がトリメチルシリ
ルである場合には、工程（＃）で用いたのと同じ溶液に
温和な酸水溶液（例えば酢酸）を添加することによって
除去が行われる。こうして、工程ωに先立って式■の化
合物を単離する必要はない。

これらの方法の工程（ｆｆ）は、式■の化合物の３位に
ある保護カルボキシ基Ｚ″を除去して平衡状態で存在す
る式「（α）およびＷ　（６）の互変異性化合物を得る
ことを包含する。工程（ｙ）の反応は一般にテトラヒト
０７ラン、エチルエーテルまたはジオキサンのような適
当な有機溶媒巾約１０〜４５℃の温度で実施され、室温
（約２５℃）が好適である。

保護カルボキシ基Ｚ１　（好ましくはトリメチルシリル
エチル保護基により保護されたもの）のみが除去される
ように、１当量のフッ化物イオンが加えられる。一般に
フッ化テトラブチルアンモニウムが７フ化物イオン源と
して用いられるが、同等なフッ化物イオン源も同様に使
用できる。フッ化テトラブチルアンモニウムを用いる場
合、）当量のみを使用する限り化学量論的過剰のフッ化
テトラブチルアンモニウムを用いてもよい。フッ化テト
ラブチルアンモニウムはこれらの溶液中でゅっくりと解
離するが故に、またＺの除去は特にＺがアリル保護基を
もつ場合トリメチルシリルエチル保護カルボキシ基の除
去よりもかかり遅いので、過剰（２当量）のフッ化テト
ラブチルアンモニウムを使用しても結果的に１当量のみ
がこの反応工程で用いられることになる。この段階での
生成物の単離は式ｒＬ（Ｇ）および［（６）の化合物を
与え、これはさらに次のペネム合成のために用いられる
。

これらの方法の工程（ん）は、弐［（α）および１（ｂ
）の化合物を弐Ｒ−Ｚ”（ここでＲは上記定義通りであ
り、Ｚ！は離脱基である）の化合物と反応させて式Ｘの
化合物を生成することを包含する。一般にこの反応工程
（Ａ）は工程（ｇ）の続きであり、式■（α）および「
（ｂ）の化合物を単離することな〈実施される。こうし
て、このような情況下では工程（ｇ）および（ｈ）で使
用される溶媒は必然的に同一である。式■（α）および
ＩＫ　（６）の化合物が単離される場合、工程（ｈ）に
適する溶媒および温度は工程（σ）のそれらと相違して
いてもよいが好適には同じであるのがよい。

別の方法として、工程（ｈ）は式■（α）およびＩＫ　
（６）の化合物にトリフルオロメチルスルホン酸フルオ
ロこでＲ”およびＲ”は上記定義通りである）を添加す
ることにより実施される。この反応は一般にテトラヒド
ロフランのような適当な有機溶媒中で行われる。本質的
に等モル量の酸受容体（例えば炭酸塩）がこの反応を促
進させるためにこの系に加えられる。一般に反応は約−
５〜３０’Ｃで行われ、１時間以内から２４時間までに
完了する。

これらの方法の工程（Ｓ）は３−カルボキシル基の保護
基を除去して式■の化合物を生成することを包含する。

保護基がアリルである場合、除去は成型の化合物をパラ
ジウムおよびアルキルカルボン酸アルカリ塩または炭酸
塩水溶液を含有する溶液へ添加することにより行われる
。この工程はＭｃＣｏｍｂｉｇの米国特許第４３１４９
４２号に記載されている。最も好ましくは、これらの条
件下に、工程（Ｓ）はアリル保護基の除去およびペネム
（式りのアルカリ塩の現場生成を伴って進行する。保護
基が一〇Ｈ＊　ＣＨｔＲ”である場合に、その反応条件
および試薬は方法Ａの工程（ｇ）で用いたものと同じで
ある。好適には溶媒としてテトラヒドロフランが使用さ
れ、温度は室温（約２０〜２５℃）であり、そしてフッ
化テトラブチルアンモニウムがフッ化物イオン源として
用いられる。

しかしながら、式Ｖ（α）および［（６）の化合物は方
法Ｃに従って製造するのが有利である。

本発明の方法Ｃの好適な実施態様においては、いくつか
の反応工程で生成される中間体は単離されずに反応容器
内に残存し、そして次の反応工程に従って処理される。

このことはこの方法を非常に簡易化し、それ故にいくつ
かの工程は目的生成物の単離を顧慮せずに同一溶媒中で
実施される。

例えば、方法Ｃの好ましい実施態様では、式■のα−置
換酢酸アリルが式■（α）のアゼチジノンに添加されて
式Ｘｌ１Ｆの中間体を生成する。

また、式χｍの中間体は単離することなく工程（６）お
よび（Ｃ）に直接使用するのが有利である。こうして、
工程（６）および（Ｃ）は連続して実施される。

同様に工程（力および（＃）もその中間体を単離するこ
となく連続して行われる。

方法Ｃの工程（α）は、弐ＩＩ　（７りのアゼチジノン
を酸受容体の存在下１５〜３０℃で次式Ｍ＝１ ＷＣＨ，ＣＯＣ私ＣＨ＝ＣＨ，Ｘ［Ｉ （式中Ｗは離脱基である） のα−置換酢酸アリルと反応させて式Ｘ■の化合物を生
成することを包含する。好適な離脱基Ｗにハトシル、メ
シル、クロル、ブロム、ヨードおよびトリフルオロメタ
ンスルホニルが含マれる。特に好ましい離脱基Ｗはヨー
ドまたはブロムである。

使用される溶媒が酸受容体例えばピリジンである場合、
他の試薬は何も使廟する必要がない。一方、アセトニト
リルのような有機溶媒を使用することもできる。これら
の場合は別の有機または無機の酸受容体がその系に加え
られねばならない。反応は酸受容体として炭酸セシウム
または水酸化テトラアルキルアンモニウムを使用してア
セトニトリル中で実施するのが有利である。

この方法の工程（ｂ）は、式Ｘ■の化合物を上記方法Ａ
およびＢの工程（６）と同じ条件下で塩酸中化学量論量
の亜鉛元素を用いて硫黄の保護基を除去することにより
式ＸＩＶの対応するチオールへ変換することを包含する
。この方法の工程（Ｃ）は６−ヒドロキシ置換基を保護
して弐ＸＩＶ（α）の化合物を生成することを包含し、
この際の好ましい保護基はトリメチルシリルであり、”
またこの方法の工程（ｄ′）では式ＸＩＶまたはＸＩＶ
（α）の化合物が次式■：５＝ｃ（−ｙ）２　■ （式中Ｙは離脱基である） のチオカルボニル試薬の添加により式Ｘｖの化合物へ変
換される。この種の離脱基は一般にクロル、ブロム、ヨ
ード、イミダゾリルおよびナフチルオキシのごときアリ
ールオキシである。この方法にとっては１，１′−チオ
カルボニルジイミダゾールまたはβ−ナフチルオキシチ
オカルボニルクロライドが好適である。方法Ｃの工程（
６）、（６）および（ｄ′）は先に述べた方法Ａおよび
Ｂの工程（Ｃ）、（ｄ）および（ｅ）について記載した
ように実施される。

この方法の工程（ｅ）は式Ｘｖの化合物を式１ｆ（Ｇ’
）および［Ｃｂ’）のチオンへ環化することを包含する
。

反応は一般にテトラヒドロフランのごとき無水の不活性
有機溶媒中で実施される。環化を行うためにリチウムジ
イソプロピルアミドＣＬＤＡ）およびリチウムジー（ト
リメチルシリル）アミンなどの強塩基が本質的に等モル
量この系に加えられる。

反応は一般に−５０〜−１００℃、好適には一７０℃で
行われ、５分以内から２４時間までに完了する。

この方法の工程ωは式■（α′）およびｒｉｃｈ’）の
化合物においてＰが保護基である場合その６−ヒドロキ
シ保護基を除去することを包含する。この工程は方法Ａ
およびＢの工程（イ）について先に述べたようにして達
成される。

以下の製造例、実施例および使用例は本発明方法、出発
物質の製造方法および本方法により製造される中間体の
使用例を詳しく述べている。これらの製造例、実施例お
よび使用例の全体にわたって、”ＮＭＲ″は核磁気共鳴
スペクトルを表わし：１旋光”は適当な溶媒中での該化
合物の旋光性を表わし；”ＭＳ”は質量スペクトルを表
わし；πＷ”は紫外線スペクトルを表わし；そして“Ｉ
Ｒ”は赤外線スペクトルを表わす。クロマトグラフィー
は特に指示がなければシリカゲルで行われる。′室温”
は約１８〜２５℃である。当業者にとって物質および方
法の両面からの多くの変更が本発明の目的から逸脱する
ことなくなし得るということは明らかだろう。

（３，Ｓ’、４７ｉ）−３−（１−トリクロロエトキシ
カルボニルオキシエチル）　−４−（）　ＩＪフェニル
２５０ｄフラスコに、３−（１−）リクロロエトキシカ
ルボニルオキシエチル）−４−アセトキシアゼチジン−
２−オン７．８　ｆ／　（０，０２２３モル）、アセト
ニトリル２２０ｍ／１炭酸セシウム２．６ｇ（０，２５
２モル）およびトリフェニルメタンチオール（トリチル
チオール）５．２．！ｉ！（０，０１８８モル）を加え
た。５時間撹拌後、追加のトリ７二二ルメタンチオール
１．Ｏｇ（０，００３６モル）を加えて、この混合物を
さらに３０分撹拌した。−晩冷却後、固形分を濾過して
除き、溶媒は真空下に蒸発させた。粗反応生成物は粗粒
シリカゲルのクロマトグラフにかけ、１０％および２０
％６４ｉ？エチル／塩化メチレｙへ変化する塩化メチレ
ンで溶離して（３Ｓ、ｔＲ）−ａ−（ｘ−トリクロロエ
トキシカルボニルオキシエチル）−４−（）ルフェニル
メチルチオ）アゼチジン−２−オンを７．８９Ｊ得た。

ス（クトルは次の通りである。

ＮＭＲ：＝　７．７−７．１　、１６Ｈ；　５．０５　
、　ＩＨ，；４．８５１２Ｈｅ　Ｑ　（Ｊｅ−１８Ｈｇ
）　；４．４５ｔｉＨ，ｄ　（Ｊ−１，５Ｈｚ）　；　
３．３　、　ＩＨ。

ｄｄｃＪ＝Ｌ５　、９Ｈｚ）　；　１．５　、３Ｈ、ｄ
（Ｊ−６Ｈｇ） 実施例２ アリルトリメチルシリルエチルケトマロネートの５００
ｙｊ７ラスコに、ケトマ０ン酸１３ＡＨ，０２５ｇ、Ｆ
−）ルエンスルホン酸２５０Ｉｎ９、アリルアルコール
５８ｇおよびベンゼン２ｏｏｙｎｔヲ加えた。Ｄｅａｎ
　５ｔａｒｋ管で６に時間還流した。過剰ノアリルアル
コールとベンゼンを真空下に蒸発させて除いた。残留物
をＨ，Ｏで洗浄し、次いで２關Ｈｆで蒸留して黄色の油
（沸点８９〜９２℃）としてジアリルケトマロネート２
５ｇを得た。シアＩＪ　ル’Ｉ　）　マ’　＊　）　２
５１１　ヲＣＣＨｓ）ｓｓＳＣＨｔＣ＆Ｃｌ１１４．９
．Ｖへ添加し、次いで１，５−ジアザビシクロ〔４，３
，０〕ノン−５−エンＣＤＢＮ）　Ｋ１１ｌを加えた。

２４時間後、得られた混合物を冷たい１（ｌ燐酸、その
抜水で洗浄した。得られた生成物を乾燥し、０，４１１
ＩＩＨｙで蒸留して沸点９１〜１００℃のアリルトリメ
チルシリルエテルケトマロネートを１２．ｇ得た。

ＮＭＲｅ−０，０５（９Ｈ，Ｓ）　；　１，０５　（２
Ｈ，Ｔ。

Ｊ＝９Ｈｚ）　：　４．３５　（２Ｈ、Ｔ、９Ｈｚ）：
４、７０　（２Ｈ−Ｄ　−Ｊ　＝６　Ｈｇ）　；　５．
２５Ｃ２Ｈ，Ｍ）；５−８０ＣＩＨ，Ｍ） ジ（）　リメチルシリルエチル）ケトマロネートの（α
）塩化メチレフ１００ｄ中に２−トリメチルシリルエタ
ノール２２．５０　ｇを溶解した。これにトリエチルア
ミン２０．ＯＯｇを加えた。約−２０℃に冷却後、塩化
メチレン１００１中に蒸留したてのマロニルジクロライ
ド１５ｇを含有する溶液を１時間半かけてゆっくりと添
加した。添加が完了した後、この反応混合物を室温まで
暖め、水５００ｄずつで２回洗浄し、続いて、Ｈが９以
上になるまで５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。

この溶液はその後無水硫酸マグネ・シウムで乾燥し、溶
媒を蒸発させて生成物としてマロン酸トリメチルシリル
エチルジエステルを３０．２２　ｇ得た。

（ｂ）　上記段階（α）で製造したジエステルをベンゼ
ン３０（ｌｊＫ溶解した。この溶液に安息香酸１４０ダ
、ベンズアルデヒド１７１１および、Ｈを約９とするの
に十分な量のピペリジンを加えた。この溶液はＤｅａｎ
−８ｔａｒｋ管で８時間還流し、その後溶媒を真空下に
除去して生成物としてジ（トリメチルシリルエチル）ベ
ンジリデンマロネートを得た。

（６）　上記段階（ｂ）で製造したベンジリデンマロネ
ートを塩化メチレン５００１に溶解して約０℃に冷却し
た。次いで、この溶液に鮮明な青色ないし青緑色が持続
するようになるまでオゾンを吹き込んだ。オゾンの吹き
込みをやめて、この溶液を５〜１０分間放置した。その
後窒素を反応容器内に通して過剰のオゾンを完全に除去
した。硫化メチル７５１１１７を加えて、この反応混合
物を室温まで暖めた。次いでこの溶液を蒸発乾固させ、
得られた油状物を開放面に入れて過剰のベンズアルデヒ
ドを酸化させた。−晩放置後、半結晶質物質を塩化メチ
レンに溶解し、最初は飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、
次に水で洗浄した。洗浄した塩化メチレン溶液は無水硫
酸マグネシウムで乾燥して溶媒を除去した。得られた油
状／結晶質物質を石油エーテルから再結晶してジ（トリ
メチルシリルエチル）ケトマロネートを得た。

Ｃ５Ｒ，６Ｓ、ＳＲ＞−２−エチルチオ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）（ネムー３−カルボン酸アリルの製造 、４）（３，Ｓ’、４Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−１
−アリルオキシカルボ−ニル−１−トリメチルシリルエ
トキシカルボニルメチルｍｌ−３−（１−（２゜２．２
−）リクロロエトキシヵルボニルオキシェチ／Ｌ’））
−４−（トリフェニルメチルチオ）アセ上記実施例１で
製造したＣ３Ｓ、４Ｒ）−３−（１−（２，２，２−）
リクロロエトキシ力ルポニルオキシエチル）　）　−４
−（）　ＩＪフェ二ｋ）エチルチオ）アゼチジン−２−
オニ／１００■およびジメチルホルムアミド０．２１１
７を乾燥バイアルに加えた。上記実施例２で製造したア
リルトリメチルシリルエチルケトマロネート４５ダ、ピ
リジン０．００１４ｍおよびトリＸ−Ｊ−ル７ミ７０，
００１４ｄをこの系に加えた。室温で５０分間放置後、
溶媒をストリッピングにより除いて表題生成物を得た。

Ｈ）　Ｃ３Ｓ、４Ｂ＞−１−Ｃ１−アリルオキシカルボ
ニ／Ｉ／−１−クロロ−１−トリメチルシリルエトキシ
カルボニルメチル）−３−（１−（２，２゜２−トリク
ロロエトキシカルポニルオキシエチ→〕−４−（）リフ
ェニルメチルチオ）アゼチジン−塩化メチレン１０ｒＩ
Ｌ１１　ピリジン２１１Ｌｌおよび炭酸カルシウム１ｇ
の溶液に（３，Ｓ’、４Ｒ）−１（１−ヒドロキシ−１
−アリルオキシカルボニル−１−トリメチルシリルエト
キシカルボニルメチル〕−３−（１−（２，２，２−）
リクロロエトキシ力ルポニルオキシエチル））−４−（
）！Ｊフェニルメチルチオ）アゼチジン−２−オン４．
２６ｇを加えた。この系を水浴中に入れて０〜５℃に冷
却した。冷却後、塩化チオニル１．５ｄをゆっくり添加
した。２５分後に反応は完了した。反応混合物をｐＨ８
以下の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ストリッピン
グにより溶媒を除去した。残留物はシリカゲルのクロマ
トグラフにかけ、溶離剤として塩化メチレンを使用して
表題化合物３．４８１ｉを得た。

０　（３，５’、４Ｒ）−１−（１−アリルオキシカル
ボニル−１−トリメチルシリルエトキシカルボニルメチ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−（３Ｓ、４Ｒ）
−１−（ｘ−アリルオキシカルボニル−１−クロロ−１
−トリメチルシリルエトキシカルボニルメチル）−３−
（１−（２，２゜２−トリクロロエトキシカルボニルオ
キシエチル）〕−４−（）リフェニルメチルチオ）アゼ
チジン−２−オン３−４８＃をテトラヒドロフラン５０
ｍ／に溶解した。この系に水１５ｍおよび亜鉛末８ｇを
加えた。この系を水浴に入れて塩酸を１時間にわたって
少量ずつ添加した。この溶液を０〜５℃でさらに２時間
撹拌し、次いで塩酸４ｍｌおよび追加の亜鉛末６ｇを少
量ずつ添加した。この反応をさらに１時間続け、濾過し
、溶媒をストリッピングにより除去した。粗生成物を塩
化メチレンに溶解し、この有機溶液を水で洗浄叫た。粗
生成物はシリカゲルのクロマトグラフにかけ、１％〜２
５チ酢酸エチル／塩化メチレンで溶離して精製し、表題
化合物１６４ｇを得た。

ＮＭＲ：＝、０５　（５，９Ｈ）；　ＬＯ５（ｍｓ２Ｈ
）；１．１５　ＣＤ　、　３Ｈ、Ｊ＝６　）　；　２．
２　（５゜ＩＨ）；　３，３８　（ＤＤ、　ＩＨ）；３
．７（→：４．２　（ｍ）；　４，５　（？７Ｌ）　；
　５．２　Ｃｍ、　２Ｈ）　；５．８（ｍ、ＩＨ） Ｄ）　（３，５’、４Ｒ）−３−ＣＩ−）リメチルシリ
ルオキシエチル）−１−（１−アリルオキシカルボニル
−１−トリメチルシリルエトキシカルボニルメチル〕−
４−スルフィドリルアゼチジン−２−オンの製造 上記工程（のから得た（３．Ｓ’、４７ｉり−３−（１
−ヒドロキシエチル）−１−（２−アリルオキシカルボ
ニル−１−）！Ｊメメチシリルエトキシカルボニルメチ
ル〕−４−スルフィドリルアゼチジン−２−オンの全量
を無水塩化メチレン１０ｄに溶解した。この系にビスト
リメチルシリルアセトアミド０．７８３ｍ１Ｃ０，００
３１６モル）を加えた。

この系を室温で１５分間撹拌して表題化合物を得た。

Ｅ）（５Ｒ，６Ｂ、ＳＲ＞−２−チオカルボニル−３−
アリルオキシカルボニル−３−トリメチルシリルエトキ
シカルボニル−６−（１−）リメチルシリルオキシエチ
ル）ペナムの製造 工程（Ｄ）の完了後、同じ溶液に９０％チオカルボニル
ジイミダゾール６１９■（０，００３１６モル）を加え
た。この系を室温で２０時間撹拌し、次いで濾過した。

塩化メチレンをストリッピングにより除去した。粗生成
物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、３０チシクロ
へキサｙ／塩化メチレンから塩化メチレンへと変化する
溶離剤で溶離して表題化合物７０４ｍｙを得た。

ＮＭＲ：＝　６．２−５．６　、　ｍ　、　ＩＨ；　５
，６５　、ｄＣＪ−１，５Ｈｇ）　、　ｉＨ；　５．５
−５．１　、　（扉）、需４．７　＝　ｄ　（Ｊ　＝　
５．５　Ｈｚ）　−２Ｈ；　４．５−４．１　ｅ　ｆｉ
、　３Ｈ；　３，６２　ｅ　ｄ　、　ｄ　ＣＪ−ｘｌ、
５．４Ｈｚ）、ｉＨ；　１．２８　、ｄＣＪ−６Ｈ寥）
ｅ３Ｈｍ１．２−０．８５ｅｖｎ＊２Ｈ；０．２−０．
購、１８ｆｆ。

Ｆ）Ｃ５Ｂ、６８．８Ｂ＞−２−チオカルボニル−３−
アリルオキシカルボニル−３−トリメチルシリルエトキ
シカルボニル−６−（１−ヒドロキ２５Ｎ１６７ラスコ
に（５Ｒ，６８，８７？）−２−チオカルボニル−３−
アリルオキシカルボニル−３−トリメチルシリルエトキ
シカルボニル−６−（ｘ−トリメチルシリルオキシエチ
ル）ペナム１００Ｍ９、テトラヒトｏ７ランｉｙ、水０
．０５ｍおよび酢酸０．０５ｍを加えた。この系を室温
で１２時間撹拌した。この溶液に酢酸エチルを添加し、
有機相を炭酸水素ナトリウム溶液、水、次にプラインで
洗浄した。この有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
Ｆ遇し、ストリッピングにより溶媒を除去して表題化合
物を得た。

ＮＭＲニー　６．１５−５．６　、　ｍ　、　ＩＩＩ：
　５．６９　、　ｄＣＪ−２Ｈｇ）　、　ＩＨ；　５．
５５−５．１２　。

ｖｎｅ　２Ｈ：　４．８−４．６　、Ｍ、　２Ｈ；　４
．５−４．０．ｍ、３Ｈ：３．６７、ｄ、ｄ（Ｊｍ２　
、７Ｈｇ）　、　ＩＨ；　２．８−２．３　、扉、ｌＨ
；　１．３７　、ｄ　（Ｊ−６Ｈｇ）、３Ｈ；１．２−
０．８　、　ｍ、　２Ｈ；　０．３−Ｏｓ　ｍ。

９Ｈ。

Ｇ）（５Ｒ，６ｉ８Ｒ）−２−チオール−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）イネニー３−カルボンテトラヒドロフ
ランＩＲ１中の（５７１！、６Ｓ、８Ｒ）−２−チオカ
ルボニル−３−アリルオキシカルボニル−３−トリメチ
ルシリルエトキシカルボニル−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−！！ナム７．７■に、テトラヒドロフラン４０
１中の２当量のフッ化テトラブチルアンモニウムを室温
でゆっくり添加した。薄層クロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ｌＯ％酢酸エチル／塩化メチレン）はすぐに保護
基が１個除去されかつ脱カルボキシル化された化合物、
（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−チオカルボニル−６−（１
−ヒドロキシエチル）ペナム−３−カルボン酸アリルの
存在を示した。

ＮＭＲ：　−ｄ　５．８５−　＜ｆ　（Ｊ　ＷＲＩ　Ｈ
ｚ　）　−１ＩＩ　；　５．８　＊扉、　Ｉｆｆ；　５
．２５　、５　、　ＩＨ；　５．４−５．１．ｍ、２Ｈ
；４．７，２Ｈ；４．２５゜ｔＦＬ、　ｉＨ；　３．６
５　、　ｄ　、　ｄ　（Ｊ−１ｅ　ＩＨｇ）　ｌｉ　Ｈ
；　２．１−　Ｚ　Ｈ；　１．３５−　ｄＣＪ＝’ｌＨ
ｇ）３Ｈ。

実施例５ Ｃ５Ｒ，６８，８Ｂ＞−２−チオール−６−（１−ヒド
ロキシエチル）イネムー３−カルボン酸アリルおよびＣ
５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−チオカルボニル−ｅ−（１−
ヒドロキシエチル）ペナム−３−カルボン酸アリルの製
造 Ａ）（３Ｓ、４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルメ
チル）＝３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフ
ェニルメチルチオ）アゼチジン−２炭酸セシウム０．２
８６１１含有アセトニトリル１０ｓｌに、＜３１４Ｂ）
−３−＜１−ヒドロキシエチル）−４−（）リフェニル
メチルチオ）アゼｆジンー２−オン３ｇを加えた。この
系にα−ヨード酢酸アリル０．２ｇを添加した。この系
は室温で１６時間撹拌した。エーテル５０Ｈ１で希釈し
、濾過し、エーテル相は１チ燐酸水溶液、次に水で洗浄
した。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を除去して泡状固体
を得た。

Ｂ）（３Ｓ、４Ｒ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アリルオキシカルボニルメチル−４−スルフィドリ
ル−アゼチジン−２−オンの製造５０プフラスコにＣ３
８，４Ｒ）−１−（了りルオキシカルポニルメチル）−
ａ−（ｌ−ヒドロキシエチル）−４−（）リフェニルメ
チル）アゼチジン−２−オン５００■およびテトラヒド
ロフラン２０ばを加えた。亜鉛末および１０％塩酸を、
出発物質の全てが反応゛′するまで、１時間にわたって
少量ずつ添加した。過剰の亜鉛な濾過して除き、溶媒を
除去して表題生成物を結晶化させることにより生成物を
回収した。

ＮＭＲ：　ＣＣＤＣＩｍ）＝６．２　５．７　（Ｉ　Ｈ
、ｒｎ　）；　５．５−５．１５　（２Ｈ，ｎ＊）　；
　５．０　（ＩＨ。

ｄｄ　、　Ｊ＝３，９　ｃ／ｓ）　；４．７５−４．５
５（２Ｈ，ｍ）；４．４５−３．９５（ＩＨ。

ｍ）　；　４．１４　（ｉＨ，ｄ　＃　Ｊ−１８ｃ／ａ
）；３．７８　（ＩＩＩ　、　ｄ　、　Ｊ−１８ｃ／ａ
）　；３．１９　（Ｉ　Ｈ、ｄｄ、　Ｊ＝６，３　ｃ／
ｓ）　：２．０９　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝９　ｃ／ｓ）
；１．３４（３Ｈ，ｄ　、Ｊ＝６　ｃ／ａ）。

の　Ｃ３８，４Ｂ＞−３−Ｃ１−トリメチルシリルオキ
シエチル）−１−アリルオキシカルボニルメチル−４−
スルフィドリル−アゼチジン−２−上記工程ＣＢ）　１
？製造したＣ３Ｓ、４Ｂ）−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アリルオキシカルボニルメチル−４−スルフ
イドリルーアゼテジシ−２−オンの全量を塩化メチレン
２５ｄＫ加、ｔた。この系にビストリメチルシリルアセ
トアミド１．１ｍ／を添加した。この系を室温で１５分
間撹拌して表題生成物を得た。

Ｄ）Ｃ３８，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルメ
チル）　−３−（１−）　９メチルシリルオキシエチル
）　−４−（１’−イミダゾリルチオカルボ工程ＣＣ）
の完了後、同じ溶液に１，１−チオカルボニルジイミダ
ゾール３５０〜を加えた。この系を室温で３時間撹拌し
た。この溶液な濾過し、沈殿物は塩化メチレンで洗浄し
た。Ｆ液を集めてストリッピングにより塩化メチレンを
除いた。残留物はシリカゲルのクロマトグラフにかけ、
２０チ酢酸エチル／塩化メチレ／で溶離して表題化合物
３３５ダを得た。

ＮＭＲニー８．４．　ＩＨ，＃　、７，６５　、ＩＨ，
ｄＣＪ＝ｌＨｇ）；７．０５　、　ＩＨ（ｄＪ−ＩＨｇ
）；５．９５−　Ｉ　Ｈ−ｄ　（Ｊ２７７ｇ）　；　５
−８　。

ＩＨ＋ｍ：５，４５−５．１．２Ｈ，ｍ；４．３　、　
ｉＨ，ｍ；　４，１　、７：、Ｈ，Ｑ　ＣＪ−１６Ｈｚ
）　；　３．５　、　ｄ、ｄ（Ｊ＝２．６）　；Ｌ３５
　；　３Ｈ、ｄ　、　（Ｊ−６Ｂｇ）。

Ｅ）Ｃ５Ｂ、６８．８Ｒ）−２−チオール−６−（１−
）リメチルシリルオキシエチル）ペネム−３−カルボン
酸アリルおよび（ＳＲ，６Ｓ、８Ｒ）−２−チオカルボ
ニル−６−（１−）リメチルシリルオキシエチル）ペナ
ム−３−カルボン酸了り窒素雰囲気下無水テトラヒドロ
フラン４０ｍに、（３Ｓ、４Ｒ）−１−（アリルオキシ
カルボニルメチル）−３−（１−）リメチルシリルオキ
シエチル）　−４−（１’−イミダゾリルチオカルボニ
ルチオ）アゼチジン−２−オン１７０■を加えた。

この系を一７８℃に冷却して、１Ｍリチウムジ（トリメ
チルシリル）アミン／ヘキサン０．６ｄを滴下した。こ
の系を一７８℃で５分間撹拌した。

この系に酢酸０．２ｄを添加した。この系を塩化メチレ
ンで２０１に希釈した。この有機溶液を水、炭酸水素ナ
トリウム水溶液、再び水で洗浄した。

生成物はシリカゲルのクロマトグラフにかけ、５チ酢酸
エチル／塩化メチレンですみやかに溶離して目的の生成
物と脱シリル化生成物とを１２５〜得た。

Ｆ）　ＣｓＲ，ｅｓ、５Ｒ）−２−チオール−６−（１
−ヒドロキシエチル）ベネム−３−カルボン酸アリルお
よびＣ５Ｒ，６Ｓ、ＢＥ）−２−チオカルボニル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−２す２５ｍフラスコに工程
（Ｅ）で製造した全混合物を、テトラヒドロフラン５ｄ
１水１ゴおよび酢酸１ｄと共に加えた。この系を室温で
２時間撹拌した。この溶液に酢酸エチルを加え、有機相
は炭酸水素ナトリウム溶液、水、次にブラインで洗浄し
た。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ス
トリッピングにより溶媒を除去して表題化合物を得た。

実施例６ （５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−エチルチオ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）イネムー３−カルボン酸アリルの製造 上記の実施例５、工程ＣＦ）で製造した（５Ｒ２６８、
ＳＲ＞−２−チオール−６−（１−ヒドロキシエチル）
ペネム−３−カルボン酸アリルおよび（５Ｒ，６Ｓ、８
Ｒ）−２−チオカルボニル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）（カム−３−カルボン酸アリルの溶液に、ヨウ化エ
チル０．０１６ｍ１およびＨ２ＯＯ，５ｄ中の炭酸水素
ナトリウム１６ダを加えた。この系を室温で１５分間撹
拌した。この系に酢酸エチル２５ｍ１を加えた。有機溶
液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、溶媒をストリッピングにより除去して表題化合物を得
た。

（５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−Ｃ２’、２’、２’−トリ
雲フルオロエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ１、
乾燥トルエン２５１Ｒ１ニピリジ７０．７３５ｉｕを溶
解し、窒素下−２０℃に冷却した。トリフルオロメタン
スルホン酸無水物１４５ｍ、［いて２゜２．２−）リフ
ルオロエタノール０．７０３ｍを加え、室温へ暖めた。

得られた残留物を水で洗浄し、無水硫酸す）　リウムで
乾燥し、沸点がｉｏｏ’ｃ以下の全ての分画な集めなが
ら蒸留してトリフルオロメチル２，２．２−）リフルオ
ロエチルスルホネートを得た。

２、テトラヒドロフラン３ｄおよびトリフルオロメチル
２，２．２−トリフルオロエチルスルホネート５ｄに、
（ＳＲ・、６Ｓ、８Ｒ）−２−チオール−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸アリルおよび
（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−チオカルボニル−６−（１
−ヒドロキシエチル）ベナム−３−カルボン酸アリル〔
この生成物はＣ５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−チオカルボニ
ル−３−アリルオキシカルボニル−３−トリメチルシリ
ルエトキシカルボニル−６−（１−ヒドロキシエチル）
ベナム６２８■をフッ化テトラブチルアンモニウム２当
量で脱保護することにより製造した〕を加えた。この系
に炭酸カリウム（粉末）１当量を加えた。室温で１×時
間反応させ、その後こめ溶液を冷蔵庫内に一晩放置した
。その溶液を冷蔵庫から取り出して室温で１時間撹拌し
た。溶液を濾過し、塩化メチレン／２％燐酸で洗浄した
。

溶媒を蒸発させた。残留物は加温したクロロホルム／石
油エーテル１：１の混合溶媒に溶解して冷却した。生成
物をこの溶液から結晶化させて表題化合物１６８■を得
た。

３、　Ｃ５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−置換チオー６−（１
−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸アリルは
ＭｃＣｏｍｂｉｇ　の米国特許第４３１４９４２号に記
載のごとくアリル保護基を除去することにより対応する
アルカリ塩にたやすく変換される。

この除去はパラジウムおよびアルキルカルボ／酸アルカ
リ塩、カルボン酸または炭酸塩水溶液を含有する溶液に
アリルエステルを添加することにより行われる。

（ｓＲ，ｓＳ、５Ｒ）−２−エチルチオ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸Ａ、Ｃ３Ｂ、
４Ｒ）−３−Ｃ１−Ｃ２，２，２）−トリクロロエトキ
シカルボニルオキシエチル〕−４−（）リフェニルメチ
ルチオ）アゼチジン−２−オン（例１のようにして製造
したもの）３（ＬＯｙをジメチルホルムアミド６ｄに溶
解した。この溶液にジ（トリメチルシリルエチル）ケト
マロネート（例３で製造したもの）２．０ｇおよびモレ
キュラーシープ（分子篩）を加えた。室温で２日間放置
後、この反応混合物は水と塩化メチレンとに分配した。

有機層を分離し、溶媒を回転蒸発により除去した。粗反
応生成物はシリカゲルのクロマトグラフにかけ、塩化メ
チレンから２％酢酸エチル／塩化メチレンへと変化する
溶離剤で溶離してＣ３Ｒ，４Ｒ）−１−Ｃ１−ヒドロキ
シ−１，１−シ（）リメチルシリルエトキシカルボニル
）メチル）−３−（１−（２，２，２）−）リクロロエ
トキシカルボニルオキシエチル）−４−（）リフェニル
メチルチオ）アゼチジン−２−オン４．２６１を得、こ
れは次のようなスペクトルを有していた。

ＮＭＲ：＝　７．５−７．１　、１５Ｈ：　５．０５　
、　ＩＨ，ｍ；４．６５　、２Ｈ，ａ　；　４．５　、
　ｌＩＩ、ｄｃＪ＝１．５Ｈｇ）　：　４．２１４Ｈ，
ｍ；　３．４５　、　ＩＨ，ｄｄｃＪ−１，５、ＴＨＥ
）：　１．０５　、３Ｈ，ｄ Ｂ、　［化メチレンＩＱＲＩ、ピリジン２１および炭酸
カルシウム１．ＯＩＩの溶液に、（３Ｒ，４Ｒ）−１−
〔１−ヒドロキシ−１，１−ジ（トリメチルシリルエト
キシカルボニル）メチル）−３−（１−（２，２，２）
−）！ｌクロロトキシカルボニルオキシエチル）−４−
（）リフェニルメチルチオ）アゼチジン−２−オン４２
６Ｎを加えた。この混合物を水浴に入れた後、塩化チオ
ニル１．５ｄをゆっくり添加した。３０分後に反応は完
了した。

次いで反応混合物をｐＨ８以下の炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄し、溶媒を真空下に除去した。シリカゲルのク
ロマトグラフにかけ、塩化メチレンで溶離して（３Ｒ，
４Ｒ）−１−（１−クロロ−１，１−ジ（トリメチルシ
リルエトキシカルボニル）メチル）　−ｓ　−（１−（
２、２、２）−トリクロロエトキシカルボニルオキシエ
チル）　−４−（）リフェニルメチルチオ）アゼチジン
−２−オン３．４８ｇを得た。

Ｃ，Ｃ３Ｂ、４Ｂ）−１−Ｃ１−クロロ−１，１−シ（
）リメチルシリルエトキシ力ルボニル）メチル）−３−
（１−（２，２，２）−トリクロロエトキシカルボニル
オキシエチル）−４−（）ＩＪフェニルメチルチオ）ア
ゼチジン−２−オン３．４８１をテトラヒドロフラン５
０ｍ１Ｆに溶解した。この溶液に水１５−および亜鉛末
８１１を添加した。その後この混合物を水浴に入れ、塩
酸１６ｇを１時間にわたり少量ずつ加えた。２時間後１
０チ塩酸４１１７、次いで追加の亜鉛末６ｇを少量ずつ
加えた。

さらに１時間後この反応混合物をｐ過し、溶媒を真空下
に除去した。粗生成物は水と塩化メチレンとに分配した
。シリカゲルのクロマトグラフにかけ、１％酢酸エチル
／塩化メチレンから２５％酢酸エチル／塩化メチレンへ
と変化する溶離剤で溶離して目的の生成物、（３Ｂ　、
　４Ｂ）　−１−（１゜１−ジ（トリメチルシリルエト
キシカルボニル）メチル）−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−スルフィドリル−アゼチジン−２−オンＬ６
４４Ｉを得た。

ｄ＝５．２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．３　ｃ／ａ）；４
．９（ＩＨ−ａ）；４．３　４．１（５Ｈ−ｍＬ３．１
５−３．０５（ＩＨ，ｍ）：２，３（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝８　ｃ／ａ）１．２６　（３Ｈ、ｄ　、　
Ｊ＝６ｃ／ｓ）；１．１−０．８５（４Ｈ，ｍ）；０．
５（１８Ｈ，ａ） Ｄ、（３７？、４Ｒ）−３−（１−ヒドロキシエチル）
−１−（ジ（β−トリメチルシリルエチル−２−マロネ
ート））−４−スルフィドリル−アゼチジン−２−オン
を塩化メチレン２１に溶解し、この溶液に１．１′−チ
オカルボニルシイきダゾール６８■（０，０００３４６
モル）を加えた。撹拌後、追加の１．１′−チオカルボ
ニルジイミダゾール６０■を加えた。さらに１．５時間
撹拌後、この時点で反応混合物を直接シリカゲルのクロ
マトグラフにかけた。塩化メチレンで溶離して目的生成
物、Ｃ５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−チオカルボニル−３，
３−ジ（トリメチルシリルエトキシカルボニル）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ベナムな得、これは次のスペ
クトルを有していた。

ＮＭＲニー５．７　、１Ｈ，ｄ　（Ｊ−ＩＨｇ）　；　
４．２　、５Ｈ，ｍ；　３．６５　、　ＩＨ，ｄｄ（Ｊ
ｚｌ、８Ｈｇ）　；　１．３１３１１　、　ｄ　（Ｊｍ
８Ｈｚ）　；０．９５　、４Ｈ、ｍ；０．０５　、１８
Ｈ。

Ｅ、Ｃ５Ｂ、６８．８Ｂ＞−２−チオカルボニル−３，
３−ジ（トリメチルシリルエトキシカルボニル）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペナム６１〜をテトラヒドロ
フラン５ｄに溶解し、テトラヒドロフラン１０ｍ中のフ
ッ化テトラブチルアンモニウム２当量を室温でゆっくり
添加した。薄層クロマトグラフィー（シリカ、１〇−酢
酸エチル／塩化メチレン）はすぐに保護基１個が除去さ
れかつ脱カルボキシル化された化合物、（５Ｒ１６Ｓ、
５Ｒ）−２−チオカルボニル−３−（トリメチルシリル
エトキシカルボニル）−６−（１−ヒドロキシエチル）
ペナムの存在を示し、この化合物はＣ５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ
）−２−チオール−３−（）　ＩＪ　／チルシリルエト
キシカルボニル）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネ
ムと平衡状態で存在し、次のスペクトルを有していた。

ｄ−５，７５、ＩＨ、ｄ　（Ｊ＝１＃ｇ）　；　５．１
５゜ｉＨ，ａ　；　４．１５　、３Ｈ，扉；３−７．１
．ＩＨ，ｄｄＣＪ−６およびＩＨｇ）　１．３　、３Ｈ
、ｄ（Ｊ−ｓＨｚ）　：　０．９　＃　２１１　、　ｍ
　；　０．Ｏｍ９Ｈｅ８　。

Ｆ、Ｃ５Ｒ，６Ｆ１．８Ｒ）−２−チオカルボニル−３
−（）　ＩＪメチルシリルエトキシカルボニル）−６−
（ｌ−ヒドロキシエチル）（ナムおよび（５Ｒ，６Ｓ、
８Ｒ）−２−チオール−３−（トリメチルシリルエトキ
シカルボニル）−６−（１−ヒドロキシエチル）′（ネ
ムの溶液（上記工程Ｅで製造したもの〕にヨウ化エチル
２ｄを加えた。

それからこの反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した
。有機層を分離し、溶媒を回転蒸発により除去して目的
生成物、（ＳＲ，６ｓ、ＳＲ＞−２−：ｒ、チｈｆｔ　
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン
酸β−（トリメチルシリル）エチルを得、これは次のよ
うなスペクトルを有していた。

ＮＭＲ：　−５，７、ＩＨ、ｄ　（Ｊ＝１．５Ｈｚ）　
；　４．２　。

５Ｈ、ｍ　；　３．７　、　ＩＨ、ｄｄ（Ｊ＝１．５　
。

７Ｂｇ）　；　３，２Ｈ，ｒｎ：　１．４−０．９，８
Ｈ；０．０５，９Ｈ。

Ｇ、Ｃ５Ｂ、６Ｂ、ＳＲ＞−２−エチルチオ−６−（１
−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸β−（ト
リメチルシリル）工ｆｋ４０ｑをｆトラヒドロフラン１
ｄに溶解し、これにテトラヒドロフラン２ｄ中のフッ化
テトラブチルアンモニウム１当量を室温でゆっくり添加
した。薄層クロマトグラフィーで追跡して１５分後に反
応は完了した。燐酸でｐＨ２以上に酸性化し、次いで精
製して目的生成物、Ｃ５Ｂ、６Ｓ、ＳＲ＞−２−エチル
チオ−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カル
ボン酸を得、これはオーセンティックの（５Ｒ，６Ｓ、
８Ｒ）−２−エチルチオ−６−（１−ヒドロキシエチル
）−ｅネムー３−カルボン酸とスペクトルおよびバイオ
オートグラフが一致した。

ＪｕＬ−匹−１ 実施例８の工程Ｆで使用したヨウ化エチルの代わりにヨ
ウ化メチルを用いて実施例８の工程Ａ〜Ｇに詳述した方
法を繰り返すことにより、（５Ｒ。

６Ｓ、８Ｒ）−２−メチルチオ−６−（１−ヒドロキシ
エチル）ペネム−３−カルボン酸を得た。

実施例１０ 実施例８の工程Ｆで使用したヨウ化エチルの代わりにヨ
ウ化ｎ−プロピルを用いて実施例８に詳述した方法を繰
り返すことにより、Ｃ５Ｂ、６Ｓ。

ＳＲ＞−２−ｎ−プロピルチオ−６−（ｌ−ヒドロキシ
エチル）ペネム−３−カルボン酸を得り。

実施例１１ 実施例８の工程Ｆで使用したヨウ化エチルの代わりにヨ
ウ化イソプロピルを用いて実施例８に詳述した方法を繰
り返すことにより、（５Ｒ，６Ｓ。

ＳＲ＞−２−インプロピルチオ−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−ｅネムー３−カルボン酸ヲ得り。

ｉ　１ｍ＠−坪 実施例８に詳述した方法に従うが、ヨウ化エチルの代わ
りにエチレンと当技術分野で知られたラジカル開始剤、
例えばＡＩＢＮ〔２、２’−アゾビス（２−メチルプロ
ピオニトリル）〕とを工程Ｆで用いることにより、（５
Ｂ、６Ｓ、８Ｂ＞−２−エチルチオ−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−ｅネムー３−カルボン酸を得た。

上記実施例４〜１２に記載の方法を行うことにより、以
下の化合物類を製造することができ、これらは本発明の
方法Ａの広い応用性を示すものである。

第１頁の続き ０発　明　者　リチャード・ダブリュ ー・ヴアーセイス アメリカ合衆国ニューシャーシー州０７４５６ｔ　リン
グウッド、レイクビュー・ドライブ　２３０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式Ｉ： （式中、Ｒは薬学的に受容される有機基であり、Ｍは水
   素またはアルカリ金属カチオンである）で表わされるペ
   ネム類の製造方法であって、（α）式■： ■ （式中、Ｐは除去可能なヒドロキシ保護基または水素で
   あり、Ｒ１はトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、
   ２−ピラニルまたは低級アルキルカルボニルより選択さ
   れる硫黄保膜基である）のアゼチジノンを式■αおよび
   ■ｂ： ■α　ｍｂ （式中、Ｚ　は−ＣＯＯＣＲ，Ｃｆｉ、Ｒ”ｔたは−Ｃ
   ＯＯＣＨ，ＣＨ＝Ｃ島であり；　Ｚ　”　ハＣ００ＣＨ
   ｚＣＨ＊Ｒ暑テアリ：Ｒ２ハトリメチルシリル、ｔ−ブ
   チルジフェニルシリルまたは等しく作用する他の低級ア
   ルキルシリル基、シアノまたは式−８ｏ、−アリールの
   スルホンである） の化合物と反応させ、そしてＰが水素である場合にはヒ
   ドロキシ保睡基を導入して式■：（式中、Ｐはヒドロキ
   シ保護基であり、Ｒ”、ＺおよびＺｌは上記定義通りで
   ある） の中間体を生成し； （ｂ）　式■の化合物を塩素化剤で処理して式Ｖ：（式
   中、Ｐはヒドロキシ保護基であり、Ｒ”、ＺおよびＺｌ
   は上記定義通りである） の化合物を生成し； （ｃ）　式Ｖの化合物を強酸中で化学量論的過剰の亜鉛
   元素で処理して塩素、除去可能な硫黄保護基、場合によ
   りヒドロキシ保護基を除去し、これにより式■（α）： （式中、Ｐはヒドロキシ保護基または水素であり、Ｚお
   よびＺｌは上記定義通りである） の化合物を製造し； （カ　ヒドロキシ保護基を工程（６）で除去した場合に
   は、式■（α）の化合物をヒドロキシ保護基導入用試薬
   で処理して弐ＶＴ（ａ）： Ｖｌ（α） （式中、ＺおよびＺｌは上記定義通りであり、Ｐはヒド
   ロキシ保護基である） の化合物を生成し； （ｅ）式”ＩＩ　（ａ）の化合物を式■：５＝ＣＣＹ）
   ｔ　■ （式中Ｙは離脱基である） のチオカルボニル化合物と反応させて式■：■ （式中、Ｐはヒドロキシ保護基であり、ＺおよびＺｌは
   上記定義通りである） の化合物を生成し； ω　式■の化合物を酸水溶液で処理して式■（ａ）：■
   （α） （式中、ＺおよびＺｌは上記定義通りである）の化合物
   を生成し； （ｇ）　式■（α）の化合物を少なくとも１モル当量の
   フッ化物イオンで処理して式ＩＸ（６）の化合物と互変
   異性の関係にある式ＩＸ（α）の化合物を生成し：Ｉ　
   Ｘ　（ｉ） Ｉ　Ｘ　（ｂ） （式中Ｚは上記定義通りである） （局　式ＩＸ（α）およびＩＸ（ｂ）の互変異性体を式
   Ｘ：ＥＺ”　Ｘ （式中、Ｒは上記定義通りであり、Ｚ２は離脱基である
   ） の化合物、または次式： （式中％　Ｒ”は水素またはトリフルオロ低級アルキル
   であり、ＲｌＭはトリフルオロ低級アルキルまたはジヒ
   ドロキシ低級アルキルである）の化合物、もしくは次式
   ： ％式％ （式中Ｒｓは水素またはメチルである）の化合物のいず
   れかと反応させて電■：Ｉ 式中、ＲおよびＺは上記定義通りである）の化合物を生
   成し； （ｉ）　Ｚが−Ｃ□　Ｑ　ＣＨｚＣＨ＝ＣＨ＊　である
   場合に式ＸＩ　の化合物を接触条件下に処理してアルカ
   リ塩基の存在下アリル保護基を除去し、またＺが−ＣＯ
   ＯＣＨ，ＣＨ１７？”である場合に弐℃の化合物を１当
   量のフッ化物イオンで処理し、それにより式■：（式中
   、ＲおよびＭは上記定義通りである）の化合物を生成す
   る： ことを特徴とする上記製造方法。 （２）Ｚは−ＣＯＯＣＨ，ＣＨ＝Ｃ私である特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 （３）式ＩＸ（ｃ）およびＩＸ（ｂ）　：Ｉ　Ｘ　（ｃ
   ） （式中、Ｚは下記定義通りである） で表わされる化合物の製造方法であって、（α）　式璽
   　： ■ （式中、Ｐは除去可能なヒドロキシ保護基または水素で
   あり、Ｒ１はトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、
   ２−ピラニルまたは低級アルキルカルボニルより選択さ
   れる硫黄保護基である）のアゼチジノンを式■αおよび
   ■ｂ： ■Ｃ１１１ｂ （式中、Ｚは−ＣＯＯＣＨ１ＣＨ，Ｒ’またま−ｃｏｏ
   ｃ昌ＣＨ＝ＣＨ，であり：Ｚ璽は一〇〇〇〇ＨｔＣＨ２
   Ｂ！であり：Ｒ宜ハトリメチルシリル、ｔ−ブチルジフ
   ェニルシリルまたは等しく作用する他の低級アルキルシ
   リル基、シアンまたは式−８Ｏ２−了り−ルのスルホン
   である） の化合物と反応させ、そしてＰが水素である場合にはヒ
   ドロキシ保護基を導入して式■：（式中、Ｐはヒドロキ
   シ保護基であり、Ｒ”、ＺおよびＺｌは上記定義通りで
   ある） の中間体を生成し： （６）　式■の化合物を塩素化剤で処理して式■：■２
   ゛ （式中、Ｐはヒドロキシ保護基であり、Ｒ１、Ｚおよび
   Ｚｌは上記定義通りである） の化合物を生成し： （Ｃ）　式Ｖの化合物を強酸中で化学量論的過剰の亜鉛
   元素で処理して塩素、除去可能な硫黄保護基、場合によ
   りヒドロキシ保Ｎ基を除去し、これＫより式■（α）： Ｚ′″ ｖＩ（α） （式中、Ｐはヒドロキシ保護基または水素であり、Ｚお
   よびＺｌは上記定義通りである） の化合物を製造し； （４ヒドロキシ保＃基を工程（６）で除去した場合には
   ２式■（α）の化合物をヒドロキシ保護基導入用試薬で
   処理して式■（α）： （式中、ＺおよびＺｌは上記定義通りであり、Ｐはヒド
   ロキシ保護基である） の化合物を生成し： （−）式■（α）の化合物を式■： Ｓ冒Ｃ（−ｙ）ｔ　■ （式中Ｙは離脱基である） のチオカルボニル化合物と反応させて式■：鴇 （式中、Ｐはヒドロキシ保護基であり、ＺおよびＺｌは
   上記定義通りである） の化合物を生成し； ω　式■の化合物を酸水溶液で処理して式■（α）：■
   （ａ） （式中、ＺおよびＺｌは上記定義通りである）の化合物
   を生成し； （ｇ）　式■（α）の化合物を少なくとも１モル当量の
   フッ化物イオンで処理して式ＩＸ（６）の化合物と互変
   異性の関係にある式ＩＸ（ａ）の化合物を生成する；υ ＩＸ（α） （式中、Ｚは上記定義通りである） ことを特徴とする上記方法。。 （４）Ｚは−ＣＯＯＣＨ＊ＣＨ−ＣＨｚである特許請求
   の範囲第３項記載の方法。 （５）　式ＩＸ（ａ）およびＩＸＣ＆）　：ｒＸ（α） Ｉ　Ｘ　（６） （式中、Ｚは−ＣＯＯＣＨ，ｃＨ＝ＣＨ，ｌたは−ＣＯ
   ＯＣＩＩ、ＣＨ＊　Ｒ”であり：Ｒ２はトリメチルシリ
   ル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたは等しく作用する
   他の低級アルキルシリル基、シアノまたは式−８Ｏ１−
   アリールのスルホンである）で表わされる化合物の製造
   方法であって、（α）式■： ■ （式中、Ｐはヒドロキシ保護基または水素であり、Ｒ１
   はトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、２−ピラニ
   ルまたは低級アルキルカルボニルより選択される硫黄保
   護基である） のアゼチジノンを式ｘＩ： Ｗ−ＣＨ，−Ｚ　Ｘ１ｌ （式中Ｗは離脱基である） の化合物と反応させて式ｘ■： ｘ■ （式中、Ｒ”、ＺおよびＰは上記定義通りである）の中
   間体を生成し： （６）　式Ｘ■の化合物を強酸中で化学量論的過剰の亜
   鉛元素で処理して硫黄保護基を除去し、それにより式ｘ
   ■： ＸＩＶ の化合物を生成し： （ｃ）　式ＸｆＶのＰが水素である場合には式ＸＩＶの
   化合物をヒドロキシ保護基導入用試薬で処理して式ＸＩ
   Ｖ（（り： ＸＩＶ（α） （式中Ｐはヒドロキシ保護基である） の化合物を生成し； （司　式ＸＩＶ（α）の化合物を式■：５−ｃＣ−ｙ）
   ＊　■ （式中Ｙは離脱基である） のチオカルボニル化合物と反応させて式Ｘｖ：（式中、
   Ｐはヒドロキシ保護基であり、Ｙは上記定義通りである
   ） の化合物を生成し； （１）　式ｘｖの化合物な非求核性強塩基で処理して式
   ＩＸ（６うの化合物と互変異性の関係にある式ＩＸ（Ｇ
   りの化合物を生成し； （式中Ｐは上記定義通りである） （イ）式ＩＸ（α′）およびＩＸ（ｂりの互変異性体を
   ヒドロキシ保護基の除去条件下に処理して式ＩＸ（Ｇ）
   およびＩＸ（６）の化合物を生成する； ことを特徴とする上記方法。 （６）Ｚは−ＣＯＯＣＨｘ　ＣＥ＝ＣＨ＊である特許請
   求の範囲第５項記載の方法。 （７）　製造される化合物が式Ｉ： ■ （式中、Ｒは薬学的に受容される有機基であり、Ｍは水
   素またはアルカリ金属カチオンである）で表わされるも
   のであって、さらに ０）　式ＩＸ（ａ）およびＩｆ　Ｃｂ）の互変異性体を
   式Ｘ：ＲＺ”　Ｘ （式中、Ｒは上記定義通りであり、Ｚ！は離脱基　゛で
   ある） の化合物、または次式： （式中、Ｒ１０は水素またはトリフルオロ低級アルキル
   であり、Ｒ”はトリフルオロ低級アルキルまたはジヒド
   ロキク低級アルキルである）の化合物、もしくは次式： ％式％ （式中Ｒｓは水素またはメチルである）の化合物のいず
   れかと反応させて式ｙＪ：夏 （式中、ＲおよびＺは上記定義通りである）の化合物を
   生成し； （ｈ）　ｚが−ＣＯＯＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ，である場合に
   式Ｘの化合物を接触条件下に処理してアルカリ塩基の存
   在下アリル保護基を除去し、またＺが−ＣＯＯＣＨ，Ｃ
   Ｈ，Ｒ”である場合に式夏の化合物を１当量のフッ化物
   イオンで処理し、それにより式夏＝（式中、ＲおよびＭ
   は上記定義通りである）の化合物を生成する： ことからなる工程を含む、特許請求の範囲第５項記載の
   方法。 （８）式■： ■ （式中、Ｒは薬学的に受容される有機基であり、Ｍは水
   素またはアルカリ金属カチオンである）で表わされるベ
   ネム類の製造方法であって、（α）弐Ｉｌ： ■ （式中、Ｐは除去可能なヒドロキシ保護基また番ツ水素
   であり、Ｒ鳳はトリフェニルメチル、ジフェニルメチル
   、２−ピラニルまたは低級アルキルカルボニルより選択
   される硫黄保護基である）のアゼチジノンを式■αおよ
   び■ｂ： ■α　［［６ （式中、Ｚは−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ，Ｒ”または−ＣＯＯ
   ＣＲ，ＣＨ−Ｃｆｂであり；Ｚｌは−ＣＯＯＣＨｚ　Ｃ
   ＨｚＲ”であり；Ｒ之ハトリメチルシリル、ｔ−ブチル
   ジフェニルシリルまたは等しく作用する他の低級アルキ
   ルシリル基、シアノまたは式−８Ｏ８−アリールのスル
   ホンである） の化合物と反応させ、そしてＰが水素である場合にはヒ
   ドロキシ保護基を導入して式■：■ （式中、Ｐはヒドロキシ保護基であり、Ｅ”、Ｚおよび
   Ｚｌは上記定義通りである） の中間体を生成し； （ｂ）　式■の化合物を塩素化剤で処理して式Ｖ：（式
   中、Ｐはヒドロキシ保護基であり、Ｒ１、ＺおよびＺｌ
   は上記定義通りである） の化合物を生成し； （ｃ）　式■の化合物を強酸中で化学量論的過剰の亜鉛
   元素で処理して塩素、除去可能な硫黄保護基およびヒド
   ロキシ保護基を除去し、それにより式： （式中、ＺおよびＺｌは上記定義通りである）の化合物
   を製造し； （ｄＪ　式■の化合物を式■： ５−ＣＣＹ）ｔ　■ （式中Ｙは離脱基である） のチオカルボニル化合物と反応させて式１（α）：） （式中、ＺおよびＺｌは上記定義通りである）の化合物
   を生成し； （＃）式■（α）の化合物を少なくとも１モル当量のフ
   ッ化物イオンで処理して式ＩＸ　（ｂ）の化合物と互変
   異性の関係にある式■（α）の化合物を生成し；Ｋ　（
   ｃＬ） 、Ｕ ［（ｂ） （式中Ｚは上記定義通りである） φ　式■（α）および［（ｂ）の互変異性体を式Ｘ：Ｒ
   １；”　Ｘ （式中、Ｒは上記定義通りであり、Ｚ冨は離脱基である
   ） の化合物、または次式： （式中、Ｒ”は水素またはトリフルオロ低級アルキルで
   あす、Ｒ１１はトリフルオロ低級アルキルまたはジヒド
   ロキシ低級アルキルである）の化合物、もしくは次式： ％式％ （式中Ｒｓは水素またはメチルである）の化合物のいず
   れかと反応させて式Ｍ：（式中、ＲおよびＺは上記定義
   通りである）の化合物を生成し： （ｃｔ）　Ｚが−ＣＯＯＣＨｚ　ＣＨ＝ＣＨｚである場
   合に弐夏の化合物を接触条件下に処理してアルカリ塩基
   の存在下アリル保護基を除去し、またＺが−ＣＯＯＣＨ
   ２０Ｈ２Ｂ”である場合に式夏の化合物を１当量のフッ
   化物イオンで処理し、それにより式■：■ （式中、ＲおよびＭは上記定義通りである）の化合物を
   生成する； ことを特徴とする上記製造方法。 （９）式■（α）および［（ｂ）： ■（α） ［（６） （式中、Ｚは下記定義通りである） で表わされる化合物の製造方法であって、（α）式■： ■ （式中、Ｐは除去可能なヒドロキシ保護基または水素で
   あり、Ｒ１はトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、
   ２−ピラニルまたは低級アルキルカルボニルより選択さ
   れる硫黄保護基である）のアゼチジノンを弐■α、およ
   び■６：Ｕｉａ　ｍｂ （式中、Ｚは−ＣＯＯＣＨ，ＣＨ１Ｒ”またま−ＣＯＯ
   Ｃ＆ＣＨ＝ＣＨ，であり：Ｚｌは−ｃｏｏｃ昂ＣＨ，Ｒ
   冨であり；Ｒ２はトリメチルシリル、ｔ−ブチルジフェ
   ニルシリルまたは等しく作用する他の低級アルキルシリ
   ル基、シアノまたは式−８Ｏ１−アリールのスルホンで
   ある） の化合物と反応させ、モしてＰが水素である場合にはヒ
   ドロキシ保護基を導入して式■：２轟 ■ （式中、Ｐはヒドロキシ保護基であり、Ｒ”、Ｚおよび
   ２１は上記定義通りである） の中間体を生成し： （ｂ）　式■の化合物を塩素化剤で処理して式Ｖ：Ｉ ■ （式中、Ｐはヒドロキシ保護基であり％　８１％Ｚおよ
   びＺＩは上記定義通りである） の化合物を生成し： ＜６）　式Ｖの化合物を強酸中で化学量論的過剰の亜鉛
   元素で処理して塩素、除去可能な硫黄保護基およびヒド
   ロキシ保護基を除去し、それにより式： （式中、ＺおよびＺｌは上記定義通りである）の化合物
   を製造し： （力　式■の化合物を式■： Ｓ±ｃ（−ｙ）ｔ　■ （式中１’に！離脱基である） のチオカルボニル化合物と反応させて式■（ａ）：Ｈ ■（α） （式中、ＺおよびＺｌは上記定義通りである）の化合物
   を生成し； （＃）　式■（α）の化合物を少なくとも１モル当量の
   フッ化物イオンで処理して弐［（６）の化合物と互変異
   性の関係にある弐「（α）の化合物を生成する；■（α
   ） Ｉｆ　（６） （式中Ｚは上記定義通りである） ことを特徴とする上記方法。 （至）式■（α）およびＩＩ（ｂ）： ’ＩＫ　（ａ） （式中、Ｚは−ＣＯＯＣＨ＊ＣＨ＝Ｃ＆”＊ｆｄｌ　Ｃ
   ００ＣＨｔＣＨｔ−Ｒ鵞　であり：Ｒ２はトリメチルシ
   リル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたは等しく作用す
   る他の低級アルキルシリル基、シアノまたは式−８Ｏ８
   −了り−ルのスルホｙである） で表わされる化合物の製造方法であって、（α）弐Ｉ： 川 （式中、Ｐはヒドロキシ保護基または水素であり、Ｒ１
   はトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、２−ピラニ
   ルまたは低級アルキルカルボニルヨリ選択される硫黄保
   護基である） のアゼチジノンを弐ｍ： ｗ　−Ｃ１ｌ、　−Ｚ　罵 （式中Ｗは離脱基である） の化合物と反応させて式ｘｍ： ｘ■ （式中、Ｒ”、ＺおよびＰは上記定義通りである）の中
   間体を生成し； （６）　式ｘ■の化合物を強酸中で化学量論的過剰の亜
   鉛元素で処理して硫黄保護基を除去し、それにより式Ｘ
   ■： ＩＶ の化合物を生成し； （ｃ）　式Ｘ■の化合物を式■： ５＝ｃ（−ｙ）ｔ　■ （式中Ｙは離脱基である） のチオカルボニル化合物と反応させて式Ｘｖ：ｖ （式中Ｙは上記定義通りである） の化合物を生成し、モしてＰが水素である場合にはヒド
   ロキシ保護基を導入し： （ｄ）　式Ｘｖの化合物を非求核性強塩基で処理して弐
   ＷＣｂ’）の化合物と互変異性の関係にある式■（ａ′
   ）の化合物を生成し； ＩＩ（ａ′） ［（６’） （式中Ｐはヒドロキシ保護基である） （ｅ）　式■（αつおよび［（６つの互変異性体をヒド
   ロキシ保諌基の除去条件下に処理して式［（ａ）および
   ■（６）の化合物を生成する； ことを特徴とする上記方法。