IT9020300A1 - 3'-deamino-4'-deossi-4'-amino-8-fluoroantracicline processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono - Google Patents
3'-deamino-4'-deossi-4'-amino-8-fluoroantracicline processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengonoInfo
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Description
Stato dell'arte
La daunorubicina (daunomicina) e la 4-demetossidaunorubicina (idarubicina) così come i loro derivati che presentano una catena laterale idrossilata (doxorubicine) sono glicosidi aventi note proprietà antitumorali la cui preparazione ed uso è già stata descritta [F.Arcamone "Doxorubicin Anticancer Antibiotics" , Medicinal Chemistry Series Voi. 17, Academic Press ,1981]■
E'stato ora sorprendentemente trovato che la sostituzione di un atomo di H con un atomo di F nella posizione C-8 della parte non glicosidica della molecola, aumenta l'attività e selettività di questi composti, che sono quindi inaspettatamente dotati di potenza superiore quando paragonati alle antracicline note, specialmente nel caso di cellule tumorali resistenti ai composti noti.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce quindi a derivati glicosidici della 8-fluoroantraciclina di formula I:
R = H, OH, OR"
R1 = H, OH, OCH3
R" = CHO,COCH3 od un residuo acilico derivato da un acido carbossilico contenente fino a 6 atomi di carbonio ed ~ NH2 indica che il sostituente amminico può trovarsi nella configurazione assiale (configurazione naturale) od equatoriale (configurazione epi); ed i loro sali farmaceuticamente accettabili.
Uno dei sali preferiti secondo la presente invenzione è il cloridrato dei composti di formula I.
Più in particolare la presente invenzione si riferisce ai seguenti composti :
4-demetossi-8-fluoro-3 '-deamino-4'-deossi-4 '-aminodaunorubicina (R = R = H)
4-demetossi-8-fluoro-3 '-deamino-4'-deossi-4 '-epi-aminodaunorubicina (R = R1 = H)
8-fluoro-3 '-deamino-4'-deossi-4'-epi-aminodaunorubicina (R = H,
R1 = OCH3)
8-fluoro-3 '-deamino-4'-desossi-4'-arainodaunorubicina (R = H, R1 = OCH3)
8-fluoro-3 '-deamino-4'-desossi-4'aminocarminorubicina (R=H, = OH)
8-fluoro-3 '-deamino-4'-desossi-4'-epi-aminocarminorubicina (R = H, R1 = OH)
4-demetossi-8- fluoro-3'-deamino-4'-deossi-4 '-aminodoxorubicina (R = OH, R1 = H) ed i suoi esteri in C-14
4-demetossi-8- Fluoro-3'-deamino-4'-deossi-4 'epi-aminodoxorubicina (R = OH, R1 = H) ed i suoi esteri in C-14
8-fluoro-3 '-deamino-4'-deossi-4'-aminodoxorubicina (R = OH, R1 = OCH3) ed i suoi esteri in C-14
8-fluoro-3 'deamino-4'-deossi-4'-epi-aminodoxorubicina (R = OH, R1 = OCH3) ed i suoi esteri in C-14
I composti di formula I ed i loro sali farmaceuticamente accettabili sono preparati condensando un 8-fluoroantraciclinone di formula (II):
ove R1 è come precedentemente definito, con un composto di formula IIIa o IIIe
in cui X è un gruppo uscente capace di generare, nelle condizioni di condensazione, un carbocatione stabile che può essere attaccato da un gruppo ossidrile nella posizione C-7 ed R è un gruppo amminico protetto, in modo da ottenere il glicoside di formula IV
in cui R1 e R2 sono come precedentemente definiti e (~ ) indica che il sostituente R può essere disposto nella configurazione assiale o equatoriale.
Rimuovendo il gruppo ammino-protettore dal composto di formula IV si ottiene l' 8-fluorantraciclinglicoside di formula I in cui R ed R1 sono definiti come sopra.
L'antraciclinglicoside di formula I può essere eventualmente convertito in un suo sale farmaceuticamente accettabile o ancora il composto di formula I od il suo sale farmaceuticamente accettabile può essere bromurato ed il 14-bromo derivato cosi ottenuto può essere idrolizzato in modo da ottenere l'antraciclinglicoside di formula 1 in cui R = OH ed eventualmente detto antraciclinglicoside può essere trasformato in un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Secondo la presente invenzione, il gruppo uscente X preferito per i composti di formula III è un alogeno, come bromo o cloro, preferibilmente cloro, od un gruppo p-nitrobenzoilossi . Un gruppo ammino-pro tetto è preferibilmente una trifluoroacetammide o un' allilossicarbossiammide .
Le condizioni di reazione per la reazione di condensazione fra un composto di formula II ed uno di formula IIIa o IIIe per ottenere un composto di formula IV può variare secondo il tipo di sostituzione dei composti di formula IIIa o IIIe.
La reazione di glicosidazione è effettuata in un solvente organico inerte in presenza di un agente condensante. Si possono utilizzare solventi idrocarburici , come benzene 0 toluene, eteri, come dietil-etere , tetraidrofurano o diossano, solventi clorurati, come cloroformio, metilencloruro o dicloroetano e loro miscele. Il metilencloruro è il solvente preferito.
Agenti condensanti possono essere sali come argento triflato, argento perclorato, miscele di ossido e bromuro di mercurio, trimetilsililtriflato ; o acidi di Lewis, come alogenuri di boro, tetracloruro di stagno o titanio; o resine acide a scambio ionico come le amberliti.
La temperatura di reazione può variare da -40°C a 40°C , preferibilmente fra -20° C e 20°C , e la reazione può durare da 15 minuti a 3 ore.
Nella miscela di reazione è preferibilmente presente un agente disidratante come uno staccio molecolare attivato.
Durante il corso della reazione o alla fine di essa si può aggiungere alla miscela di reazione una base organica come piridina, collidine, N,N-dimetilamminopiridina, trietilammina o una spugna protonica.
Secondo la presente invenzione le condizioni per rimuovere il gruppo ammino-protettore nel composto di formula IV, in cui R1 e R2 sono definiti come sopra, per ottenere un composto di formula I, in cui R = H e R1 è come sopra definito, possono variare in conseguenza del meccanismo di sostituzione del composto di Formula IV.
Quando il gruppo ammino-protetto è trifluoroacetammide, la reazione di deprotonazione è condotta in solvente polare come acqua, metanolo, etanolo, piridina, dimetilformammide o loro miscele in presenza di quantità stechiometriche o in eccesso di una base inorganica come NaOH, KOH, LiOH, BA(OH)3 o loro carbonati. La temperatura di reazione può variare fra 0°C e 50°C e la reazione può durare da 3 ore a 3 giorni.
Quando il gruppo ammino-protetto è un'allilcarbossiammide la reazione di deprotonazione è condotta in un solvente inerte in presenza di un complesso metallico, come (tetrakis-trifenilfosfina)palladio, come descritto ad esempio in Tetrahedron Lettere, 30, 3773 (1989) o (tetracarbonil}nichel come descritto per esempio in J.Org.Chem.,38, 3233. (1973)· Se necessario un composto di formula I in cui R è idrogeno e R1 è come sopra definito, può essere trasformato, rispettivamente, in un composto di formula I in cui R è OH e R1 è come sopra definito, per bromurazione alla posizione C-14 e successiva idrolisi del l4-bromo derivato così ottenuto. La bromurazione e successiva idrolisi sono descritte in US-A-4122 076. La bromurazione di un composto di formula I in cui R = H e è come sopra definito, è condotta con bromo in cloroformio in modo da ottenere il corrispondente l4-bromo derivato da cui, dopo idrolisi a temperatura ambiente e per 48 ore con una soluzione acquosa di sodio formiato, si ottiene, come base libera, un composto di formula I, in cui R = OH ed R1 è come sopra definito, che, per trattamento con acido cloridrico in alcool metilico, viene isolato come idrocloruro.
Ogetto della presente invenzione sono anche gli 8-fluoroantraciclinoni di formula generale II ed il processo per la loro preparazione.
Questo processo è illustrato dallo schema di reazione (A).
SCHEMA(A)
Il primo stadio del processo comprende l'ossidazione di un epossialcool di formula generale V in cui è definito come sopra, in modo di ottenere un epossichetone di formula generale VI in cui R1 è come sopra definito. L'epossialcool V può essere preparato come descritto in GB-A-2125 030. La reazione di ossidazione può essere condotta secondo i metodi generali noti all'uomo dell'arte. Sono preferiti i metodi comprendenti l'uso di dimetilsolfossido, come l'ossidazione secondo Moffat e simili, o di complessi piridina-cromo, come clorocromati di piridinio.
Il secondo stadio del processo illustrato nello schema A comprende la reazione dell'epossichetone VI con un generatore di fluoro nucleofilo in modo da ottenere il composto 8-fluorurato di formula generale VII in cui è come sopra definito .
Un generatore di fluoro nucleofilo può essere, per esempio, il complesso piridina-acido fluoridrico ed un metodo preferito per eseguire questo stadio è di agitare una soluzione o sospensione del composto di formula VI con il reagente a temperatura ambiente per una notte. L'ultimo stadio di reazione comprende la trasformazione del fluoroidrossichetone di formula VII nel composto di formula II. Ciò può essere eseguito con metodi noti come bromurazione e solvolisi, se necessario con l'eventuale protezione del cheto-gruppo [Can.J.Chem. ,49.2712 (1973); J .Am.Chem.Soc.,98 , 1969 (1976); J.Am:chem.Soc., 98 , 1967 (1976)].
Oggetto della presente invenzione sono anche gli ammino zuccheri di formula III in cui X ed sono come sopra definiti ed un processo per la loro preparazione comprendente : a) reazione di metil-2,3,6-trideossi-α-L-gliceroèsossipiranoside-4-uloso di formula VIII:
con una idrossilammina od un suo sale di addizione acida per dare una miscela di ossime syn e anti di formula IX:
b) riduzione di detta miscela, previa protezione del gruppo amminico formatosi con un gruppo trifluoroacetile e separazione degli epimeri 4-N-trifluoroacetilati di formula Xa ed Xe cosi ottenuti :
o, se preferito, proteggendo con un gruppo allilossicarbonilico l'ammino gruppo formatosi separando gli epimeri 4-N-allilossicarbonilati di formula XIa e XIe
c) in alternativa agli stadi suddetti, se preferito, di fa invece reagire il metil-2,3,6-trideossi-α-L-gliceroesossipiranoside-4-uloso di formula VIII con un agente riducente in presenza di sali di ammonio proteggendo con un gruppo trifluoroacetile, o, se preferito, con un gruppo allilossicarbonile l'ammino gruppo così formatosi, e si separano gli epimeri di formula Xa e Xe o XIa e XIe
d) conversione di ogni epimero Xa e Xe nel corrispondente 1-idrossi derivato di formula XIIa e XIIe :
o, se preferito, conversione di ogni epimero XIa e XIe nel corrispondente 1-idrossi derivato di formula XIIIa e XIIIe :
e) conversione di detti 1-idrossi derivati XIIa e XIIe o XIIIa e XIIIe nei corrispondenti composti di formula IIIa e IIIe, in cui X è cloro e R2 è come sopra definito, o, se desiderato, conversione di ogni 1-idrossi derivato suddetto XIIa e XIIe o XIIIa e XIIIe nei corrispondenti composti di Formula IIIa e IIIe, in cui X è p-nitrobenzoilossi e R2 è come sopra definito.
Nello stadio (a), il trattamento di metil 2,3,6-trideossi-α-L-glicero-esossipiranoside-4-uloso VIII può essere effettuato con idrossilammino idroclururo in trietilammina per dare le ossime IX syn e culti.
Nello stadio (b) la riduzione delle ossime IX può essere effettuata con borano in tetraidrofurano o bis-dimetossietossi sodio alluminio idruro (Vitride) in tetraidrofurano, toluene o diossano. La temperatura di reazione può essere compresa fra -20°C e 20°C ed il tempo di reazione fra 3 e 12 ore. La miscela ridotta può essere fatta reagire con anidride trifluoroacetica in tetracloruro di carbonio o dietiletere a temperatura ambiente, preferibilmente in presenza di una base organica, come trietilammina o piridina, in modo da ottenere una miscela di derivati N-trifluoroacetilati da cui per separazione cromatografica si ottengono separatamente i corrispondenti prodotti di formula Xa e Xe. Se preferito, la miscela ridotta può essere fatta reagire con allilclorocarbonato in tetraidrofurano in presenza di una base organica, come piridina, trietilammina e simili a temperatura compresa fra -20°C e 20°C per 3 - 12 ore, in modo da ottenere una miscela di derivati N-allilossicarbonilati da cui per separazione cromatografica si ottengono i corrispondenti prodotti di formula XIa e XIe.
Alternativemente nello stadio (c) la riduzione dell'uloso di formula VIII può essere effettuata con sodio cianoboroidruro e acetato d'ammonio o cloruro d'ammonio, in tetraidrofurano. dietiletere, metanolo, etanolo a temperatura di -20°C - 20°C. La miscela ridotta può poi essere trattata come descritto nello stadio (b).
Nello stadio (d) la conversione di ogni epimero Xa e Xe nel corrispondente derivati 1-idrossi XIIa e XIIe o, se preferito, la conversione di ogni epimero XIa e XIe nei corrispondenti 1-idrossi derivati XIIIa e XIIIe può essere effettuata scaldando in presenza di un acido. Il riscaldamento può essere compreso fra 70°C e 100°C per 30 minuti - 3 ore con soluzione acquosa di acido acetico, trifluoroacetico o cloridrico. La concentrazione delle soluzioni acquose può essere compresa fra 5% - 30%· Nello stadio (e) ogni epimero 1-idrossi di formula XIIa, XIIe, XIIIa e XIIIe può essere dapprima trattato per una notte a 0°C con anidride trifluoroacetica e successivamente, disciolto in dietil etere, fatto reagire per una notte con acido cloridrico gassoso in modo da ottenere ogni singolo epimero di formula IIIa e IIIe in cui X è cloro e è come sopra definito Se preferito ognuno di detti epimeri 1-idrossi di formula XIIa, XIIe, XIIIa e XIIIe può essere disciolto in piridina o in dimetilformammide o dimetilsolfossido in presenza di una base organica e trattato con p-nitrobenzoilcloruro a temperatura -20 C - 20 C per 1 - 6 ore in modo da ottenere ogni singolo epimero di formula IIIa e IIIe, in cui X è ρ-nitrobenzoilossi e R2 è come sopra definito.
La presente invenzione si riferisce inoltre a composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo un antraciclinglicoside di formula 1 o un suo sale farmaceuticamente attivo unitamente ad un vettore o diluente farmaceuticamente accettabile.
Una quantità terapeuticamente efficace di un composto secondo la presente invenzione è combinato con un vettore inerte. Si possono usare vettori convenzionali e la composizione può essere formulata in maniera usuale.
I composti secondo l'invenzione sono efficaci in metodi di trattamento terapeutico su uomini o animali. In particolare i composti secondo l'invenzione sono utili come agenti antitumorali, per somministrazione di quantità terapeuticamente efficaci del composto al paziente in cura.
I seguenti esempi illustrano l'invenzione senza tuttavia limitarne in alcun modo lo scopo.
ESEMPIO I
9-acetil-9 ,8-(8H)-epossi-7,10-diidro-6 ,11-diidrossi-5,12-naftacene-dione (VI, R1 = H)
Ad una sospensione di piridinio-clorocromato (1.8 g, 8.5 mmoli) in cloruro di metilene (10 ml) è aggiunto sotto agitazione del 9-(1 '-idrossietil)-9.8 (8H)-epossi-7.10-diidro-6, 11-diidrossi-5,12-naftacenedione (V, R1 = H) preparato come descritto in GB-A-2 125 030) (1.9g, 5-6 mmoli) disciolto in cloruro di metilene (150 ml) a temperatura ambiente. La miscela di reazione è tenuta sotto agitazione per una notte, diluita aggiungendo cloruro di metilene e lavata con acqua (2 volte 100 ml). La fase organica è stata seccata su solfato di sodio, filtrata ed evaporata sotto vuoto per dare un residuo che è stato cristallizzato da acetato di etile. Sono stati ottenuti 1,78 g (resa 30%) del composto, punto di fusione : 219 - 221°C I.R. (nujol.cm<-1>) : 1713
N.M.R. (CDCl3, δ) : 2.17 (3H,s)
3.01 (1H.dd,J=20 Hz)
3.4-4.2 {4H,m)
7-80 (2H,m)
8-30 (2H,m)
13.39(1H.S)
13.42(1H,s)
Procedendo in modo analogo, sono stati preparati :
4-metossi-9-acetil-9 ,8((H)-epossi-7 .10-diidro-6,11-diidrossi-5 ,12-naftacene-dione (VI,R1 = OCH3) e
9-acetil-9.8(8H) -epossi-7.10-diidro-4,6,11- triidrossi-5.12-naftacene-dione (VI, R1 = OH)
ESEMPIO II
9-acetil-8(8H) -fluoro-7.10-diidro-6,9.11-triidrossi-5 .12-naftacene-dione (VII, R1 = H)
Una miscela di 9-acetil-8(8H)-epossi-7 ,10-diidro-6,11-diidrossi-5 .12-naftacene-dione (0.6 g, 1.7 mmoli), preparato come descritto nell'esempio I, e di acido fluoridrico/piridina (soluzione 70%, 21 ml) è stata sottoposta ad agitazione per 24 ore in corrente di azoto a temperatura ambiente. La miscela di reazione è stata quindi versata in ghiaccio e acqua e sottoposta ad agitazione per 30 minuti, il precipitato ottenuto è stato filtrato, lavato con acqua fino a neutralità ed essiccato a 40°C sotto vuoto. Sono stati ottenuti, dopo cristallizzazione, 0,380 g (resa 60%) del composto con punto di fusione 248-252°C
N.M.R. (CDCl3,δ) : 2.50 (3H,d,Jhf = 2.6 Hz)
3-0-3.4 (4H,m)
4.25 (1H.s)
4.78 (1H,ddd,Jhf = 48.4 Hz)
7-80 (2H,m)
8.30 (2H,m)
13.00 (1H,s)
13.05 (1H.s)
Procedendo in modo analogo sono stati preparati :
4-metossi-9-acetil-8(8H) -fluoro-7,10-diidro-6 ,9.11-triidrossi-5,12-naftacene-dione (VII, R1 = OCH3) e
9-acetil-8(8H) -fluoro-7,10-diidro-4,6,9,11-tetraidrossi-5 ,12-naftacene-dione (VII, R1 = OH)
ESEMPIO III
9-acetil-8 (8H)-fluoro-10-idro-6,7(7H),9.11-tetraidrossi-5, 12-naftacene-dione (II, R1 = H)
Una miscela di 9-acetil-8(8H)-fluoro-7 ,10-diidro-6,9,11triidrossi-5 ,12-naftacene-dione (0,1 g, 0,26 mmoli), preparato secondo l'esempio XX, e di bromo (0.4 mmoli) in tetracloruro di carbonio (30 ml) è stata irradiata per un'ora con una lampada solare da 500 watt. La miscela di reazione è stata lavata con una soluzione acquosa satura di bicarbonato di sodio, con acqua, essiccata su sodio solfato, filtrata ed evaporata sotto vuoto per dare un residuo che è stato purificato per flashcromatografia. Si sono ottenuti 0.028 g (resa 30%) del prodotto.
N.M.R. (CDCl3, δ) 2.54 (3H.d,Jhf = 2.2 Hz)
3.18 (1H,dd,J=l8 Hz)
3.30 (1H,dd,J=l8 Hz)
3-65 (1H,d.Jhf= 3Hz)
4.60 (1H.bs)
4.98 (1H,dd,Jhf= 46.2 Hz)
5.18 (1H,bd,Jhf= 13 Hz)
7.80 - 7-90 (2M,m)
8.20 - 8.43 (2H,m)
13.29 (1H.s)
13-53 (1H,s)
Con procedimento analogo, si sono ottenuti 1 seguenti composti: 4-metossi-9-acetil-8(8H) -fluoro-10-idro-6,7 (7H),9.11-tetraidrossi-5 ,12-naftacene-dione (II, R1 = OCH3) e
9-acetil-8(8H) -fluoro-10-idro-4,6,7(7H) ,9,11-pentaidrossi-5,12-naftacene-dione (II, R1 = OH)
ESEMPIO IV
Metil-2 ,3,4,6-tetradeossi-4-trifluoroacetaniinido-α-L-threo-esossipiranoside (Xa) e metil 2,3,4,6-tetradeossi-4-trifluoroacetammido-α-L-eritro-esossipiranoside (Xe)
Una miscela di 2,5 g di metil-2,3,6-trideossi-α-L-gliceroesossipiranoside-4-uloso VIII, 2,4 g di idrossilammina cloridrato e 3,33 ml di metanolo è stata tenuta a ricadere per 2 ore. Il solvente è stato evaporato sotto vuoto, ed il residuo oleoso risultante è stato ripreso con 150 ml di acqua ed estratto con 200 ml di cloruro di metilene (3 volte).
Gli estratti sono stati essiccati su solfato di sodio, filtrati, evaporati sotto vuoto per dare un residuo che è stato purificato per flash-cromatografia, eluito con esano/dietil etere 6/4.
Sono stati ottenuti 2,42 g di miscela sin/anti delle ossime IX in forma di liquido viscoso. A tale liquido viscoso (0.830g, 5.21 mmoli) disciolto in toluene (15 ml) è stato aggiunto, goccia a goccia a -40°C ed in corrente di azoto, bis metossietossi sodio alluminio idruro (24.5 mmoli). La miscela di reazione è stata tenuta sotto agitazione a -40°C per 1/2 ora, a temperatura ambiente per 4 ore, quindi si sono aggiunti acqua (0.5 ml), soluzione acquosa di idrossido di sodio (0.5 ml) ed acqua (1.5 ml). Sono state separate le due fasi, la fase organica è stata essiccata su solfato di sodio, filtrata su celite ed evaporata sotto vuoto per dare un composto grezzo che è stato sospeso in tetracloruro di carbonio. A tale sospensione, sotto agitazione, sono state aggiunte goccia a goccia e a 0°C nell'ordine : trietilammina (2.27 ml, 16.3 mmoli) e anidride trifluoroacetica (1.15 ml, 6.24 mmoli) in tetracloruro di carbonio (10 ml), dopo 3 ore di ulteriore agitazione a 0°C, la miscela di reazione è stata diluita con cloruro di metilene e lavata con acqua, soluzione acquosa di bisolfato di sodio al 10% e soluzione acquosa di bicarbonato di sodio all '8%. La fase organica è stata essiccata su sodio solfato, filtrata ed evaporata sotto vuoto per ottenere un prodotto grezzo che è stato purificato per flash-cromatografia. L'eluizione con cloruro di metilene /dietil etere 15/1 ha permesso di ottenere il composto Xa (0.480 g, resa 38%) N.M.R. (CDCl3, δ) : 1.10 (3H,d,J = 8 Hz)
1.5 - 2.0 (4H,m)
3-31 (3H,s)
3.8 - 4.3 (2H,m)
4.6 4.8 (1H,m)
6.80 (1H,s)
L'eluizione con cloruro di metilene/dietil etere 10/1 ha permesso di ottenere il composto Xe (0.480 g , resa 38%) N.M.R. (CDCl3) : 1.15 (3H,d,J = 8 Hz)
1.7 - 1.9 (4H,m)
3-32 (3H.s)
3.6 - 3.8 (2H,m)
4.6 - 4.7 (1H.m)
6.20 (1H,s)
ESEMPIO V
Metil-2 ,3,4,6-tetradeossi-4-trifluoroacetammido-α-L- threo-esossipiranoside (Xa) e metil 2,3,4,6-tetradeossi-4-trifluoroacetammido-α-L-eritro-esossipiranoside (Xe)
Una miscela di metil-2,3,6-trideossi-α-L-threo-esossipiranoside -4-uloso VIII (2 g, 13-8 mmoli), acetato d'ammonio {10.7 g, 139 mmoli) e cianoboroidruro di sodio (2.84 g, 45 mmoli) in metanolo (480 ml) è stata tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 48 ore, quindi trattata con una soluzione acquosa di acido acetico 5% (240 ml). Dopo 10 minuti di agitazione ulteriore, la soluzione risultante è stata lavata con cloroformio (400 ml). La fase acquosa è stata separata, portata a pH 8 aggiungendo bicarbonato di sodio ed estratta con cloroformio 300 ml per 7 volte.
Gli estratti sono stati essiccati su solfato di sodio, filtrati ed evaporati sotto vuoto per dare un prodotto grezzo che, dopo trattamento con anidride trifluoroacetica (5-8 ml) come descritto nell'esempio IV, ha permesso di ottenere i due composti Xa (0.28 g) e Xe (1,5 g)
ESEMPIO VI
Metil 2,3,4,6-tetradeossi-4-allilossicarbossiammide-α-L- threo -esossipiranoside (XIa) e metil 2 ,3,4,6-tetradeossi-4allilossicarbossiammide-α-L-eritro-esossipiranoside (XIe)
La miscela ridotta (Ο.58 g. 4 mmoli) ottenuta come descritto nell'esempio IV e disciolta in tetraidrofurano (6 ml) è stata trattata nell'ordine, e a 0°C, con piridina (0.55 ml) ed allilclorocarbonato (0.82 g, 6.8 mmoli) disciolti in tetraidrofurano (2 ml).
La miscela di reazione è stata sottoposta ad agitazione per 6 ore a temperatura ambiente, si è quindi aggiunta acqua e si è estratta con cloruro di metilene ( 10 ml per 5 volte). Gli estratti sono stati essiccati su solfato di sodio, filtrati ed evaporati sotto vuoto per ottenere un residuo che è stato purificato per flash-cromatografia. L'eluizione con etere di petrolio/acetone 9/1 ha permesso di ottenere il composto XIa (Ο.366 mg, resa 40%)
N.M.R. (200 MHz, CDCl3, δ) : 1.08 (d, J = 65 Hz, 3H)
1.2 - 2.1 (4H,m)
3.31 (3H,s)
3-4 - 3-5 (1H,m9
3.63 (d.1H.J =10.73)
4.02 (td. 1H, Jh =6.5 Hz, Jh = 1.6 Hz 4.54 (d,2H, J = 5,6 Hz)
5.18 (dd.1H)
5- 27 (dd.1H)
5-9 (m,1H)
ESEMPIO VII
2.3.4.6- tetradeossi-4-trifluoroacetammido-α-L-eritroesossipiranosil-p-nitrobenzoato (IIIe, R2 = NHCOCF3, X = p-NO2-C6H4-COO)
Una miscela di 150 mg di metil 2,3,4,6-4-trifluoroacetammido-α-L-eritro-esossipiranoside (Xe), preparato come descritto nell'esempio V, e di una soluzione acquosa,di acido acetico al 20% (15 ml) è stata scaldata ad 80°C per 3 ore.
La miscela di reazione è stata evaporata sotto vuoto per dare 2.3.4.6-tetradeossi-4-trifluoroacetamido-L-eritroesossipiranoside (XIIe) sotto forma di un solido bianco che è stato disciolto in 2,5 ml di piridina e trattato a 0°C con 177 mg di p-nitrobenzoilcloruro. La miscela di reazione è stata sottoposta ad agitazione per 2 ore a 0°C, si è aggiunta acqua e si è estratta con cloroformio 83 mi per 5 volte); gli estratti sono stati lavati con acido solforico 3N, acqua e una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio 8%. La fase organica è stata essiccata su solfato di sodio, filtrata ed evaporata sotto vuoto per ottenere il composto IIIe (200mg, resa 85%) sotto forma di liquido viscoso giallo.
N.M.R. {60 MHz, CDCl3.δ) : 1.25 (d.J = 6 Hz, 3H)
1.9 - 2.2 (4H, m)
3.6 - 4.0 (2H, m)
6.0 (1H, s)
6-35 (1H, m)
8.2 (4H,s)
ESEMPIO VIII
2.3.4. 6-tetradeossi-4-trifluoroacetammido-α-L-treoesossipiranosil-p-nitrobenzoato (IIIa, R2 = NHCOCF3, X= p-NO2-C6H4-COO)
Partendo da metil-2,3.4,6-tetradeossi-4-trifluoroacetammido-α-L-threo-esossi-piranoside (Xa) preparato come descritto nell'esempio IV, è stato preprato il composto detto secondo i procedimenti descritti nell'esempio VII
ESEMPIO IX
2.3.4.6- tetradeossi-4-allilossicarbossiammido-α-L-treoesossipiranosil-p-nitrobenzoato (IIIa, R2 = NHCOOCH2CH=CH2, X = P-NO2-C6H4-COO)
Una miscela di 200 mg di metil 2 ,3,4,6-tetradeossi-4-allilossicarbossiammide-α-L-threo-esossipiranoside (XIa), preparato come descritto nell'esempio VX, e di soluzione acquosa di acido acetico (20 ml, 20%) è stata scaldata per 2 ore a 80°C., la miscela di reazione è stata evaporata sotto vuoto per dare 2,3,4,6-tetradeossi-4-allilossicarbossiammido-α-L-treo-esossipiranosile (XIIIa) sotto forma di liquido viscoso che è stato disciolto in 4 ml di piridina e trattato con 120 mg di p-nitrobenzóilcloruro . La miscela di reazione è stata sottoposta ad agitazione per 2 ore a 0°C, si è aggiunta acqua e si è estratta con cloroformio (4 mi per 5 volte), gli estratti sono stati lavati con acido solforico 3 N, acqua, ed una soluzione acquosa 8% di bicarbonato di sodio. La fase organica è stata seccata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto per ottenere il composto IIIa (260 mg, resa 81%)
ESEMPIO X
2.3.4. 6-tetradeossi-4-allilossicarbossiammido-α-L-eritroesossipiranosil-p-nitrobenzoato (IIIe, R2 = NHCOOCH2CH=CH2, X-P-NO2-C6H4-COO)
Partendo da metil 2, 3,4,6-tetradeossi-4-allilossicarbossiammide-α-L-eritro-esossipiranoside (XIe), preparato come descritto nell'esempio VI, si è ottenuto il composto seguendo la procedura descritta nell'esempio IX
ESEMPIO XI
2.3.4.6-tetradeossi-4- trifluoroacetammido-L-eritroesossipiranosilcloruro (IIIe, R2 = NHCOCF3, X = Cl)
Una soluzione di 2 ,3,4,6-tetradeossi-4-trifluoroacetamido-α-L-eritro-esossipiranosil-p-nitrobenzoato (IIIe,R2 = NHCOCF3, X = p-NO2-C6H4-COO) , preparato secondo l'esempio VII, in 5 ml di dicloruro di metilene anidro, è stata saturata a 0°C con acido cloridrico anidro. Dopo una notte -a 0°C, l'acido pnitrobenzoico precipitato è stato filtrato e la soluzione è stata evaporata sotto vuoto per dare il composto che è stato usato per la reazione di accoppiamento senza purificazione ulteriore .
ESEMPIO XII
2.3.4.6-tetradeossi-4-trifluoroacetammido-L-treoesossipiranosilcloruro (IIIa, R2 = NHCOCF3, X = Cl)
Partendo da 2,3 ,6-tetradeossi-4-trifluoroacetammido-L-treoesossipiranosil-p-nitrobenzoato (IIIa, R2 = NHCOCF3, X = p-NO2-CH4-COO) , preparato come descritto nell'esempio VIII, si è preparato il composto seguendo la procedura descritta nell'esempio XI.
ESEMPIO XIII
2.3.4.6-tetradeossi-4-allilossicarbossiammido-L-treoesossipiranosilcloruro (IIIa, R2 = NHCOOCH2CH=CH2), X = Cl) Una soluzione di 270 mg di 2,3,4,6-tetradeossi-4-allilossicarbossiammido - L-treo-esossipiranosil-p-nitrobenzoato (IIIa, R2 = NHCOOCH2CH=CH2, X = p-NO2-C6H4-COO), preparato secondo l'esempio IX, in 6 ml di dicloruro di metilene anidro è stata saturata con acido cloridrico anidro. Dopo una notte a 0°C. l'acido p-nitrobenzoico precipitato è stato filtrato, e la soluzione è stata evaporata sotto vuoto per ottenere il composto che è stato usato per la reazione di accoppiamento senza purificazione ulteriore.
ESEMPIO XIV
2.3.4 .6-tetradeossi-4-allilossicarbossiammido-L-eritroesossipiranosilcloruro (IIIe, R2 = NHCOOCH2CH=CH, X = Cl) Partendo da 2,3,4,6-tetradeossi-4-allilossicarbossiammido-L-eritro-esossipiranosil-p-nitrobenzoato (IIIe, R2 = NHCOOCH2CH=CH2 , X = p-NO2-C6H4-COO) , preparato come nell'esempio X, si è ottenuto il composto seguendo la procedura descritta nell'esempio XIII.
Per preparare una composizione farmaceutica utile per l'uso terapeutico si può, ad esempio, dissolvere un'opportuna quantità del principio attivo in H2O bidistillata per uso iniettabile, sino ad ottenere una concentrazione di 1 - 10 mg/ml. La soluzione cosi ottenuta può quindi venire liofilizzata, previa aggiunta di un opportuno vettore (ad esempio mannitolo o lattosio) in presenza o no di conservanti opportuni, e quindi suddivisa in flaconi sterili pronti per il successivo impiego.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. 8-Fluoroantraciclinglicosidi di formula generale I :R = H, OH, OR" R1 = H, OH,OCH3 R" = CHO,COCH3 od un residuo acilico derivato da un acido carbossilico contenente fino a 6 atomi di carbonio ed ~ NH2 indica che il sostituente amminico può trovarsi nella configurazione assiale od equatoriale ed i loro sali di addizione farmaceuticamente accettabili. 2. 4-demeto8-fluoro-3'-deammino-4'-deossi-4 '-amminodaunorubicina od il corrispondente cloridrato 3· 4-demetossi-8-fluoro-3'-deammino-4 '-deossi-4'-epiamminodaunorubicina od il corrispondente cloridrato 4. 8-fluoro-3'-deammino-4'-deossi-4'-amminodaunorubicina od il corrispondente cloridrato 5. 8-fluoro-3'deammino-4'deossi-4'epi-amminodaunorubicina o il corrispondente cloridrato 6. 4-demetossi-8-fluoro-3'-deammino-4'deossi-4 '-aminodoxorubicina o il corrispondente cloridrato 7. 4-demetossi-8-fluoro-3'-deammino-4'-deossi-4 '-epiamminodoxorubicina o il corrispondente cloridrato 8. 8-fluoro-3'-deammino-4'-deossi-4'-amminodoxorubicina o il corrispondente cloridrato 9. 8-fluoro-3'-deammino-4'-deossi-4'-epi-amminodoxorubicina o il corrispondente cloridrato 10.8-fluoro-3 '-deammino-4'deossi-4'-amminocarminorubicina o il corrispondente cloridrato 11.8-fluoro-3 '-deammino-4'-desossi-4'-ammino-4'epicarminorubicina o il corrispondente cloridrato 12.Processo per la preparazione di 8-fluoroantraciclinglicosidi di formula I secondo la rivendicazione 1 o di loro sali farmaceuticamente accettabili comprendente : i)condensazione di 8-fluoroantraciclinone di formula IIin cui è come definito nella rivendicazione 1 con un composto di formula IIIa o con un composto di formula IIIein cui X è cloro o un gruppo p-nitrobenzoilossi e R è un gruppo tricloroacetammide o allilossicarbossiammide per dare il glicoside N-protetto di formula IVdove R1 ed R2 sono come sopra definiti ed (~) indica che il sostituente R2 è in posizione assiale od equatoriale e rimozione del gruppo protettore trifluoroacetile o, se preferito, allilossicarbonile, in modo da formare l' 8fluoroantraciclinglicoside di formula I in cui R = H ed R1 è come sopra definito ii)se preferito, si converte il detto glicoside di formula I, in cui R = H e R1 è come sopra definito, in un suo sale farmaceuticamente accettabile iiise preferito, si bromura detto glicoside di formula 1, in cui R = H ed R1 è come sopra definito, od un suo sale farmaceuticamente accettabile, e si idrolizza il corrispondente 14-bromo derivato così ottenuto per ottenere il corrispondente glicoside di formula I in cui R = OH e iv)se preferito, si converte detto glicoside di formula I in cui R = OH in un suo sale farmaceuticamente accettabile. 13-Processo secondo la rivendicazione 12 in cui lo stadio (i) e condotto in presenza di unagente condensante come argento triflato, argento perclorato, miscela di ossido e bromuro di mercurio, trimetilsililtriflato , acido ptoluensolfonico, acido trifluoroacetico, trialogenuri di boro, tetracloruro di stagno, tetracloruro di titanio, resine acide tipo Amberlite. 14.Processo secondo la rivendicazione 13, in cui l'8-fluoroantraciclinone di formula II e disciolto in un solvente organico inerte e la condensazione è condotta in presenza di uno staccio molecolare come agente disidratante. 15.Processo secondo le rivendicazioni 13 e l4 in cui alla reazione di condensazione viene aggiunta, piridina, collidina, Ν,Ν-dimetilamminopiridina, trietilammina, o una spugna protonica 16.Processo secondo le rivendicazioni 12 - 15 in cui il gruppo N-trifluoroacetile è rimosso per idrolisi alcalina blanda 17.Processo secondo le rivendicazioni 12 -15 in cui il gruppo N-allilossicarbonile è rimosso per azione di complessi organici di nichel o palladio 18.Processo secondo le rivendicazioni 12 -17 in cui ilglicoside di formula I in cui R = H è isolato nello stadio (ii) come idrocloruro 19.Processo secondo le rivendicazioni 12 -18 in cui l'idrolisi nello stadio (iii) è condotta con sodio formiato 20.Processo secondo le rivendicazioni 12 - 19 in cui il glicoside di formula I in cui R = OH è isolato allo stadio (iv) come idrocloruro 21 .Composizione farmaceutica comprendente un antraciclinglicoside di formula I secondo la rivendicazione 1 od un suo sale farmaceuticamente accettabile in miscela con un diluente o vettore farmaceuticamente accettabile. 22.Antraciclinglicoside di formula I come definito nella rivendicazione 1 od un suo sale farmaceuticamente accettabile per uso come agente anti tumorale 23-Processo per la preparazione di 8-fluoroantraciclinone di formula II in cui R1 è come definito nella rivendicazione 1, in cui un epossialcool di formula Vin cui è come sopra definito, viene ossidato al corrispondente epossichetone di formula VIin cui è come sopra definito, questo viene fatto reagire con un generatore di fluoro nucleofilo in modo da ottenere il corrispondente fluoroidrossi chetone di formula VIIche viene trasf ormato nel corrispondente 8 fluoroantrciclinone di formula II per bromurazione e solvolisi e, se preferito, con la protezione eventuale del cheto gruppo. 24. Processo secondo la rivendicazione 23 in cui l'epossialcool di formula V è ossidato in presenza di dimetilsolfossido o complessi cromo-piridina. 25. Processo seconda le rivendicazioni 23 e 24 in cui l'apertura dell'anello ossiranico dell 'epossichetone di formula VI è operata da complessi acido fluoridrico-piridina in piridina 26. Processo secondo le rivendicazioni 23 - 25 in cui il fluoroidrossichetone VII disciolto in tetracloruro di carbonio è trattato con bromo a ricadere in presenza di un iniziatore radicalico e disciolto in acqua. 27. Composto di formula generale IIin cui è come definito nella rivendicazione 1 28.Composto di formula generale VIin cui R1 è come definito nella rivendicazione 27 29.Composto di formula generale VIIin cui R1 è come definito nella rivendicazione 2J. 30.Processo per la preparazione di composti IIIa e IIIe come definiti nella rivendicazione 12 in cui : a)si fa reagire 2,3.6-trideossi-α-L-glicero-esossipiranoside-4-uloso di formula VIIIcon idrossilammina od un suo sale di addizione acida per dare unamiscela di ossime di formula IX syn e entib)si riduce detta miscela, proteggendo con un gruppo trifluoroacetile il gruppo amminico così formatosi e si separano gli epimeri 4-N-trifluoroacetilati di formula Xa e Xeo, se preferito, si protegge il gruppo amminico con un gruppo allilossicarbonilico e si separano quindi gli epimeri 4-N-allilossìcarbonilati di formula XIa e XIec)alternativemante a quanto sopra, si fa reagire metil 2,3,6 trideossi-α-L-glicero-esossipiranoside-4-uloso di forrmula VIII con un agente riducente in presenza di sali d'ammonio e si protegge l'ammino gruppo formatosi con un gruppo trifluorocaetico o, se preferito, con un gruppo allilossicarbonilico e si separano gli epimeri di formula Xa e Xe o XIa e XIe d)si convertono gli epimeri di formula Xa e Xe nei corrispondenti 1-idrossi derivati di formula XIIa e XIIeo, se preferito, si convertono gli epimeri XIa e XIe nei corrispondenti 1-idrossi derivati di formula XIIIa e XIIIee)si convertono detti 1-idrossi derivati di formula XIIa e XXIe o XIIIa e XIIIe nei corrispondenti composti di formula IIIa e IIIe, in cui X è cloro e è come definito nella rivendicazione 10, o, se preferito, convertendo i detti 1-idrossi derivati XIIa e XIIe o XIIIa e XIIIe nei corrispondenti composti di formula IIIa e IIIe in cui X è un gruppo p-nitrobenzoilossi ed è come definito nella rivendicazione 12 31.Processo secondo la rivendicazione 30 in cui nello stadio (b) la riduzione è condotta con borano in tetraidrofurano, toluene o diossano a temperatura di - 20°C - 20°C 32.Processo secondo la rivendicazione 30 in cui la riduzione allo stadio (c) è condotta con sodio cianoboroidruro in presenza di acetato di ammonio o cloruro d'ammonio in tetraidrofurano, dietiletere, metanolo, etanolo a temperature fra -20°C -20°C 33.Processo secondo le rivendicazioni 30 - 32 in cui la miscela ridotta ottenuta è fatta reagire con anidride trifluoroacetica in tetracloruro di carbonio o dietiletere in presenza di una base organica per ottenere una miscela di derivati N-trifluoroacetilati che, dopo separazione cromatografica, permette di ottenere i composti di formula Xa e Xe 3^.Processo secondo le rivendicazioni 30 - 32 in cui la miscela ridotta è fatta reagire con allilcarbonato in tetraidrofurano in presenza di piridina o trietilammina a una temperatura di -20°C - 20°C per ottenere una miscela di derivati N-allilossicarbonilati che, dopo separazione cromatografica, permette di ottenere i composti di formula XIa e XIe. 35-Processo secondo le rivendicazioni 30 - 34 in cui lo stadio (d) e condotto scaldando ogni metilglicoside epimerico Xa e Xe o XIa e XIe con una soluzione acquosa 5% - 30% di acido acetico, acido trifluoroacetico o acido cloridrico per ottenere i derivati epimerici 1-idrossi di formula XIIa e XIIe o XIIIa o XIIIe. 36.Processo secondo le rivendicazioni 30 - 34. in cui lo stadio (e) è effettuato trattando dapprima ogni derivato epimerico 1-idrossi di formula XIIa e XIIe o XIIIa e XIIIe con anidride trifluoroacetica a 0°C per una notte e successivamente con acido cloridrico gassoso per ottenere gli epimeri di formula IIIa e IIIe, in cui X è cloro ed è come sopra definito. 37-Processo secondo le rivendicazioni 30 e 35, in cui lo stadio (e) è effettuato trattando ogni derivato epimerico 1-idrossi di formula XIIa e XIIe o XIIIa o XIIIe con pnitrobenzoilcloruro in piridina o dimetilformammide o dimetisolfossido in presenza di una base organica per ottenere gli epimeri di formula IIIa e IIe, in cui X è un gruppo p-nitrobenzoilossi ed è come sopra definito 38.Composto di formula IIIa, in cui X è cloro e è un gruppo trifluoroacetammide 39 -Composto di formula IIIe, in cui X è cloro R2 è un gruppo trifluoroacetammido 40.Composto di formula IIIa, in cui X è un gruppo pnitrobenzoilossi ed è un gruppo trifluoroacetammido 41.Composto di formula IIIe, in cui X è un gruppo pnitrobenzoilossi ed è un gruppo trifluoroacetammido 42.Composto di formula IIIa, in cui X è cloro ed R2 è un gruppo allilossicarbossiammido 43-Composto di formula IIIe, in cui X è cloro ed R2 è un gruppo allilossicarbossiammido 44.Composto di formula IIIa, in cui X è un gruppo pnitrobenzoilossi ed R2 è un gruppo allilossicarbossiammido 45·Composto di formula IIIe, in cui X è un gruppo pnitrobenzoilossi ed R2 è un gruppo allilossicarbossiammido 46. Composto di formula Xa47·Composto di formula Xe48.Composto di formula XIa49-Composto di formula XIe50.Composto di formula X51.Composto di formula XIIe52.Composto di formula XIIIa53.Composto di formula XIIIe54. Composizioni terapeutiche ad attività antitumorale comprendenti come principio attivo uno o più composti di formula (I) o loro sali terapeuticamente accettabili, in miscela con diluenti ed eccipienti inerti.
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