IT9048110A1 - Composizioni farmaceutiche per la somministrazione rettale di calcitonina - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE PER LA SOMMINISTRAZIONE RETTALE DI CALCITONINA"
La presente invenzione ha per oggetto composizioni farmaceutiche adatte alla somninistrazione rettale contenenti cerne principio attivo una calcitaiina.
Le calcitaiine sono oggigiorno largamente inpiegate pei- il trattamento del morbo di Paget, dell'ipercalcemia e della osteoporcsi.
Una caratteristica svantaggiosa delle calcitaline, che ne limita l'alibito di applicazione, è costituita dalla loro struttura polipeptidica a lunga catena che le rende facilmente suscettibili alla degradazione, in condizioni di conservazione o di somministrazione: non appropriate. Inoltre le calcitaiine devono essere preservate dalla contaminazione da parte di microbi o altri organismi o sostanze presenti nell 'ambiente esterno come pure nella mucosa nasale e rettiile, in caso di sonministrazione intranasale o rettale, rispettivamente.
In particolare, la sonministrazione rettale ha recentemente suscitato grande interesse in quanto offre un maggiore grado di praticità e di accettabilità da parte del paziente rispetto alla via parenterale, notoriamente dolorosa.
Le formulazioni rettali finora note descritte ad esempio in EP-A-308725, DE-A-3830245 o NL-A-8600299 non risolvano il problema della degradazione batterica e enzimatica del principio attivo che può aver luogo durante la lavorazione, la ccnservazione o all'atto della somministrazione della formulazione.
Si è ora trovato che è possibile ottenere ccnposizioni farmaceutiche a base di calcitonina per somministrazione rettale stabili nel tempo impiegando un derivato a lunga catena di amminoacidi N-sostituiti o una miscela di essi. Più particolarmente, i derivati a lunga catena di amminoacidi N-sostituiti hanno le seguenti formule di struttura:
dove R è un residuo grasso e R' è un residuo grasso a basso peso molecolare.
Questi derivati, largamente noti nella pratica farmaceutica cane detergenti e disinfettanti per uso esterno, hanno sorprendentemente dimostrato la capacità di inpedire la degradazione della calcitaiina ad opera di enzimi proteolitici.
Pertanto, la presente invenzione ha per oggetto catposizioni farmaceutiche stabili a base di calcitaiina per sontninistraziale rettale. conprendenti:
una calcitonina,
un derivato a catena lunga di ammi noacidi N-sostituiti, conservanti (metil o propil p-ossibenzoati, cetrimide bromuro, cetilpiridinio cloruro,benzetcnio cloruro)
un diluente o veicolo adatto per la somministrazione rei.tale.
Nella presente invenzione ccn il termine "calcitcnina" si intendono le calcitonine naturali o sintetiche o analoghi polipeptidi farmaceuticamente attivi.
Sono particolarmente preferite le calcitar!ine di salmone, di anguilla, di maiale e unana e l'elcatonina, tutte commercialmente disponibili e descritte per le loro proprietà farmacologiche.
La quantità di calcitcnina presente nella conposizione dell'invenzione dipenderà dal tipo di calcitcnina scelta, dalla gravità della malattia da trattare e dalla frequenza di sonrninistrazione che si desidera effettuare.
Le formulazioni dell'invenzione sono preferibilmente in forma di supposte, e possono essere preparate ricorrendo a tecniche ed eccipienti convenzionali .
Il derivato a lunga catena di amminoacidi N-sostituiti può essere contenuto nella quantità da 0,01 a 100 mg per g di massa di supposta.
Il metil-p-ossibenzoato può essere contenuto nella quantità da 0,3 a 0,2 mg per g di supposta mentre i composti di armonio quaternario possano essere contenuti in ragione di 0,01-0,1 mg/g di supposta.
La massa della supposta è tipicamente costituita da veicoli idrosolubili quali i polietilenglicole a vario peso molecolare medio {1.000, 1.500, 4.000, 6.000, 12.000, 13.000) eventualmente in miscela fra loro ed eventualmente addizionati di diluenti quali acqua o polietilenglicol 200-400, di agenti ispessenti quali derivati di cellulosa, acido alginico, poliviniIpirrolidone, acidi poliacrilici e loro sedi, etc..
Le formulazioni potranno eventualmente contenere anche lubrificanti (stearato di magnesio) e agenti tamponanti tali da fornire un pH di circa 4.
Come agente tarpanante è particolarmente indicata la miscela acido borico/tetraborato di sodio in concentrazione compresa tra 0,2 e 5%.
Le formulazioni dell'invenzione possono anche essere in forma di microenema o di capsule di gelatina molle, aventi in generale un contenuto di volume capreso fra 0,5 e 3,0 mi, nel caso delle capsule, e tra 3 e 10 ml nel caso di microenema, preparabili secondo le normali tecniche di fabbricazione nel campo farmaceutico.
Nel caso delle capsule rettali il veicolante opportuno è costituito da una miscela di polietilenglioole a basso peso molecolare ('200-600) in modo da essere fluido a temperatura ambiente, in quantità in peso superiore al 70%; la Salcatonina è solubilizzata in piccole quantità di acqua tamponata a pH 4 (preferibilmente è utilizzata la miscela acido borioo/tetraborato Na) mentre il derivato a lunga catena di amminoacidi N- sostituito che agisce da stabilizzante alla contaminazione microbica è contenuto nella quantità da 0,01 a 100 mg/g di massa di supposta. Può inoltre essere presente glicerina in concentrazione inferiore al 15%.
La calcitonina varia da 50-1000 U.I. per supposta e può essere scelta tra quelle naturali o sintetiche, cane quelle di salmone (SCI), di maiale e di anguilla (ECT).
Le composizioni secondo l'invenzione seno risultate stabili nei confronti della contaminazione microbica da parte di microorganismi quali E.coli , Pseud.aeruginosa. Staph.aureus, e di miceti quali Candida albicans e Aspergi!lus niger.
Nelle prove di stabilità il principio attivo si è dimostrato stabile dopo due armi di conservazione a temperatura di 27°C, sotto atmosfera di azoto, in valve costituite da FVC o alluminio.
Nelle prove di stabilità nei confronti di 5 Unità di parereatina per g di supposta, le composizioni secondo l'invenzione saio mantenute stabili per un periodo di conservazione di 60 giorni a temperatura ambiente, mentre composizioni non standard conservate per lo stesso periodo nelle stesse condizioni perdevano circa l'80% di attività bioiogica
Il trattamento appropriato ccnprende la somministrazione di dosi comprese fra circa 50 e circa 1000 unità, la frequenza variante da una volta al giorno a 3 volte alla settimana.
Tali dosi possono essere soriministrate in più volte, per esempio in 2 o 4 applicazioni al giorno, in tal caso la dose unitaria preferita e compresa fra 50 e 100 unità.
La formulazione della presente invenzione viene quindi utilizzata per la preparazione di supposte avente un contenuto in peso tra 0,5 a 2,5 g.
Nelle prove cliniche le corposizioni secondo l'invenzione non hanno provocato fenomeni sgradevoli.
Nelle prove di biodisponibilità effettuate somministrando per via rettale a scimmie Resus 200 unità di calcitonina, si sono evidenziati valori di livelli ematici superiori di circa il 50% ad una composizione di controllo, priva di derivati a lunga catena di amminoacidi N-sostituiti.
Gli esempi che seguono illustrano ulteriormente la presente invenzione.
ESEMPIO 1
Corposizione contenente calcitonina sintetica di Scimene
Si miscela la calcitcnina con il polietilenglicole 200. Alla soluzione si aggiungono polietilenglioole 6000, la miscela di tetxaborato di sodio e acido borico, una soluzione acquosa al 30% di alchilbetaina, benzetonio cloruro e polietilenglioole 12000. La miscela si trasferisce alla ccnprimitrice per preparare supposte da 1 g.
ESEMPIO 2
Composizioni contenenti calcitcnina sintetica di salmone
Il procedimento di preparazione è analogo a quello descritto nell'esempio 1
ESEMPIO 3
Composizioni contenenti calcitcnina sintetica di salmone
Il procedimento di preparazione è analogo a quelle» descritto nell'esempio 1.
ESEMPIO 4
Capsule rettali di gelatina molle fornita dalla ditta Pharmagel , vengano riempite aon la seguente formulazione, espressa in termini di unità di dosaggio:
Le capsule così preparate vengono saiministrate ad un gruppo di 5 volontari sani e si esegue a 30, 60 e 120' dalla sonni Distrazione il dosaggio RIA della SCT ematica. Ad un altro gruppo di 5 volontari sani utilizzati per confronto viene somministrata per I.M.. una dose equivalente (100 U.I.).
Anche in questo caso viene effettuato a 30, 60 e 120' dalla somministrazione il dosaggio RIA della SCT ematica.
I risultati vengono mediati e riportati in tabella A.
TABELLA A
ESEMPIO 5
Queste capsule vengono somministrate ad un gruppo di 5 volontari sani e a 0, 15, 30, 60, 120'e 180' dalla somm inistraziane viene effettuata la misura della calcemia. Ad un altro gruppo di 5 volontari sani, utilizzato per confronto, viene invece somministrata per via I.M. una dose equivalente (100 U.I.).
Anche in questo caso viene effettuato a 0, 15, 30. 60, 120 e 180' dalla somministrazione il dosaggio del calcio ematico.
I risultati mediati sono riportati nella tabella B.
TABELLA B
ESEMPIO 6
L'esempio è riferito a formulazione contenente Calcitaiina sintetica di salmone (SCT) sorministrabile per via rettale sotto forma di microenema (1000 microenema).
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI Composizioni farmaceutiche stabili a base di calcitaiine naturali o di sintesi, per la somministraziane per via rettale, caratterizzate dal fatto di contenere come stabilizzante un derivato a catena lunga di amminoacidi N-sostituiti o miscele di essi. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto che il derivato a catena lunga di amminoacidi N-sostituiti è scelto fra i composti di formula:dove R è un residuo grasso e R' è un residuo grasso a basso peso molecolare. Ccnposizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni precedenti, caratterizzate dal· fatto che il derivato a catena lunga di amminoacidi N-sostituiti è presente in concentrazione da 0,01 a 100 mg per g di formulazione. Ccnposizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni precedenti, caratt strizzate dal fatto càie la calcitaiina è scelta nel gruppo comprendente calcitaiina di salmone, calcitaiina di anguilla, calcitaiina di inaiale, calcitcmina umana ed elcatonina. Composizioni farmaceutiche secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, sotto forma di supposte a base di veicoli idrosolubili. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 5 caratterizzate dal fatto che il veicolo idrosolubile è costituito da polietilenglicoli eventualmente addizionati di acqua. Composizioni farmaceutiche stabili a base di calcitatine naturali o di sintesi per la sortministrazione per via rettale, sotto forma di capsule gelatinose o microenema miscelate con uno sta ilizzante contenente un derivato a catena lunga di amminoacidi N-sostituiti o miscele di esse, in un veicolo liquido costituito da: a. un polietilenglioole (PEG) o miscela di essi a diverso peso molecolare, aventi consistenza fluida a temperatura ambiente , in quantità di peso superiore al 70% del peso totale della formulazione; b. un tampone acquoso fisiologicamente accettabile, pH intorno a 4,0, in quantità di peso inferiore al 15% del peso totale della formulazione (preferibilmente un tanpcne borato/tetraborato sodico); c. un alcool a tre atomi di carbonio e con tre gruppi ossidrilici (glicerolo) in concentrazione inferiore al 15% del peso to tale della formulazione. Ccnposizioni farmaceutiche secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzate dell fatto di contenere calciton:Lna in quantità compresa tra 50 e 1000 U.I.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48110A IT1241459B (it) | 1990-07-04 | 1990-07-04 | Composizioni farmaceutiche per la somministrazione rettale di calcitonina |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48110A IT1241459B (it) | 1990-07-04 | 1990-07-04 | Composizioni farmaceutiche per la somministrazione rettale di calcitonina |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT9048110A0 IT9048110A0 (it) | 1990-07-04 |
| IT9048110A1 true IT9048110A1 (it) | 1992-01-04 |
| IT1241459B IT1241459B (it) | 1994-01-17 |
Family
ID=11264578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT48110A IT1241459B (it) | 1990-07-04 | 1990-07-04 | Composizioni farmaceutiche per la somministrazione rettale di calcitonina |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT1241459B (it) |
-
1990
- 1990-07-04 IT IT48110A patent/IT1241459B/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT9048110A0 (it) | 1990-07-04 |
| IT1241459B (it) | 1994-01-17 |
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