ITMI20001869A1 - Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii - Google Patents

Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii Download PDF

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Ezio Bombardelli
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Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI DERIVATI DELLA BACCATINA III”
L’invenzione qui descritta si riferisce a nuovi intermedi utili nella sintesi di derivati della 14β-idrossi-l,14-carbonato-desacetilbaccatina III, e a un procedimento per la loro preparazione. Gli intermedi ottenuti con il procedimento dell’invenzione possono essere impiegati nella preparazione di nuovi derivati tassanici ad attività antitumorale.
I tassani costituiscono una delle più importanti classi di antitumorali sviluppati negli ultimi anni. Il tassolo è un complesso diterpene isolato dalla corteccia di Taxus Brevifolia ed è considerato un “lead compound” per la terapia del cancro. Attualmente è in atto una estesa ricerca di nuovi derivati a struttura tassanica dotati di superiore attività farmacologica e migliorato profilo farmacocinetico. Un particolare indirizzo di ricerca riguarda i composti derivati dalla baccatina III variamente modificati rispetto alla struttura di base. Esempi di tali composti sono rappresentati dai derivati della 14p-idrossi baccatina III descritti nelle pubblicazioni US 5705508, WO 97/43291, WO 96/36622. Attualmente i derivati della 14 β-idrossi-l,14-carbonato-desacetilbaccatina III vengono preparati a partire dal precursore 14β-idrossi-desacetilbaccatina III, che è un composto naturale ottenibile in piccole quantità per estrazione da foglie di Taxus wallichiana, come descritto in EP 559019. E’ fortemente sentita la necessità di disporre di nuovi intermedi 0 di procedimenti alternativi a quelli comunemente impiegati, che consentano di preparare i derivati della 14β-idrossi-l,14-carbonatodesacetilbaccatina III in modo semplice ed efficace.
Si è ora trovato che è possibile preparare la 14β-idrossi-l,14-carbonatodesacetilbaccatina III con un procedimento di sintesi che utilizza come composto di partenza la 10 desacetilbaccatina III, che, a differenza della 14-β-idrossi-baccatina III, può essere isolato con facilità e in grandi quantità dalle foglie di Taxus baccata.
Pertanto, l’invenzione fornisce un procedimento per la preparazione di 14βidrossi-l,14-carbonato-desacetilbaccatina III che comprende le seguenti fasi:
1. protezione degli idrossili in posizione 7 e 10 della 10 desacetilbaccatina III:
dove R e RI possono essere uguali o diversi e sono scelti tra idrogeno, alchile o. arile C1-C10, alchil- o aril-carbonile C1-C10, tricloroacetile, trialchil sili le C1-C4; preferibilmente, quando R e RI sono uguali, rappresentano tricloroacetile mentre quando sono diversi, preferibilmente R è tricloroacetile e RI acetile, oppure R è trietil o trimetilsilile ed RI acetile;
2. ossidazione in due stadi a dare il derivato ossidato a carbonile in posizione 13 e idrossilato in posizione 14:
3. carbonatazione degli idrossili vicinali in posizione 1 e 14 a dare il derivato 1,14 carbonato:
4. riduzione del carbonile in posizione 13:
5. rimozione dei gruppi protetori in posizione 7 e 10:
Le procedure impiegabili per la protezione degli idrossili in 7 e 10 sono descrite nella pubblicazione Holton et al., Tetrahedron Letere 39, (1998) 2883-2886. La protezione differenziale degli idrossili del composto di partenza desacetilbaccatina III è resa possibile dalla loro diversa reattività. In particolare si è visto che la reattività verso agenti acilahti, alchilanti o sililanti varia nell’ordine dunque è possibile proteggere selettivamente i gruppi in 7 e 10 lasciando gli idrossili in 1 e 13 liberi. Inoltre, variando le condizioni di reazione, è possibile invertire l’ordine di reatività degli idrossili in 7 e 10 consentendo così la sostituzione differenziale degli stessi. Esempi di reagenti e condizioni di reazione impiegabili nella protezione degli idrossili in 10 e 7 sono riportati nella pubblicazione sopra citata.
Il passaggio di ossidazione dell’idrossile in posizione 13 viene condotto con biossido di manganese o biossido di bismuto in un solvente scelto tra acetonitrile, acetone o miscela acetato di etile/cloruro di metilene 9:1, sotto energica agitazione, preferibilmente con biossido di manganese in acetonitrile o acetone. La reazione procede velocemente a dare il derivato ossidato in posizione 13, che può essere isolato dall'ambiente di reazione, mentre se è mantenuta per tempi più lunghi fornisce il derivato ossidato in 13 e idrossilato in 14.
Il successivo passaggio di carbonatazione degli idrossili nelle posizioni 1 e 14 viene generalmente condotto con fosgene in miscela cloruro di metilene/toluene in presenza di piridina. Successivamente, il derivato 1,14 carbonato così ottenuto può essere facilmente ridotto in posizione 13 a dare il corrispondente 13-idrossi derivato. Tale riduzione avviene in maniera regioselettiva sul carbonile in 13 lasciando inalterato il carbonile in 9, ed in maniera stereoselettiva, permettendo di ottenere quasi esclusivamente l’epimero alfa-10-idrossi. Viene generalmente condotta con sodio boroidruro in metanolo e procede con alte rese. L’ultimo passaggio consiste nella deprotezione degli idrossili in posizione 7 e 10 a dare il prodotto finale 14-beta-idrossi-l,14-carbonato desacetilbaccatina III Le condizioni e i reagenti impiegabili nella deprotezione selettiva degli idrossili in 7 e 10 sono descritti in Zheng et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 2001, e in Datta et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 761. Il prodotto finale così ottenuto è un intermedio estremamente utile per la sintesi di una varietà di derivati tassanici. Come detto in precedenza, finora tale intermedio veniva preparato a partire dalla 14-β-idrossi baccatina III estratta dalle foglie di Taxus wallichiana con basse rese. Il procedimento qui descritto permette di preparare lo stesso intermedio con alte rese a partire da un composto disponibile in elevate quantità. Esempi di composti ad attività antitumorale che possono essere preparati a partire da 14-β-idrossi-l,14-carbonato desacetilbaccatina III sono riportati in US 5705508, WO 97/43291, WO 96/36622.
Secondo una realizzazione preferita del procedimento dell’ invenzione, la desacetilbaccatina III è fatta reagire con cloruro di tricloroacetile in cloruro di metilene in presenza di trietilammina e utilizzando dimetilamminopiridina (DMAP) in quantità catalitiche. L’utilizzo dei gruppi protettori tricloroacetici si è dimostrato molto vantaggioso nei passaggi di ossidazione, carbonatazione e riduzione secondo il procedimento qui descritto. In particolare il derivato 7,10-bis-tricloroacetato, che viene ottenuto con rese quantitative dal prodotto di partenza, dopo ossidazione e carbonatazione viene facilmente ridotto in posizione 13 con simultanea deprotezione dei gruppi tricloroacetici a dare 14-idrossi-l,14 carbonatodesacetilbaccatina III. L’uso di DMAP in quantità catalitiche offre indubbi vantaggi dal punto di vista industriale e ambientale, se si considera che finora le acilazioni del substrato in questione venivano condotte in piridina con i conseguenti problemi di smaltimento del solvente residuo. La successiva deprotezione dei gruppi tricloroacetici nel passaggio finale può essere agevolmente condotta con acidi.
I seguenti intermedi ottenuti secondo la realizzazione preferita sopra descritta ricadono nell’ambito della presente invenzione:
Gli esempi che seguono illustrano l’invenzione in maggior dettaglio.
ESEMPIO I
Preparazione della 7.10-bistricloroacetil-10-desascetilbaccatina III.
la alternativa:
A una soluzione di lOg di 10-desacetilbaccatina III (18.4 mmol) in 125 mL di metilene cloruro anidro e 42 mi di piridina si aggiungono gocciolando 4.77 mi di anidride tricloroacetica (42.32 mmol). La miscela di reazione si mantiene sotto agitazione per tre ore o in ogni caso fino a reazione completa controllata per TLC su gel di silice usando come eluente una miscela n-esano/etile acetato 1 : 1. A fine reazione si aggiungono 5 ml di metanolo per distruggere l’eccesso di anidride tricloroacetica e quindi si aggiunge acqua. La fase organica si lava accuratamente con acqua acida per HC1 per eliminare la piridina mentre la rimanente fase organica si disidrata su MgS04 e si concentra a secco sotto vuoto. Si ottiene un solido giallino (17 g) che dopo cristallizzazione da cloroformio ha:
2a alternativa:
10-DAB III (10 g, 18.38 mmol) viene sospesa in CH2C12 (120 MI), si aggiunge DMAP (220 mg, 1.4 mmol, 0.1 eqv.) e si raffredda a 0°C in bagno di ghiaccio. Si aggiungono quindi sotto flusso di azoto Et3N (10.26 mL, 73.6 mmol, 4 eqv.) e, subito dopo, CI3COCI (4.12 mL, 36.8 mmol, 2 eqv.) in 5 min. mantenendo la temperatura sotto i 10°C. Al termine delle aggiunte, si lascia sotto agitazione in bagno di ghiaccio per 15 min, quindi si toglie il bagno e si agita a t.a. per 1 h. Dopo 1 h si controlla per TLC (AcOEt 2/n-Esano 3, Rf 10-DAB III = 0.05, Rf 7,10-bistricloroacetil -10-DAB III = 0,26) e si aggiunge CI3CCOCI (1 mL, 0.5 eqv.). Si continua l’agitazione a t.a. per 10 min, quindi si versa in un beaker contenente 160 g di ghiaccio triturato e si lascia sotto agitazione fino all’equilibrio a t.a. (Ih circa). La fase acquosa è quindi separata ed estratta con CH2C12 (3 x 40 mL). Le fasi organiche riunite sono poi lavate con HC1 IN (20 mL), quindi NaHC03 sol. Sat. (20 mL). Si secca su Na2S04 e si elimina il solvente al rotavapor. Peso grezzo: 16.5 g. Dopo cristallizzazione da cloroformio, IR, 1H-NMR e [α]D sono in accordo con quelli del composto ottenuto usando piridina e anidride tricloroacetica. ESEMPIO II
Ossidazione in 13 e idrossilazione in 14 di 10-desacetilbaccatina III 7.10-bi strici oroacetato.
30 g di Mn02 attivata sono aggiunti ad una soluzione di 10-desacetilbaccatina III 7,10-bistricIoroacetato (3 g) in acetonitrile (40 mL), agitando la sospensione con agitatore magnetico a temperatura ambiente e seguendo il decorso della reazione per mezzo di TLC (etere di petrolio-acetato d’etile 5:5; Rf del materiale di partenza circa 0,31)· Dopo circa un’ora, la formazione del 13-deidroderivato è completata (analisi TLC, Rf del 13-deidroderivato circa 0,50). L’agitazione è quindi mantenuta per circa 72 ore, durante le quali il 13-deidroderivato viene lentamente ossidato nel corrispondente 14-β-idrossiderivato (Rf circa 0,36). La miscela di reazione è filtrata su Celite, e il panetto è lavato con acetato d’etile più volte. Dopo rimozione del solvente, il residuo è purificato per cromatografia su colonna in gel di silice (100 mL, eluente etere di petrolio- acetato d’etile 7:3) fino a ottenere 170 mg del 13 deidroderivato e 2,38 g del 14-β-idrossi-13-deidroderivato.
13-deidro- 14β-idrossi- 1 Q-deacetilbaccatina IH, 7,10-bis tricloroacetato: polvere bianca, mp 97°C; IR (KBr disc): 3440, 1780, 1767, 1736,1686, 1267, 1232, 1103, 1010, 854 cm<'1>;
ESEMPIO III
Ossidazione / idrossilazione di 7-trietilsililbaccatina III.
10 g di Mn02 attivata sono aggiunti ad una soluzione di 7-trietilsililbaccatina III (1,0 g) in acetonitrile (10 mL), agitando la sospensione con agitatore magnetico a temperatura ambiente e seguendo il decorso della reazione per mezzo di TLC (etere di petrolio- acetato d’etile 6:4; Rf del materiale di partenza circa 0,25). Dopo circa 2 ore, la formazione del 13-deidroderivato è completata (analisi TLC, Rf 13-deidroderivato circa 0,45). L’agitazione è mantenuta per circa 188 ore, durante le quali ulteriore Mn02 (10 g) è aggiunta. Il 13-deidroderivato viene lentamente ossidato nel corrispondente 14-β-idrossiderivato (Rf circa 0,38). La miscela di reazione è filtrata su Celite, e il panetto è lavato con acetato d’etile. Dopo rimozione del solvente, il residuo è purificato per cromatografia su colonna in gel di silice (40ml, eluente etere di petrolio-acetato d’etile 7:3) fino a ottenere 126 mg del 13 deidroderivato, 479 mg (46%) del 14β-idrossi- 13-deidroderivato e 189 mg di una miscela dei due.
13-deidro-14p-idrossi-10-deacetilbaccatina III, 7,10-bis tricloroacetato:
ESEMPIO IV
Ossidazione / idrossilazione di 7-trietilsililbaccatina III.
10 g di Mn02 attivata sono aggiunti ad una soluzione di 7-trietilsililbaccatina III (1,0 g) in acetonitrile (10 mL), agitando la sospensione con agitatore magnetico a temperatura ambiente e seguendo il decorso della reazione per mezzo di TLC (etere di petrolio- acetato d’etile 6:4; Rf del materiale di partenza circa 0,25). Dopo circa 2 ore, la formazione del 13-deidroderivato è completata (analisi TLC, Rf 13-deidroderivato circa 0,45). L’agitazione è stata mantenuta per circa 188 ore, durante le quali ulteriore Mn02 (10 g) è aggiunta. Il 13-deidroderivato viene lentamente ossidato nel corrispondente 14-β-idrossiderivato (Rf circa 0,38). La miscela di reazione è filtrata su Celite, e il panetto è lavato con acetato d’etile. Dopo rimozione del solvente, il residuo è purificato per cromatografia su colonna in gel di silice (40ml, eluente etere di petrolio-acetato d’etile 7:3) fino a ottenere 126 mg del 13 deidroderivato, 479 mg (46%) del 14β-idrossi- 13-deidroderivato e 189 mg di una miscela dei due.
ESEMPIO V
Preparazione di 1.14-carbonato-13-deidro-7-tes-baccatina III.
Una soluzione di 13-deidro-14β-idrossi-7-trietilsililbaccatina III (124 mg, 1,17 mMol) in CH2C12 (1 mi) è aggiunta a gocce in 5 min a una soluzione di fosgene (1,8 mL di una soluzione al 20% in toluene, 3,4 mMol, 20 mol. equiv.) e piridina (0,56 mL, 6,8 mMol, 20 mol. equiv.) in CH2C12 (2 mi). La miscela è agitata a temperatura ambiente per 1 ora e successivamente l’eccesso di fosgene è neutralizzato con soluzione satura di NaHC03 e estrazione con CH2CI2. La fase organica è lavata con soluzione satura di NaHC03, salamoia, ed essiccata (Na2S04). La rimozione del solvente fornisce un residuo rossastro, che è purificato su una piccola colonna di gel di silice (circa 5 mi, eluente esano/acetato d’etile 8:2) fino a ottenere 118 mg (92%) del carbonato. Se la reazione viene condotta con trietilammina come base senza l’aggiunta inversa, si ottiene una miscela di circa 1:15 dell’ 1,14-cabonato e del 2-debenzoil-l,2-carbonato-14 benzoato.
ESEMPIO VI
Preparazione di 1.14-carbonato-7-Q-trietilsilil baccatina HI.
NaBH4 in eccesso (circa 20 mg) viene aggiunto in piccole porzioni a una soluzione di 13-deidro-14β-idrossi-7-trietiIsililbaccatina III 1,14-carbonato (50 mg) in metanolo (5ml). Dopo 30 min., alla miscela di reazione viene aggiunto NH4C1 saturo , e si estrae con acetato d’etile. Dopo lavaggio con salamoia, essiccazione con Na2S04 e rimozione del solvente, il residuo è purificato per cromatografia su colonna in gel di silice (circa 5 ml, eluizione con esano-acetato d’etile 8:2) fino a ottenere 35 mg del 13-a-idrossi derivato e 9 mg del 13-β-idrossi derivato.
ESEMPIO VII
Preparazione di 13-deidro-14β-idrossi-7.10-bistricloroacetil-baccatina III 1.14-carbonato.
Una soluzione di 13-deidro-14β-idrossi-7,10-bistricloroacetil-baccatina III (200 mg) in CH2C12 (2 mL) viene aggiunta in 5 min ad una soluzione di fosgene (20% in toluene, 3.6 mL, 20 equiv.) e piridina (1.12 mL, 20 equiv.) in CH2C12 (2 mL). La miscela è agitata a t.a. per 1 h, quindi l’eccesso di fosgene è neutralizzato con soluzione satura di NaHCO3 (3 mL). Si estrae con CH2C12, e si lava la porzione organica con soluzione satura di NaHC03 quindi con soluzione satura di NaCl e si secca su Na2S04. Dopo rimozione del solvente al rotavapor, il residuo viene purificato per cromatografia su colonna di gel di silice (eluente esano/AcOEt 9:1) ad ottenere 175 mg (89%) del carbonato.
13-Deidro-14β-idrossi-7,10-bistricloroacetil-baccatina III 1,14-carbonato. Solido
ESEMPIO Vili
Preparazione di 14β-idrossi-10-desacetilbaccatina III 1.14-carbonato.
Una soluzione di 13-deidro-14β-idrossi-7,10-bistricloroacetil-baccatina HI 1,14-carbonato (500 mg) in MeOH (8 mL) L) viene raffreddata a 0°C in bagno di ghiaccio e viene aggiunto NaBH4 solido (44 mg) in 5 min. La miscela è agitata a t.a. per 1 h, quindi raffreddata a 0°C. Si aggiunge acetone (2 mL) in 5 min e si e concentrata al rotavapor. Si aggiunge AcOEt (10 mL) e si filtra su celite. Si lava la soluzione limpida con soluzione satura di NaCl e si secca su Na2S04. Dopo rimozione del solvente al rotavapor, il residuo (miscela 4.5 : 1 di epimeri al CI 3) viene purificato per cromatografia su colonna di gel di silice (eluente esano/AcOEt 1:1) ad ottenere 251 mg dell’epimero 13β e 55 dell’epimero 13α mg (88% totale) del carbonato deprotetto.
13 a -14β-idrossi-10-desacetilbaccatina III 1,14-carbonato. Solido amorfo bianco.

Claims (8)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di 14β-idrossi-l,14-carbonatodesacetilbaccatina III che comprende le seguenti fasi: 1. protezione degli idrossili in posizione 7 e 10 della 10 desacetilbaccatina III:
  2. dove R e R1 possono essere uguali o diversi e sono scelti tra idrogeno, alchile o arile C1-C10, alchil- o aril-carbonile C1-C10, tricloroacetile, trialchilsilile C1 C4; 2. ossidazione in due stadi a dare il derivato ossidato a carbonile in posizione 13 e idrossilato in posizione 14:
  3. 3. carbonatazione degli idrossili vicinali in posizione 1 e 14 a dare il derivato 1,14 carbonato:
  4. 4. riduzione del carbonile in posizione 13:
  5. 5. rimozione dei gruppi protettori in posizione 7 e 10:
    2. . Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui R e R1 sono uguali e rappresentano tricloroacetile o R e R1 sono diversi e allora R è tricloroacetile e R1 acetile, oppure R è trietile o trimetilsilile ed Ri acetile. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui R e R1 sono tricloroacetile. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, in cui la protezione degli idrossili in posizione 7 e 10 viene condotta con tricloroacetilcloruro in metilene cloruro in presenza di trietilammina e di quantità catalitiche di dimetilamminopiridina. 5. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-4, in cui il passaggio di ossidazione dell’idrossile in posizione 13 e idrossil azione in posizione 14 viene condotto con biossido di manganese o biossido di bismuto in un solvente scelto tra acetonitrile, acetone o miscela acetato di etile/cloruro di metilene.
  6. 6. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-5, in cui il passaggio di carbonatazione degli idrossili nelle posizioni 1 e 14 è condotto con fosgene in miscela cloruro di metilene/toluene in presenza di piridina.
  7. 7. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-6, in cui il passaggio di riduzione a 13-idrossi è condotto con sodioboroidruro in metanolo.
  8. 8. I seguenti intermedi di reazione:
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