PL200868B1 - Sposób wytwarzania 1,14-węglanu 14ß-hydroksy-10-deacetylobakatyny III oraz związki pośrednie - Google Patents
Sposób wytwarzania 1,14-węglanu 14ß-hydroksy-10-deacetylobakatyny III oraz związki pośrednieInfo
- Publication number
- PL200868B1 PL200868B1 PL360087A PL36008701A PL200868B1 PL 200868 B1 PL200868 B1 PL 200868B1 PL 360087 A PL360087 A PL 360087A PL 36008701 A PL36008701 A PL 36008701A PL 200868 B1 PL200868 B1 PL 200868B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbonate
- iii
- trichloroacetyl
- hydroxy
- positions
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical class O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 title 1
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims abstract description 14
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 claims description 2
- AXTYOFUMVKNMLR-UHFFFAOYSA-N dioxobismuth Chemical compound O=[Bi]=O AXTYOFUMVKNMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract 2
- FNZPZCTVRVPPAB-YZSQHPIKSA-N 14beta-Hydroxy-10-deacetylbaccatin III Natural products O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)[C@H](O)[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 FNZPZCTVRVPPAB-YZSQHPIKSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001330449 Taxus wallichiana Species 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical group OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 1,14-w eglanu 14 ß-hydroksy-10-deacetylobakatyny III, znamienny tym, ze a. zabezpiecza si e grupy hydroksylowe w pozycjach 7 i 10 10-deacetylobakatyny III: w której R i R 1 s a wybrane sposród C 1 -C 10 -alkilu lub arylu, C 1 -C 10 -alkilo- lub arylokarbonylu, trichloro- acetylu, C 1 -C 4 -trialkilosililu; korzystnie, gdy R i R 1 s a takie same i oznaczaj a trlchloroacetyl, podczas gdy kiedy s a one ró zne, korzystnie R oznacza trichloroacetyl, a R 1 oznacza acetyl, lub R oznacza trietylo- lub trimetylosilil, a R 1 oznacza acetyl; . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych związków pośrednich przydatnych do syntezy pochodnych 1,14-węglanu 14e-hydroksy-10-deacetylobakatyny III i sposobu ich wytwarzania. Związki pośrednie wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować do wytwarzania nowych pochodnych taksanu o działaniu przeciwnowotworowym.
Taksany stanowią jedną z najważniejszych klas środków przeciwnowotworowych opracowanych w ostatnich latach. Paclitaxel jest kompleksem diterpenowym, wyodrębnionym z kory Taxus brevifolia i jest uważany za „wiodący związek” w leczeniu raka. Obecnie prowadzi się obszerne badania nad pochodnymi taksanu o wyższej aktywności farmakologicznej i o ulepszonym profilu farmakokinetycznym. Zwłaszcza prowadzi się badania dotyczące pochodnych bakatyny III, modyfikowanych w różny sposób w stosunku do podstawowej struktury.
Przykładowymi takimi związkami są pochodne 14e-hydroksy-bakatyny III, ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 705 508 i w publikacjach międzynarodowych zgłoszeń patentowych WO 97/43291 i WO 96/36622.
Obecnie, pochodne 1,14-węglanu 14e-hydroksy-10-deacetylobakatyny III wytwarza się wychodząc z prekursora 14e-hydroksy-10-deacetylobakatyny III, będącego związkiem naturalnym, otrzymywanym w małych ilościach przez ekstrakcję liści Taxus wallichiana, jak to ujawniono w europejskim opisie patentowym nr EP 559 019. Istnieje silne zapotrzebowanie na nowe związki pośrednie lub alternatywne sposoby ich wytwarzania w stosunku do już powszechnie stosowanych, które pozwalałyby w prosty i wydajny sposób wytwarzać pochodne 1,14-węglanu 14e-hydroksy-10-deacetylobakatyny III.
Obecnie stwierdzono, że 1,14-węglan 14e-hydroksy-10-deacetylobakatyny III można wytwarzać sposobem wykorzystującym jako związek wyjściowy 10-deacetylobakatynę III, którą w przeciwieństwie do 14e-hydroksybakatyny III można łatwo wyodrębniać w dużych ilościach z liści Taxus baccata.
Dlatego, wynalazek zapewnia sposób wytwarzania 1,14-węglanu 14e-hydroksy-10-deacetylobakatyny III, polegający na tym, że prowadzi się następujące etapy:
1. zabezpiecza się grupy hydroksylowe w pozycjach 7- i 10- 10-deacetylobakatyny III:
w której R i R1 są wybrane spośród C1-C10-alkilu lub arylu, C1-C10-alkilo- lub arylo-karbonylu, trichloroacetylu, C1-C4-trialkilosililu; korzystnie, gdy R i R1 są takie same i oznaczają trichloroacetyl, podczas gdy kiedy są one różne, korzystnie R oznacza trichloroacetyl, a R1 oznacza acetyl, lub R oznacza trietylo- lub trimetylosilil, a R1 oznacza acetyl;
2. prowadzi się dwustopniowe utlenianie, otrzymując pochodną utlenioną w pozycji 13- i hydroksylowaną w pozycji 14-:
PL 200 868 B1
3. przeprowadza się sąsiadujące grupy hydroksylowe w pozycjach 1- i 14- w węglan, otrzymując pochodną 1,14-węglanową:
4. redukuje się grupę karbonylową w pozycji 13-:
Sposoby zabezpieczania grup hydroksylowych w pozycjach 7- i 10- zostały opisane przez Holtona et al., Tetrahedron Letters 39, (1998) 2883-2886. Selektywne zabezpieczanie grup hydroksylowych wyjściowego związku 10-deacetylobakatyny III jest możliwe dzięki ich różnej reaktywności. Zwłaszcza stwierdzono, że reaktywność wobec środków acylujących, alkilujących lub sililujących zmienia się w kolejności C(7)-OH>C(10)-OH>C(13)-OH>C(1)-OH i dlatego grupy w pozycjach 7-i 10można selektywnie zabezpieczać, pozostawiając wolne grupy hydroksylowe w pozycjach 1- i 13-. Ponadto, zmieniając warunki reakcji, można odwrócić kolejność reaktywności grup hydroksylowych w pozycjach 7- i 10-, pozwalają c w ten sposób na ich róż ne podstawienie. Przykł adowe reagenty i wa4
PL 200 868 B1 runki reakcji, stosowane podczas zabezpieczania grup hydroksylowych w pozycjach 10- i 7- podano w wyż ej cytowanej publikacji.
Etap utleniania grupy hydroksylowej w pozycji 13- prowadzi się stosując ditlenek manganu lub ditlenek bizmutu w rozpuszczalniku wybranym spośród acetonitrylu, acetonu lub mieszanin 9:1 octan etylu/chlorek metylenu, podczas intensywnego mieszania, korzystnie ditlenkiem manganu w acetonitrylu lub acetonie. Reakcja przebiega szybko, dając pochodną utlenioną w pozycji 13-, którą można odzyskiwać ze środowiska reakcji, podczas gdy dłuższa reakcja daje pochodną 13-utlenioną i 14-hydroksylową.
Następny etap przeprowadzania grup hydroksylowych w pozycjach 1- i 14- w węglan zwykle prowadzi się fosgenem lub trifosgenem w mieszaninie chlorek metylenu/toluen w obecności pirydyny. Następnie, powstałą pochodną 1,14-węglanową można łatwo redukować w pozycji 13-, otrzymując odpowiednią pochodną 13-hydroksy. Redukcja zachodzi regioselektywnie na grupie karbonylowej w pozycji 13-, podczas gdy grupa karbonylowa w pozycji 9- pozostaje niezmieniona i stereoselektywnie dając niemal wyłącznie izomer 13-α.
Reakcję tę zwykle prowadzi się stosując borowodorek sodu w metanolu, co zapewnia wysoką wydajność. Ostatni etap polega na usunięciu grup zabezpieczających grupy hydroksylowe w pozycjach 7- i 10-, co daje końcowy produkt, 1,14-węglan 14e-hy-droksy-10-deacetylobakatyny III.
Warunki i reagenty, które można stosować do selektywnego usuwania grup zabezpieczających grupy hydroksylowe w pozycjach 7- i 10- opisano w publikacji Zheng et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 2001 i w publikacji Datta et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 761. Powstały końcowy produkt jest niezwykle przydatnym związkiem pośrednim do syntezy różnych pochodnych taksanu. Jak wspomniano wyżej, ten związek pośredni wytwarzano dotychczas z małą wydajnością, wychodząc z 14e-hydroksybakatyny III ekstrahowanej z liści Taxus wallichiana.
Sposób według wynalazku pozwala wytwarzać ten sam związek pośredni z wysoką wydajnością, wychodząc ze związku dostępnego w dużych ilościach. Przykładowymi związkami o działaniu przeciwnowotworowym, które można wytwarzać wychodząc z 1,14-węglanu 14e-hydroksy-10-deacetylobakatyny III podano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 705 508 i w publikacjach międzynarodowych zgłoszeń patentowych WO 97/43291 i WO 96/36622.
Zgodnie z korzystnym wykonaniem sposobu według wynalazku, 10-deacetylobakatynę III poddaje się reakcji z chlorkiem trichloroacetylu w chlorku metylenu w obecności trietyloaminy, z użyciem N,N-dimetyloaminopirydyny (DMAP) w katalitycznej ilości. Użycie grupy trichlorooctanowej jako grupy zabezpieczającej okazało się być bardzo korzystne w etapach utleniania, przeprowadzania w węglan i redukcji, prowadzonych sposobem według wynalazku.
W szczególności, pochodną 7,10-bis-trichlorooctanową, otrzymaną z ilościową wydajnością ze związku wyjściowego, po utlenieniu i przekształceniu w węglan łatwo redukuje się w pozycji 13- z jednoczesnym usunięciem trichlorooctanowych grup zabezpieczających, otrzymując 1,14-węglan 14e-hydroksy-10-deacetylobakatyny III. Użycie DMAP w ilości katalitycznej zapewnia definitywną korzyść z przemysłowego punktu widzenia i z punktu widzenia ochrony środowiska, biorąc pod uwagę fakt, że dotychczas acylowanie tego substratu prowadzono w pirydynie, co powodowało problemy związane z usuwaniem pozostałości rozpuszczalnika.
Następujące związki pośrednie otrzymano zgodnie z korzystnym wykonaniem, opisanym wyżej:
PL 200 868 B1
Przedmiotem wynalazku są następujące związki pośrednie reakcji: 1,14-węglan 13-dehydro-14e-hydroksy-7-trietylosililobakatyny III oraz 1,14-węglan 13-dehydro-14e-hydroksy-7,10-bistrichloroacetylobakatyny III.
Wynalazek ilustrują bardziej szczegółowo następujące przykłady.
P r z y k ł a d I. Wytwarzanie 7,10-bistrichloroacetylo-10-deacetylobakatyny III
Pierwsza alternatywa
Do roztworu 10 g 10-deacetylobakatyny III (18,4 mmole) w 125 ml bezwodnego chlorku metylenu i 42 ml pirydyny wkroplono 4,77 ml bezwodnika trichlorooctowego (42,32 mmola). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w ciągu trzech godzin w warunkach mieszania, a w każdym razie do zakończenia reakcji, co kontrolowano za pomocą TLC na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 1:1 n-heksan/octan etylu. Po zakończeniu reakcji dodano 5 ml metanolu, aby zniszczyć nadmiar bezwodnika trichlorooctowego, po czym dodano wodę. Fazę organiczną dokładnie przemyto zakwaszoną wodą (HCl) aby usunąć pirydynę, a pozostałą fazę organiczną suszono nad MgSO4 i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując jasnożółte ciało stałe (17 g), które krystalizowano z chloroformu:
[α]ο -34° (CH2Cl2 C 5,8) IR (KBr) 3517, 1771, 1728, 1240, 981,819, 787, 675 cm-1;
1H-NMR (200 MHz): δ 8,11 (Bz C), 7,46 (Bz, BB'), 6,50 (s, H-10), 5,72 (m, H-7, H-29, 5,02 (d, J = 8 Hz, H-5), 4,95 (8m, H-13), 4,37 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,18 (d, J = 8 Hz, H-20b), 4,02 (d, J = 6 Hz, H-3), 2,32 (s, 4-Ac), 2,22 (s, H-1,8), 1,91 (s, H-19), 1,25 i 1,11 (s, H-16, H-17), 1,94 (m, H 14a), 1,89 (m, Η14β).
Druga alternatywa
10-deacetylobakatynę III (10 g, 18,38 mmola) zawieszono w CH2C12 (120 ml), dodano DMAP (220 mg, 1,4 mmola, 0,1 równoważnika) i ochłodzono do temperatury 0°C na łaźni lodowej. Pod strumieniem azotu dodano w ciągu 5 minut Et3N (10,26 ml, 73,6 mmola, 4 równoważniki) a niezwłocznie potem Cl3COCl (4,12 ml, 36,8 mmola, 2 równoważniki), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę pozostawiono, mieszając, na 15 minut na łaźni lodowej, po czym usunięto łaźnię i mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po upływie 1 godziny skontrolowano reakcję za pomocą TLC (AcOEt 2/n-heksan 3, Rf 10-DAB III = 0,05, Rf 7,10-bistrichloroacetyl-10-DAB III = 0,26) i dodano Cl3CCOCl (1 ml, 0,5 równoważnika). Mieszanie kontynuowano w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną wylano do zlewki zawierającej 160 g roztartego lodu i pozostawiono, mieszając, aż do osiągnięcia równowagi w temperaturze pokojowej (około 1 godzina). Następnie oddzielono fazę wodną i ekstrahowano CH2Cl2 (3 x 40 ml).
Połączone fazy organiczne przemyto 1N HCl (20 ml), a następnie nasyconym roztworem NaHCO3 (20 ml), suszono nad Na2SO4 i odparowano rozpuszczalnik. Ciężar surowego produktu: 16,5 g. Po krystalizacji z chloroformu, widma IR, 1H-NMR i [α]ο były zgodne z widmami dla związku otrzymanego z użyciem pirydyny i bezwodnika trichlorooctowego.
P r z y k ł a d II. Utlenianie 7,10-bistrichlorooctanu 10-deacetylobakatyny III w pozycji 13- i hydroksylowanie w pozycji 14
Do roztworu 7,10-bistrichlorooctanu 10-deacetylobakatyny III (3 g) w acetonitrylu (40 ml), dodano 30 g aktywowanego MnO2, mieszając zawiesinę mieszadłem magnetycznym w temperaturze pokojowej i śledząc postęp reakcji za pomocą TLC (eter naftowy-octan etylu 5:5; Rf materiału wyjściowego około 0,31).
Po około jednej godzinie tworzenie 13-dehydropochodnej zostało zakończone (analiza TLC, Rf 13-dehydropochodnej około 0,50).
Następnie kontynuowano mieszanie w ciągu około 72 godzin, w którym to czasie 13-dehydropochodna była powoli utleniana do odpowiedniej 14e-hydroksy-pochodnej (Rf około 0,36).
Mieszaninę reakcyjną filtrowano przez Celit, a placek osadu kilkakrotnie przemyto octanem etylu. Odparowano rozpuszczalnik a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (100 ml, eluent mieszanina eter naftowy-octan etylu 7:3) otrzymując 170 mg 13-dehydropochodnej i 2,38 g 14e-hydroksy-13-dehydropochodnej.
7,10-Bis-trichlorooctan 13-dehydro-14e3-hydroksy-10-deacetylobakatyny III: biały proszek, temperatura topnienia 97°C; IR (krążek KBr): 3440, 1780, 1767, 1736, 1686, 1267, 1232, 1103, 1010, 854 cm-1;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8,07 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,49 (Bz, BB'), 6,52 (s, H-10), 5,92 (d, J = 6,7 Hz, H-2), 5,70 (br t, J = 8,0 Hz, H-7), 4,95 (br d, J = 8,2 Hz, H-5), 4,37 (d, J = 8,2 Hz, H-20a),
PL 200 868 B1
4,31 (d, J = 8,2 Hz, H-20b), 4,17 (s, H14), 4,02 (d, J = 6,7 Hz, H-3), 2,71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 2,17 (s, OAc), 1,96 (s, H-18), 1,27, 1,01 (s, H-16, H-17 i H-19).
P r z y k ł a d III. Utlenianie/hydroksylacja 7-trietylosililobakatyny III
Do roztworu 7-trietylosililobakatyny III (1,0 g) w acetonitrylu (10 ml) dodano 10 g aktywowanego MnO2 mieszając zawiesinę mieszadłem magnetycznym w temperaturze pokojowej i śledząc postęp reakcji za pomocą TLC (mieszanina eter naftowy-octan etylu 6:4; Rf materiału wyjściowego około 0,25). Po około dwóch godzinach tworzenie 13-dehydropochodnej zostało zakończone (analiza TLC, Rf 13-dehydropochodnej około 0,45). Następnie kontynuowano mieszanie w ciągu około 188 godzin, w którym to czasie dodano dalszą ilość MnO2 (10 g).
13-Dehydropochodna ulegała powoli utlenianiu do odpowiedniej 14e-hydroksypochodnej (Rf około 0,38). Mieszaninę reakcyjną filtrowano przez Celite, a placek osadu przemyto octanem etylu. Odparowano rozpuszczalnik a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (40 ml, eluent mieszanina eter naftowy-octan etylu 7:3) otrzymując 126 mg 13-dehydropochodnej, 479 mg (46%) 14e-hydroksy-13-dehydropochodnej i 189 mg mieszaniny obu tych pochodnych.
13-Dehydro-7-trietylosililobakatyna III: biały proszek, temperatura topnienia 168°C, [a]D 25 -35 (CH2Cl2, C 0,67) IR (KBr) 3488, 1726, 1711, 1676, 1373, 1269, 1244, 1230, 1105 cm-1;
1H-NMR (200 MHz CDCl3): δ 8,07 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,49 (Bz, BB'), 6,59 (s, H-10), 5,69 (d, J = 6,9 Hz, H-2), 4,92 (d, J = 8,2 Hz, H-5), 4,48 (dd, J = 10,6 Hz, H-7), 4,33 (d, J = 8,0 Hz, H-20a), 4,12 (d, J = 8,0 Hz, H-20b), 3,91, (d, J = 6,9 Hz, H-3), 2,96 (d, J = 20 Hz, H-14a), 2,65 (d, J = 20 Hz, H-20b), 2,50 (m, H-6a), 2,23 (s, OAc), 2,19 (s, OAc + H-18), 1,67, 1,28, 1,19 (s, H-16, H-17 i H-19), 0,19 (m, TES).
13-Dehydro-14e-hydroksy-7-trietylosililobakatyna III: biały proszek, temperatura topnienia 153°C [a]D 25 +20 (CH2Cl2, C 0,75) IR (KBr) 3431,1723, 1692, 1371, 1269, 1242, 1223, 1096 cm-1;
1H-NMR (500 MHz CDCl3): δ 8,06 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB1), 6,51 (s, H-10), 5,88 (d, J = 6,9 Hz, H-2), 4,90 (d, J = 8,2 Hz, H-5), 4,47 (dd, J = 10,6 7 Hz, H-7), 4,30 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,28 (d, J = 8,2 Hz, H-20b), 4,13 (br d, J = 2 Hz, H-14), 3,84 (d, J = 6,9 Hz, H-3), 3,69 (br d, J = 2 Hz, 14-OH), 3,62 (s, 1-OH) , 2,52 (m, H-6a), 2,24 (s, OAc), 2,21 (s, OAc), 2,11 (s, H-18), 1,92 (m, H-6e), 1,74, 1,56, 1,28 (s, xH-16, H-17 i H-19), 0,94 (m, TES), 0,59 (m, TES).
HRNS: 714,3092 (obliczone dla C37H50O12Si ,714,3092).
P r z y k ł a d IV. Wytwarzanie 1,14-węglanu 13-dehydro-7-tesbakatyny III
Roztwór 13-dehydro-14e-hydroksy-7-trietylosililobakatyny III (124 mg, 1,17 mmola) w CH2Cl2 (1 ml) i pirydynie (0,56 ml, 6,8 mmola, 20 równoważników molowych) wkroplono w ciągu 5 minut do roztworu fosgenu (1,8 ml 20% roztworu w toluenie, 3,4 mmola, 20 równoważników molowych) w CH2Cl2 (2 ml). Mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie zobojętniono nadmiar fosgenu za pomocą nasyconego roztworu NaHCO3 i ekstrahowano CH2Cl2. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, solanką i suszono (Na2SO4). Odparowano rozpuszczalnik, otrzymując czerwonawą pozostałość, którą oczyszczano na małej kolumnie z żelem krzemionkowym (około 5 ml, eluent hexan/octan etylu 8:2) i uzyskano 118 mg (92%) węglanu. Gdy prowadzono reakcję z trietyloaminą jako zasadą bez odwrotnego dodawania, otrzymano mieszaninę 1,14-węglanu i 2-debenzoilo-1,2-węglan 14 benzoesanu (około 1:15).
1.14- węglan 13-dehydro-14e-hydroksy-7-trietylosililobakatyny III: biały proszek, temperatura topnienia 153°C [a]D 25 + 23 (CH2Cl2, C 0,75) IR (KBr) No. prążków OH 1834, 1734, 1709, 1373, 1242, 1225, 1088, 1057 cm-1;
1H-NMR (200 MHz CDCl3): δ 7,99 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,51 (s, H-10) , 6,12 (d, J = 6,9 Hz, H-2), 4,90 (d, J = 8,2 Hz, H-5), 4,78 (s, H-14), 4,44 (dd, J = 10,7 Hz, H-7), 4,34 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,19 (d, J = 8,2 Hz, H-20b), 3,80 (d, J = 6,9 Hz, H-3), 2,50 (m, H-6a), 2,23 (s, OAc), 2,22 (s, OAc), 2,19 (s, H-18), 1,92 (m, H-6e), 1,72, 1,39, 1,26 (s, H-16, H-17 i H-19), 0,90 (m, TES), 0,56 (m, TES). HRNS: 740,2851 (obliczone dla C38H48O13Si 740,2864).
1.14- Węglan 13-dehydro-14e-hydroksybakatyny III: biały proszek, 240°C [a]D 25 -2,5 (CH2Cl2, C 0,4) IR (KBr) 3539, 1831, 1736, 1240, 1088, 1068, 1057, 1024 cm-1;
1H-NMR (200 MHz CDCl3): δ 7,98 (Bz AA'), 7,61 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,39 (s, H-10), 6,14 (d, J = 6,9 Hz, H-2), 4,98 (d, J = 8,2 Hz, H-5), 4,80 (s, H-14), 4,43 (dd, J = 10,7, Hz, H-7), 4,35 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,24 (d, J = 8,2 Hz, H-20b), 3,80 (d, J = 6,9 Hz, H-3), 2,50 (m, H-6a) , 2,30 (s, OAc), 2,20 (s, OAc), 2,15 (s, H-18), 1,90 (m, H-ββ), 1,74, 1,34, 1,25 (s, H-16, H-17 i H-19), HRMS: 626,2005 (obliczone dla C33H34O1 626,1999).
PL 200 868 B1
P r z y k ł a d V. Wytwarzanie 1,14-węglanu 7-0-trietylosililobakatyny III
Do roztworu 1,14-węglanu 13-dehydro-14e-hydroksy-7-trietylosililobakatyny III (50 mg) w metanolu (5 ml) dodano w niewielkich porcjach nadmiar NaBH4 (około 20 mg). Po 30 minutach do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony roztwór NH4Cl, ekstrahowano mieszaninę reakcyjną octanem etylu, przemyto solanką, suszono nad Na2SO4 i usunięto rozpuszczalnik, otrzymując pozostałość, którą oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (około 5 ml, eluowanie mieszaniną heksan-octan etylu 8:2), uzyskując 35 mg 13a-hydroksypochodnej i 9 mg 13e-hydroksypochodnej.
1,14 Węglan 14e-hydroksy-7-trietylosililobakatyny III: [a]D 25 -35 (CH2Cl2, C 0,60) IR (KBr) 3054, 1819, 1736, 1603, 1371, 1261, 1238, 1090, 1069, cm-1;
1H-NMR (200 MHz CDCl3): δ 8,06 (Bz AA'), 7,65 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,47 (s, H-10), 6,12 (d, J = 6,9 Hz, H-2), 5,05 (br d, J = 5,5 Hz, H-13), 4,98 (br d, J = 9 Hz, H-5), 4,83 (d, J = 5 Hz, H-14), 4,50 (dd, J = 10,7 Hz, H-7), 4,34 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,23 (d, J = 8 Hz, H-20b), 3,75 (d, J = 6,9 Hz, H-3), 2,56 (m, H-6a) , 2,34 (s, OAc), 2,22 (s, OAc), 1,78 (m, H-ββ), 1,35 (s, H-18), 1,75, 1,18, 0,95 (s, H-16, H-17 i H-19), 0,90 (m, TES), 0,62 (m, TES).
1,14-Węglan 14e-hydroksy-7-trietylosililo-13-epibakatyny III: bezpostaciowy, [a]D 25 -13 (CH2Cl2, C 0,60) IR (KBr) 3630, 1825, 1734, 1603, 1375, 1262, 1091, 1071, 1049 cm-1;
1H-NMR (200 MHz CDCl3): δ 8,01 (Bz AA'), 7,63 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,44 (s, H-10), 6,12 (d, J = 7,2 Hz, H-2), 4,90 (br d, J = 9 Hz, H-5), 4,81 (d, J = 8 Hz, H-14), 4,48 (br, J = 8, H-13), 4,50 (dd, J = 10, 7 Hz, H-7), 4,41 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,31 (d, J = 8 Hz, H-20b), 3,68 (d, J = 7,2 Hz, H-3), 2,60 (m, H-6a), 2,32 (s, OAc), 2,26 (s, H-18), 2,21 (s, OAc), 1,80 (m, H-6e), 1,72, 1,43, 1,27 (s, H-16, H-17 i H-19), 0,93 (m, TES), 0,61 (m, TES).
P r z y k ł a d VI. Wytwarzanie 1,14-węglanu 13-dehydro-14e-hydroksy-7,10-bistrichloroacetylobakatyny III
Do roztworu 13-dehydro-14e-hydroksy-7,10-bistrichloroacetylobakatyny III (200 mg) w CH2Cl2 (2 ml) i pirydynie (1,12 ml, 20 równoważników) dodano w ciągu 5 minut roztwór fosgenu (20% w toluenie, 3,6 ml, 20 równoważników) w CH2Cl2 (2 ml).
Mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym nadmiar fosgenu zobojętniono nasyconym roztworem NaHCO3 (3 ml). Mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, a następnie nasyconym roztworem NaCl i suszono nad Na2SO4.
Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego (eluent heksan/AcOEt 9:1), otrzymując 175 mg (89%) węglanu.
1,14-Węglan 13-dehydro-14e-hydroksy-7,10-bistrichloroacetylobakatyny III: bezpostaciowe białe ciało stałe; IR (KBr) 1834, 1771, 1735, 1709, 1232, 1103, 1010, 854 cm-1;
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 8,03 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,52 (s, H-10), 5,92 (d, J = 6,7 Hz, H-2), 5,70 (br t, J = 8,0 Hz, H-7), 4,95 (br d, J = 8,2 Hz, H-20b), 4,77 (s, H-14), 4,02 (d, J = 6,7 Hz, H-3), 2,71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 1,96 (s, H-18), 1,27-1,01 (m, H-16, H-17, H-19).
P r z y k ł a d VII. Wytwarzanie 1,14-węglanu 14e-hydroksy-10-deacetylobakatyny III
Roztwór 1,14-węglanu 13-dehydro-14e-hydroksy-7,10-bis-trichloroacetylobakatyny III (500 mg) w MeOH (8 ml) ochłodzono do temperatury 0°C na łaźni lodowej i dodano do niego w ciągu 5 minut stały NaBH4. Mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym ochłodzono ją do temperatury 0°C.
Dodano w ciągu 5 minut aceton (2 ml), mieszaninę zatężono, po czym dodano do niej AcOEt (10 ml) i filtrowano ją przez Celite. Klarowny roztwór przemyto nasyconym roztworem NaCl i suszono nad Na2SO4. Odparowano rozpuszczalnik, otrzymując pozostałość (mieszaninę 4,5:1 epimerów C13), którą oczyszczano metodą chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego (eluent heksan/AcOEt 1:1), otrzymując 251 mg epimeru 13β i 55 mg epimeru 13α (88% łącznie) węglanu z usuniętymi grupami zabezpieczającymi.
1,14-Węglan 13a-14e-hydroksy-10-deacetylobakatyny III: bezpostaciowe białe ciało stałe. IR(KBr): 3520 (OH), 1834, 1709, 1232, 1103, 1010, 854 cm-1;
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 8,03 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,27 (s, H-10), 5,92 (d, J = 6,7 Hz, H-2), 4,95 (br d, J = 8,2 Hz, H-20b), 4,85 (m, H-13), 4,77 (s, H-14), 4,42 (br t, J = 8,0 Hz, H-7), 4,02 (d, J = 6,7 Hz, H-3), 2,71 (m, H-6), 2,29 (s, OAc), 1,96 (s, H-18), 1,27 -1,01 (m, H-16, H-17, H-19).
Claims (8)
1. Sposób wytwarzania 1,14-węglanu 14e-hydroksy-10-deacetylobakatyny III, znamienny tym, że
a. zabezpiecza się grupy hydroksylowe w pozycjach 7 i 10 10-deacetylobakatyny III:
w której R i R1 są wybrane spośród C1-C10-alkilu lub arylu, C1-C10-alkilo- lub arylokarbonylu, trichloroacetylu, C1-C4-trialkilosililu; korzystnie, gdy R i R1 są takie same i oznaczają trichloroacetyl, podczas gdy kiedy są one różne, korzystnie R oznacza trichloroacetyl, a R1 oznacza acetyl, lub R oznacza trietylo- lub trimetylosilil, a R1 oznacza acetyl;
b. prowadzi się dwustopniowe utlenianie, otrzymując pochodną utlenioną w pozycji 13- i hydroksylowaną w pozycji 14-:
c. przeprowadza się sąsiadujące grupy hydroksylowe w pozycjach 1- i 14- w węglan, otrzymując pochodną 1,14-węglanową:
4. redukuje się grupę karbonylową w pozycji 13-:
PL 200 868 B1
5. usuwa się grupy zabezpieczające w pozycjach 7- i 10-:
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R i R1 są takie same i oznaczają trichloroacetyl lub R i R1 są różne i wówczas R oznacza trichloroacetyl, a R1 oznacza acetyl, lub R oznacza trietylolub trimetylosilil, a R1 oznacza acetyl.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że R i R1 oznaczają trichloroacetyl.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że etap zabezpieczania grup hydroksylowych w pozycjach 7- i 10- prowadzi się chlorkiem trichloroacetylu w chlorku metylenu w obecności trietyloaminy i katalitycznej ilości N,N-dimetyloaminopirydyny.
5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że utlenianie grupy hydroksylowej w pozycji 13- i hydroksylowanie w pozycji 14- prowadzi się ditlenkiem manganu lub ditlenkiem bizmutu w rozpuszczalniku wybranym spośród acetonitrylu, acetonu lub mieszanin octan etylu/chlorek metylenu.
6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienny tym, że etap przeprowadzania grup hydroksylowych w pozycjach 1- i 14- w węglan prowadzi się fosgenem w mieszaninie chlorek metylenu/toluen w obecności pirydyny.
7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że etap redukcji do pochodnej 13-hydroksylowej prowadzi się borowodorkiem sodu w metanolu.
8. Następujące związki pośrednie reakcji: 1,14-węglan 13-dehydro-14p-hydroksy-7-trietylosililobakatyny III, 1,14-węglan 13-dehydro-14e-hydroksy-7,10-bistrichloroacetylobakatyny III.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI001869A IT1318678B1 (it) | 2000-08-10 | 2000-08-10 | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
| PCT/EP2001/008730 WO2002012215A1 (en) | 2000-08-10 | 2001-07-27 | Process for the preparation of baccatin iii derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL360087A1 PL360087A1 (pl) | 2004-09-06 |
| PL200868B1 true PL200868B1 (pl) | 2009-02-27 |
Family
ID=11445705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL360087A PL200868B1 (pl) | 2000-08-10 | 2001-07-27 | Sposób wytwarzania 1,14-węglanu 14ß-hydroksy-10-deacetylobakatyny III oraz związki pośrednie |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6828445B2 (pl) |
| EP (1) | EP1307436B1 (pl) |
| JP (1) | JP4907043B2 (pl) |
| KR (1) | KR100853056B1 (pl) |
| CN (3) | CN100349882C (pl) |
| AT (1) | ATE277919T1 (pl) |
| AU (2) | AU8204001A (pl) |
| CA (1) | CA2418829C (pl) |
| CZ (1) | CZ302810B6 (pl) |
| DE (1) | DE60106057T2 (pl) |
| DK (1) | DK1307436T3 (pl) |
| ES (1) | ES2228929T3 (pl) |
| HU (1) | HU229316B1 (pl) |
| IL (2) | IL154330A0 (pl) |
| IT (1) | IT1318678B1 (pl) |
| NO (1) | NO328124B1 (pl) |
| PL (1) | PL200868B1 (pl) |
| PT (1) | PT1307436E (pl) |
| RU (1) | RU2264394C2 (pl) |
| SI (1) | SI1307436T1 (pl) |
| SK (1) | SK286653B6 (pl) |
| WO (1) | WO2002012215A1 (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| ITMI20012186A1 (it) | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20021921A1 (it) | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Indena Spa | Funzionalizzazione della posizione 14 dei nuclei tassanici e sintesi di nuovi derivati antitumorali. |
| US7446126B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-11-04 | Indena S.P.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel |
| ITMI20050614A1 (it) * | 2005-04-12 | 2006-10-13 | Indena Spa | Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii |
| US20080151139A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Itt Manufacturing Enterprises, Inc. | Addressable backlight for LCD panel |
| EP2080764B1 (en) | 2008-01-18 | 2012-08-22 | INDENA S.p.A. | Solid forms of ortataxel |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698712A (en) * | 1992-03-06 | 1997-12-16 | Indena S.P.A. | Baccatine III derivatives |
| IT1254517B (it) * | 1992-03-06 | 1995-09-25 | Indena Spa | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
| FR2696460B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| FR2721024B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IT1275936B1 (it) | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
| FR2732341A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| IT1275435B (it) * | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
| KR100345047B1 (ko) * | 1998-01-26 | 2002-07-19 | 한미약품공업 주식회사 | 신규한 탁산테르핀계 화합물 |
| IT1308636B1 (it) | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii. |
| ITMI991483A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Indena Spa | Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione |
| IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
-
2000
- 2000-08-10 IT IT2000MI001869A patent/IT1318678B1/it active
-
2001
- 2001-07-27 CZ CZ20030365A patent/CZ302810B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 HU HU0303832A patent/HU229316B1/hu unknown
- 2001-07-27 AU AU8204001A patent/AU8204001A/xx active Pending
- 2001-07-27 WO PCT/EP2001/008730 patent/WO2002012215A1/en not_active Ceased
- 2001-07-27 SK SK159-2003A patent/SK286653B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 PT PT01960578T patent/PT1307436E/pt unknown
- 2001-07-27 CN CNB2005100873136A patent/CN100349882C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 ES ES01960578T patent/ES2228929T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 JP JP2002518192A patent/JP4907043B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 KR KR1020037001790A patent/KR100853056B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 IL IL15433001A patent/IL154330A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-27 US US10/343,991 patent/US6828445B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 CA CA002418829A patent/CA2418829C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 RU RU2003103776/04A patent/RU2264394C2/ru active
- 2001-07-27 DK DK01960578T patent/DK1307436T3/da active
- 2001-07-27 PL PL360087A patent/PL200868B1/pl unknown
- 2001-07-27 CN CNA2007101617507A patent/CN101130528A/zh active Pending
- 2001-07-27 AU AU2001282040A patent/AU2001282040B8/en not_active Expired
- 2001-07-27 SI SI200130208T patent/SI1307436T1/xx unknown
- 2001-07-27 AT AT01960578T patent/ATE277919T1/de active
- 2001-07-27 DE DE60106057T patent/DE60106057T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 CN CNB018138675A patent/CN1254470C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 EP EP01960578A patent/EP1307436B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-06 IL IL154330A patent/IL154330A/en unknown
- 2003-02-07 NO NO20030609A patent/NO328124B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-26 US US10/972,674 patent/US7078538B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2275365C2 (ru) | Способ получения производных таксана | |
| PL200868B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1,14-węglanu 14ß-hydroksy-10-deacetylobakatyny III oraz związki pośrednie | |
| AU2001282040A1 (en) | Process for the preparation of baccatin III derivatives | |
| AU2002229563A1 (en) | A process for the preparation of taxan derivatives | |
| RU2291866C2 (ru) | Способ получения 14бета-гидроксибаккатин iii-1,14-карбоната | |
| HK1114838A (en) | Process for the preparation of baccatin iii derivatives | |
| HK1088325B (en) | Process for the preparation of baccatin iii derivatives | |
| HK1055964B (en) | Process for the preparation of baccatin iii derivatives |