ITMI20071731A1 - Nuovi derivati ureici dell'acido 1h-pirazol-4-carbossilico con attivita inibente nei confronti della chemiotassi di neutrofili - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
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- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
“Nuovi derivati ureici dell’acido 1H-pirazol-4-carbossilico con attività inibente nei confronti della chemiotassi di neutro fili”
DESCRIZIONE
Campo di applicazione
La presente invenzione riguarda il settore tecnico deH’industria farmaceutica,
In particolare l'invenzione si riferisce a nuovi derivati ureici dell’acido 1H-pirazol-4-carbossilico con attività inibente nei confronti della chemiotassi di neutrofìli e conseguente utilità nel trattamento e/o nella prevenzione di malattie infiammatorie..
Tecnica nota
Come è noto, l’infiammazione costituisce la prima risposta del sistema immunitario nei confronti di infezioni o irritazioni e conduce generalmente ad un deterioramento del tessuto connettivo<1>. Inoltre, qualora si protragga l’azione dell’agente infettivo o irritante o si perda il controllo del reclutamento cellulare, si generano malattie infiammatorie autoimmuni sia acute sia croniche (come ad esempio asma, artrite reumatoide, sclerosi multipla e malattia infiammatoria intestinale).
Le principali cellule infiltrate nel corso dell’infiammazione acuta sono i neutrofìli, la cui attivazione comprende diversi eventi: marginazione (rotolamento e adesione sui vasi sanguigni), diapedesi (trasmigrazione attraverso la barriera endoteliale), chemiotassi (migrazione verso il sito dell’infiammazione), fagocitosi di particelle estranee e produzione di radicali liberi reattivi<2>·<3>.
La chemiotassi è un processo multistadio<4>indotto da diversi chemoattrattanti, quali fMLP (N-fòrmil-metionil-leucil-fenilalanma),<5>·<6>PAF (fattore di attivazione piastrinica),<7>LTB4 (leucotriene B4),<8>C5a anafilotossina<9>e diverse citochine quali la chemochina CC MIP 1β o la chemochina CXC IL8 (Interleuchina 8 denominata anche CXCL8).<10>
Sia le risposte a IL8 sia quelle a fMLP sono indotte dall’attivazione di recettori specifici accoppiati alla proteina G, espressi su cellule ber s aglio .<11 - 16>
A valle delle proteine G trimeriche vengono attivati un certo numero di sistemi di segnalazione intracellulare, fra i quali (a) la stimolazione della fosfolipasi C, seguita da attivazione della prò tein chinasi C e dall’aumento del calcio citosolico, (b) l’attivazione dell’enzima PI3K (fosfoinositide 3-chinasi), che dà luogo ad un aumento di PIP3 (fòsfatidilino sitolo 3,4,5-trifosfato) e PIP2 (fosfatidilinositolo 3,4-bifosfàto), e (c) attivazione di piccole proteine leganti GTP della famiglia Rho (“Ras homology gene”) e della cascata MAPK (proteinchinasi attivata da mitogeno), nonché attivazione di proteinchinasi e proteinfosfatasi.<17>
Questo complesso sistema dà luogo al rapido sviluppo di “ruffle” (arruffamenti) sul corpo cellulare e alla formazione di actina F polimerizzata nei “ruffle”. In seguito le cellule sviluppano una forma polarizzata con formazione, posteriormente, di una coda contratta e, anteriormente, di ruffle ricchi di actina F.<18>-<20>I filamenti di actina polimerizzata appena formati sono concentrati in corrispondenza del bordo anteriore di una cellula in migrazione,<21>,<22>e l’aumento di aerina filamentosa causa la formazione di pseudopodi.<23>-<25>Il blocco della polimerizzazione di aerina abolisce la chemiotassi.<26>·<27>
Il meccanismo della polimerizzazione del’actina F non è stato ancora completamente compreso;<30>esso dipende dall’attivazione della PI3K, in particolare dalla fosforilazione delle isoforme ΡΙ3Κγ<31>·<32>e PI3K6<33>e dalla produzione di PIP3; inoltre l’attivazione della proteinchinasi B (Akt/PKB) costituisce un importante regolatore a valle della chemiotassi PI3K-dipendente.<4>'<34>,<35>
Recentemente sono stati riportate due distinte vie per la polimerizzazione dell’actina. La trasmissione PI3K-dipendente dipende da PKC-ζ e Akt; invece la trasmissione PI3K-indipendente dipende da ROCK-chinasi (RhoA/Rho-chinasi), da tirosine chinasi della famiglia Sre e da NADPH ed è modulata da AMPc. I diversi recettori chemiotattici utilizzano queste distinte vie.<36 37>
Recentemente l’interesse di molti ricercatori accademici e dell’industria farmaceutica è stato rivolto alla ricerca di nuove molecole che siano in grado di interferire con la sovraregolazione dei neutrofili.
E’ stato innanzitutto sinterizzato un potente inibitore non peptidico di IL8, che si lega al recettore CXCR2: SB 225002 [N-(2-idrossi-4-nitrofenil)-N’-(2-bromofenil)urea]<38>. A questo composto hanno fatto seguito molte molecole, che agiscono a livello dei recettori CXC<39>·<40>, alcune delle quali hanno mostrato interessanti attività farmacologiche in vivo (ad esempio la N-(3-amminosolfonil)-4-cloro-2-idrossifenil)-N’-(2,3-diclorofenil)urea.
Gli inventori della presente domanda lavorano da parecchi anni alla sintesi di nuovi derivati eterociclici come potenziali agenti antiinfiammatori e il loro interesse si è recentemente focalizzato sull 'identificazione di nuove molecole in grado di intervenire sullattivazione e sulla migrazione dei neutrofili<41>.
In particolare sono state sintetizzate una serie di N-pirazolil-N’-alchil/benzil/feniluree, che costituiscono una nuova classe di potenti inibitori della chemiotassi di neutrofili indotta da Interleuchina 8 (Bruno O. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50 (15) 3618-3626 Synthesis and biologica l evàluation of N-Pyrazolyl-N ’-alkyl/ benzyl/ phenylureas: a new class of potent inhibitors of Interleukin 8-induced neutrophil chemotaxis) .
Tali composti presentano la seguente formula generale
in cui R = COOC2H5o CN o H e Y è ad es. -NH-fenile eventualmente sostituito, -NH-benzile eventualmente sostituito, -NH-isopropile, 1-ciclopropilammino, 1-pirrolidinile.
E’ stato dimostrato che i suddetti composti sono in grado di inibire la chemiotassi indotta da IL8 e per i composti più attivi è stata determinata una IC50 dell’ordine di 0,01 μΜ. I composti in questione sono risultati invece inattivi nei confronti della chemiotassi indotta da fMLP.
La domanda di brevetto EP 0 810 217 descrive derivati pirazolici per i quali è riportata un’attività come inibitori della crescita delle cellule muscolari liscie. Sono descritti specificamente i composti N-fenil-N'-(4-etossicarbonil)- 1-metilpirazol-5-il)urea e N-fenil-N’-(4-etossicarbonil)- 1H-pirazol-5-il)urea .
Macon, Z. et al., Acta Poloniae Pharmaceutica (1985), 42(6), 516-20, descrivono composti della seguente formula
in cui X = O, S e R = H, 3-C1, 4-C1, quali prodotti collaterali isolati nella sintesi di derivati pirazolici con attività di prevenzione nei confronti di edema sperimentale.
E’ descritto specificamente il seguente composto:
N-(4-clorofenil)-N’-(4-etossicarbonil)-lH-pirazol-5-il)urea.
Dalla domanda di brevetto JP 56156264 sono noti i seguenti composti dotati di attività erbicida:
N-(3-clorofenil)-N’-(4-etossicarbonil)-1H-pirazol-5-il)urea.
N-(2-clorofenil)-N’-(4-etossicarbonil)-1H-pirazol-5-il)urea.
Sommario dell’ invenzione
Il problema alla base della presente invenzione è stato quello di mettere a disposizione nuovi composti dotati di potente attività inibitoria nei confronti della chemiotassi indotta da interleuchina 8, che possano essere utilizzati nel trattamento di malattie infiammatorie e in particolare di malattie infiammatorie autoimmuni, sia acute sia croniche.
Un simile problema è stato risolto da composti della seguente formula (I),
in cui:
R1 = H, C1 -C8 alchile eventualmente sostituito, -CH2-CH(R3)OR2, dove R2= H o C1-C3 alchile e R3 = C1-C8 alchile eventualmente sostituito;
Q = NHR4, o un anello eterociclico saturo contenente azoto a 3-7 membri
dove R4= C3-C8alchile eventualmente sostituito, arilalchile eventualmente sostituito, arile eventualmente sostituito;
a condizione che, quando R1 = H o CH3, Q sia diverso da anilino e cloroanilino,
e dai loro enantiomeri, diastereoisomeri e sali farmaceuticamente accettabili,
I suddetti alchile, arile, arilalchile eventualmente sostituiti recano uno o più sostituenti scelti dal gruppo comprendente C1-C3 alchile, alogeno, C1-C3 alcossi, idrossi, SH, C1-C3 alchiltio, nitro e alogenoalchile.
C1 -C8 alchile indica gruppi alchilici monovalenti che hanno da uno a otto atomi di carbonio; a titolo di esempio si citano gruppi come metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile, terbutile e simili.
“Arile” indica gruppi carbociclici aromatici aventi da 6 a 14 atomi di carbonio, ad anello singolo (ad es. fenile) o ad anelli multipli condensati (ad es. naftile). Tra gli arili preferiti sono inclusi fenile, bifenile, naftile, fenantrenile.
“Arilalchile” indica un arile come sopra definito legato ad un gruppo alchilico avente da 1 a 3 atomi di carbonio. Tra gli arilachili preferiti sono inclusi benzile, feniletile, naftilmetile, naftiletile.
Sono preferiti i composti di formula (I) in cui:
R2è definito come sopra;
benzilpiperazino, ciclopropilammino, pirrolidino, piperidino, morfolino, N-metilpiperazino o α-naftilammino, dove X = alogeno.
Sono maggiormente preferiti i composti in cui:
benzilpiperazino, α-naftilammino, dove X = alogeno.
Particolarmente preferiti sono i composti di formula (I) in cui:
( )>( ) , ( }
( ) N-benzilpiperazino, anaftilammino, o-fluoroanilino e m-fluoroanilino,
I composti secondo la presente invenzione maggiormente preferiti sono quelli recanti i sostituenti riportati nella seguente tabella.
La presente invenzione riguarda anche un procedimento per la produzione dei suddetti composti di formula (I) a partire da un composto intermedio di formula (II)
in cui Ri ha gli stessi significati assegnati per i composti di formula (I). Secondo tale procedimento, il composto 5-amminopirazolico di formula (II) viene trasformato in un composto di formula (I) secondo linvenzione mediante reazione con:
A) COC12e successivamente con un’aramina di formula QH, dove Q ha i significati più sopra indicati, oppure con
B) un isocianato di formula QNCO, dove Q rappresenta un arile eventualmente sostituito.
La reazione con fosgene viene generalmente condotta in tetraidrofurano anidro; la reazione con l’isocianato è generalmente condotta in toluene anidro a riflusso.
Il composto 5-amminopirazolico intermedio (II) viene a sua volta preparato mediante condensazione di etil(etossimetilen)cianacetato con derivati idrazinici di formula R1NHNH2 (III), in cui R1 ha i significati di cui secondo lo schema
Le idrazine R1NHNH2sono disponibili in commercio o, nel caso in cui Ri è -CH2-CH(R3)OH o -CH2-CH(C6H5)OH, sono preparate tramite reazione tra idrazina idrato e un composto epossidico di formula W-(CH-CH2)O, in cui W è = R3o C6H5, secondo lo schema seguente:
La reazione viene generalmente condotta ad una temperatura di 50-100°C.
La presente invenzione riguarda inoltre composti di formula (I)
in cui Ri = H, C1-C8 alchile eventualmente sostituito, -CH2-
eventualmente sostituito;
Q = NHR4, N-benzilpiperazino, ciclopropilammino, pirrolidino, piperidino, morfolino, N-metilpiperazino,
dove R4= C3-C8 alchile eventualmente sostituito, arilalchile eventualmente sostituito, arile eventualmente sostituito, e loro enantiomeri, diaste reoisomeri e sali farmaceuticamente accettabili per l’uso come medicamento ad attività antiinfiammatoria.
I suddetti alchile, arile, arilalchile eventualmente sostituiti recano uno o più sostituenti scelti dal gruppo comprendente C1-C3 alchile, alogeno, C1-C3 alcossi, idrossi, SH, C1-C3 alchiltio, nitro e alogenoalchile.
Sono preferiti i composti di formula (I) in cui:
R2è definito come sopra;
benzilpiperazino, α-naftilammino, dove X = alogeno.
Particolarmente preferiti sono i composti di fòrmula (I) in cui:
(
benzilpiperazino, ciclopropilammino, pirrolidino, piperidino, morfolino, N-metilpiperarino o a-naftilammino, dove X = alogeno.
Sono maggiormente preferiti i composti in cui:
N-benrilpiperarino, anaftilammino, o-fluoroanilino e m-fluoroanilino.
L’invenzione riguarda inoltre l’uso di tali composti di formula (I) proposti per l’uso come medicamento nella produzione di un medicamento per il trattamento di patologie infiammatorie di natura autoimmune.
Esempi di patologie infiammatorie nel trattamento delle quali possono trovare impiego i composti secondo la presente invenzione sono asma, sclerosi multipla, malattia infiammatoria intestinale, colite ulcerosa, dermatiti, in particolare dermatite atopica e dermatite da contatto, psoriasi, infiammazione a seguito di trapianto d’organo, insufficienza respiratoria acuta (ARDS - “Acute Respiratory Distress Syndrome”;, fibrosi cistica, malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD), glomerulonefrite.
I composti secondo la presente invenzione trovano indicazione anche nella prevenzione e nel trattamento dei danni causati da ischemia da riperfusione.
La presente invenzione si riferisce inoltre ad una composizione farmaceutica comprendente un composto di formula (I) come sopra definito o un suo enantiomero o diastereoisomero o sale farmaceuticamente accettabile ed un supporto farmaceuticamente accettabile.
Esempi di sali farmaceuticamente accettabili sono quelli formati con acidi organici quali ossalico, tartarico, maleico, succinico e citrico e con acidi inorganici quali nitrico, cloridrico, solforico e fosforico.
I composti secondo l’invenzione che hanno uno o più atomi di carbonio asimmetrici possono esistere come enantiomerì puri, come diastereoisomeri puri, come miscele racemiche di enantiomerì, racemati e miscele di racemati.
I composti e le composizioni secondo l’invenzione possono essere somministrati con qualunque sistema di rilascio disponibile ed efficace, comprese, in maniera non limitativa, le vie orale, buccale, parenterale, inalatoria, l’applicazione topica, per iniezione, per via transdermica o rettale (ad es. mediante suppositori} in formulazioni di unità di dosaggio contenenti convenzionali supporti farmaceuticamente accettabili e non tossici, adiuvanti e veicolanti. La somminstrazione per via parenterale comprende l’iniezione sottocutanea, endovenosa, intramuscolare, intrasternale o tecniche di infusione.
Le forme di dosaggio solide per la somministrazione per via orale comprendono ad esempio capsule, compresse, polveri, granuli e gel. In tali forme di dosaggio solide il composto attivo può essere miscelato con almeno un diluente inerte come ad esempio saccarosio, lattosio o amido. Normalmente queste forme di dosaggio comprendono anche sostanze addizionali diverse dai diluenti inerti, come ad esempio agenti lubrificanti tipo il magnesio stearato.
Le preparazioni iniettabili, ad esempio soluzioni o sospensioni acquose o oleose, sterili iniettabili possono essere formulate secondo la tecnica nota e utilizzando eventualmente appropriati agenti disperdenti, bagnanti e/ o sospendenti..
Le preparazioni farmaceutiche secondo la presente invenzione possono essere prodotte mediante l’utilizzo delle tecniche farmaceutiche convenzionali, come descritte nelle varie farmacopee o in manuali del settore come ad esempio “Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook”, Mack Publishing, New York, 18th Ed., 1990.
Il dosaggio medio giornaliero dei composti secondo la presente invenzione dipende da molti fattori, quali ad esempio la gravità della malattia e le condizioni del paziente (età, peso, sesso): La dose può variare generalmente da 1 mg a 1500 mg di composto secondo l’invenzione al giorno, eventualmente suddivisi in più somministrazioni.
Descrizione dettagliata
La presente invenzione sarà ulteriormente descritta facendo riferimento ad alcuni esempi di preparazione di composti secondo l’invenzione e di valutazione della loro attività quali inibitori della chemiotassi dei neutrofili.
Fra i composti secondo la presente invenzione si segnalano in particolare quelli riportati nella seguente tabella.
Qui di seguito si riporta la loro preparazione
ESEMPIO 1
Sintesi dell’estere etilico dell’acido 1-(2-idrossi-2-feniletil)-5-[3-( 1 - naftil)ureido]- 1 H-pirazol-4-carbossilico ( la)
Ad una sospensione di estere etilico dell’acido 5-ammino-1-{2-idrossi-2-feniletil)-1H-pirazol-4-carbossilico (1,38 g, 5 mmoli) in toluene anidro (10 ml) è stato addizionato a-naftilisocianato (1,02 g, 6 mmoli) e la miscela di reazione è stata riscaldata a riflusso per 6 ore. Dopo raffreddamento, il solvente è stato evaporato a pressione ridotta e il grezzo è stato disciolto in CH2C12(10 m1), lavato con acqua (2x10 ml) e con HC1 1M, seccato (MgSO4) e concentrato a pressione ridotta. Il grezzo è cristallizzato per aggiunta di una miscela di dietiletere/ etere di petrolio (p.e. 40-60°C) (1:1), dando un solido bianco.
Resa 52%, p.f. 181-183°C. H-NMR (CDC13) δ 1.26 (t, J=7.2, 3H, CH3), 1.61 (br s, 2H, scompare con D2O) 4.06-4.28 (m, 4H, CH2O CH2N), 5.93-6.04 (m, 1H, CHOH), 7.14-7.90 (m, 14H, 12HAr H 1H che scompare con D2O). IR (KBr): cm-<1>3447, 3393, 3328 (NH, OH), 1710 (COOEt), 1676 (CONH). Anal. (C25H24N4O4) C, H, N. (% calc / trovato) C: 67.54 / 67.40; H: 5.45 / 5.74; N: 12.61 / 12.63.
Procedura generale per esteri etilici di acidi 1-(2-idrossialchil)-5-(3-alchil/ cicloalchilureido)- 1H-pirazol-4-carbossilici Ib-d e per esteri etilici di acidi 1-metil-5-(3-alchil/ cicloalchilureido)- 1H-pirazol-4-carbossilici Ip-u
Ad una miscela dell’appropriato estere etilico dell’acido 5-ammino-1-(2-idrossialchil-)-1H -pirazol-4-carbossilico (10 mmoli) e CH3COONa anidro (2,0 g, 24 mmoli) in THF anidro (30 ml), raffreddata a 0°C, è stato aggiunto fosgene (20% in toluene, 8 mi) a goccia a goccia; successivamente la miscela di reazione è stata riscaldata a riflusso per 4 h. Dopo allontanamento sotto vuoto del fosgene in eccesso, è stata aggiunta l’appropriata ammina (25 mmoli), disciolta in THF anidro, a goccia a goccia a 0°C; la miscela è stata tenuta in agitazione a temperatura ambiente per tutta la notte. Dopo allontanamento dei volatili sotto vuoto, il grezzo è stato sospeso in acqua (20 mi), estratto due volte con CH2C12(20 ml) e seccato (MgSO4). Il solvente è stato evaporato a pressione ridotta a dare oli gialli, che sono stati purificati mediante cromatografìa (dietiletere) su colonna di gel di silice (0,06-02 mm), I solidi bianchi ottenuti sono stati ricristallizzati da etanolo assoluto.
ESEMPIO 2
Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossipropil)-5-(3-isopropilureido)- 1H-pirazol-4-carbossilico Ib
Resa 58%, p.f. 93-94 °C„<1>-NMR (CDCI3): δ 1.19 (d, J=6.6, 6H, 2CH3isoprop.), 1.30-1.46 (m, 6H, 2CH3), 3.72-3.90 (m, 1H, CHNH).
3.99-4.13 (m, 2H, CH2N), 4.29 (q, J=7.2, 2H, CH2O), 4.55-4.70 (m, 1H, scompare con D2O), 4.76-4.90 (m, 1H, CHOH). 5.61-5.69 (m, 2H, scompare con D2O), 7.62 (s, 1H, H3). IR (KBr): cm-<1>3456, 3357, 3322 (NH, OH), 1693 (COOEt), 1665 (CONH).
Anal. (C13H22N4O4) C, H, N. (% calc. / trovato) C: 52.34/52.44; H: 7.43/7.26; N: 18.78/ 18.92.
ESEMPIO 3
Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossipropil)-5 (3-benzilureido)- 1H-pirazol-4-carbossilico Ic
Resa 52%, p.f. 72-73 °C.<1>H-NMR (CDC13}: δ 1.20-1.35 (m, 6H, 2CH3), 3.96-4.07 {m, 2H, CH2N), 4.19 (q, J=7.0, 2H, CH2O), 4.30 (d, J=5.8, 2H, CH2Ar), 4.74-4.90 (m, 1H, CHOH), 5.10- 5.21 (m, 1H, scompare con D2O), 5.41-5.76 (m, 2H, scompare con D2O), 7.12-7.35 (m, 5H, Ar), 7.54 (s, 1H, H3). IR (KBr): cm-<1>3429, 3327, 3229 (NH, OH), 1703 (COOEt) 1688 (CONH).
Ana1. (C17H22N4O4) C, H, N. (% calc. / trovato) C: 58.95/59.04; H: 6.40/6.69; N: 16.17/ 15.95.
ESEMPIO 4
Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossipropil)-5-[3-(4-benzil)piperazinilureido]- 1H-pirazol-4-carbossilico Id
Resa 58%, p.f. 129-130 °C.<1>H-NMR (CDC13): δ 1.29-1.41 (m, 6H, 2CH3), 2.34-2.50 (m, 4H, 2CH2N piperaz.), 3.42-3.57 (m, 6H, 2CH2N piperaz CH2Ar), 3.92-4.18 (m, 2H, CH2N piraz.), 4.28 (q, J=7.2, 2H, CH2O), 4.73-4.88 (m, IH, CHOH), 5.61-5.69 (m, 2H, scompare con D2O), 7.23-7.36 (m, 5H, Ar), 7.60 (s, IH, H3). IR {KBr): cm-<1>3402, 3302, 3225 (NH, OH), 1700-1680 (COOEt CONH).
Anal. (C21H29N5O4) C, H, N. (% calc. / trovato) C: 60.71/60.93; H: 7.04/7.26; N: 16.86/ 16.96.
ESEMPIO 5
Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossibutil)-5-(3-isopropilureido)-1H-pirazol-4-carbossilico Ii
Resa 51%, p.f. 102-103 °C. Ή-NMR (CDC13): δ 0.97 (t, J=7.4, 3H, CH3), 1-19 {d, J=6.6, 6H, 2CH3isoprop.), 1.35 {t, J=7.0, 3H, CH3CH2O), 1.57-1.89 (m, 2H, CH2CH). 3.75-3.93 (m, 1H, CHNH), 4.07-4.14 (m, 2H, CH2N), 4.28 (q, J=7.0, 2H, CH2O), 4.52-4.74 (m, 2H, CHOH 1H che scompare con D2O), 5.72-5.85 (m, 2H, scompare con D2O), 7.60 (s, 1H, H3). IR (KBr): cm-<1>3416, 3352, 3307 (NH, OH), 1700-1680 (COOEt CONH).
Anal. (C14H24N4O4) C, H, N. (% calc. / trovato) C: 53.83/53.86; H: 7.74/7.68; N: 17.94/ 17.93.
ESEMPIO 6
Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossibutil)-5-(3-benzilureido)- 1H-pirazol-4-carbossilico Ij
Resa 68%, p.f. 99-101 °C. Ή-NMR (CDC1): δ 0.89 (t, J-7.4, 3H, CH3), 1.26 (t, J=7.2, 3H, CH3CH2O). 1.53-1.80 (m, 2H, CH2CH), 4.00 (d, J=5.4, 2H, CH2N), 4.14 {q, J=7.2, 2H, CH20), 4.30 (d, J-6.0, 2H, CH2Ar), 4.53-4.66 (m, 1H, CH), 5.20- 5.30 (m, 1H, scompare con D2O), 5.49-5.80 (m, 2H, scompare con D2O), 7.14-7.33 (m, 5H, Ar), 7.56 (s, 1H, H3). IR (KBr): cm-1 3424, 3298, 3320 (NH, OH), 1698 (COOEt), 1674 (CONH).
Anal. (C18H24N4O4) C, H, N. (% calc. / trovato) C: 59.99/60.32; H: 6.71/6.67; N: 15.55/ 15.49.
ESEMPIO 7
Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossibutil)-5-[3-(4-benzil)piperazinilureido)- 1H-pirazol-4-carbossilico Ik
Resa 47%, p.f. 117-118 °C.<1>H-NMR (CDC13): δ 0.97 (t, J=7.4, 3H, CH3), 1-35 (t, J=7,0, 3H, CH3CH2O) 1.60-1.92 (m, 2H,C H2CH), 2.33-2.51 (m, 4H, 2CH2N piperaz.), 3.43-3,60 (m, 6H, 2CH2N piperaz CH2Ar), 4.02-4.10 (m, 2H, CH2N piraz.), 4.27 (q, J=7.0, 2H, CH2O), 4.50-4.63 (m, 1H, CHOH), 5.78-5.92 (m, 2H, scompare con D2O), 7.21-7.41 (m, 5H, Ar), 7.59 (s, 1H, H3). IR (KBr): cm-<1>3418, 3331, 3231 (NH, OH), 1700-1660 (COOEt CONH).
Anal. (C22H31N5O4) C, H, N. (% calc. / trovato) C: 61.52/61.58; H: 7.27/7.29; N: 16.31/ 16.12.
ESEMPIO 8
Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossipentil)-5-(3-isopropilureido)- 1H -pirazol-4-carbossilico Ip
Resa 49%, p.f. 70-71 °C.<1>-NMR (CDC1): δ 0.91 (t, J=7.2, 3H, CH3), 1.19 (d, J=6.6, 6H, 2CH3isoprop.), 1.35 (t, J=7.2, 3H, CH3CH2O).
1.40-1.60 (m, 4H, 2CH2), 3.73-3.90 (m, 1H, CHNH), 4.01-4.11 (m, 2H, CH2N), 4.28 (q, J=7.2, 2H, CH2O), 4.58-4.74 (m, 2H, CHOH 1H che scompare con D2O), 5,69-5.83 (m, 2H, scompare con D2O), 7.60 (s, 1H, H3). IR (KBr): cm<1>3420, 3350, 3312 (NH, OH), 1693-1680 (COOEt CONH).
Anal. (CI5H26N4O4) C, H, N. (% calc. / trovato) C: 55.20/55.29; H: 8.03/8.17; N: 17.17/ 17.18.
ESEMPIO 9
Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossipentil)-5-(3-benzilureido)- 1H-pirazol-4-carbossilico Iq
Resa 50%, p.f. 111-112 °C.<1>H-NMR (CDC13): δ 0.82 (t, J-7.2, 3H, CH3), 1.26 (t, J=7.2, 3H, CH3CH2O). 1.31-1.69 (m, 4H, 2CH2), 3.99 (d, J=5.4, 2H, CH2N), 4.18 (q, J=7.2, 2H, CH2O), 4.30 (d, J-5.8, 2H, CH2Ar), 4.58-4.75 (m, 1H, CHOH). 5.18-5.29 (m, 1H, scompare con D2O), 5.46-5.80 (m, 2H, scompare con D2O), 7.13-7.34 (m, 5H, Ar ), 7.51 (s, 1H, H3). IR (KBr): cm-<1>3446, 3370, 3331 (NH, OH), 1724 (COOEt), 1694 (CONH).
Anal. (C19H26N4O4) C, H, N. (% calc. / trovato) C: 60.95/60.87; H: 7.00/6.93; N: 14.96/ 15.09.
ESEMPIO 10
Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossipentil)-5-[3-(4-benzil)piperaziniureido)-1H-pirazol-4-carbossilico Ir
Resa 68%, p.f. 128-129 °C.<1>H-NMR {CDCI3): δ 0.91 (t, J=7.2, 3H, CH3), 1.35 (t, J=7.2, 3H, CH3CH2O), 1.40-1.81 (m, 4H, 2CH2), 2.37-2.51 (m, 4H, 2CHN piperaz.), 3.44-3.59 (m, 6H, 2CH2N piperaz CHaAr), 4.01-4. 16 (m, 2H, CH2N piraz.), 4.28 (q, J=7.2, 2H, CH2O), 4.55-4.70 (m, 1H, CHOH), 5.80-5.89 (m, 2H, scompare con D2O), 7.27-7.41 (m, 5H, Ar), 7.60 (s, 1H, H3). IR (KBr): cm-<1>3402, 3307, 3227 (NH, OH), 1700-1680 (COOEt CONH).
Anal. (C23H33N5O4) C, H, N. (% calc. / trovato) C: 62.28/62.04; H: 7.50/7.34; N: 15.79/ 15.70.
Procedura generale per esteri etilici di acidi 1-(2-idrossialchil)-5-[3-(1-naftil)ureido]- 1 H-pirazol-4-carbossilici Ih, Io Ad una sospensione dell’opportuno estere etilico di acido 5-ammino-1-(2-idrossialchil)-1H-pirazol-4-carbossilico (2,2 mmoli) in toluene anidro (10 ml) è stato addizionato a-naftilisocianato (0,51 g, 3 mmoli) e la miscela di reazione è stata riscaldata a riflusso per 6 ore.
Dopo raffreddamento, i solidi bianchi ottenuti sono stati filtrati e ricristallizzati da etanolo assoluto.
ESEMPIO 11
Estere etilico dell’acido 1(2-idrossipropil)-5-[3-(1-naftil)ureido]-1H-pirazol-4-carbossilico Ih
Resa 92%, p.f. 124-126 °C.<1>H-NMR (CDC1): δ 1.26 (t, J=7.0, 3H, CH3CH2), 1-35 (d, J=6.4, 3H, CH3CH). 3.90-4.10 (m, 2H, CH2N), 4.18 (q, J=7.0, 2H, CH2O), 4.86-5.08 (m, 1H, CHOH), 5.20-5.60 {m, 2H, scompare con D2O), 6.96-7.92 (m, 9H, 7HAr H3+ 1H che scompare con D2O). IR (KBr): cm-<1>3414, 3322, 3224 (NH, OH), 1709 (COOEt), 1682 (CONH).
Anal. (C20H22N4O4) C, H, N. (% calc. / trovato) C: 62.82/62.69; H: 5.80/5.96; N: 14.65/ 14.36.
ESEMPIO 12
Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossibutil)-5-[3-(1-naftil)ureido]-1 H -pirazol-4-carbossilico Io
Resa 60%, p.f. 121-123 °C.<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 0.88 (t, J=7.4, 3H, CH3), 1.16 (t, J=7.2, 3H, CH3CH2O), 1.40-1.73 (m, 2H, CH2CH). 3.98-4.18 (m, 4H, CH2O CH2N), 4.90-5.05 (m, 1H, CHOH).
6.10-6.23 (m, 2H, scompare con D2O), 7.28-7.93 (m, 8H, 7HAr H3), 9.34 (br s , 1H, scompare con D2O). IR (KBr): cm-<1>3450, 3394, 3323 (NH, OH), 1711 (COOEt), 1673 (CONH).
Anal. (C21H24N4O4) C, H, N. (% calc. / trovato) C: 63.62/63.46; H: 6.10/5.98; N: 14.13/ 13.79.
Procedura generale per esteri etilici di acidi 1-(2idrossialchil)-5-[3-(2/3/4-fluorofenil)ureido]-1H-pirazol-4-carbossilici Ie-g, Il-m
Una miscela dell'opportuno estere etilico di acido 5-ammino-1-(2-idrossialchil)-1H -pirazol-4-carbossilico (2,2 mmoli) e dell’adatto fluoro-fenilisocianato (0,41 g, 3 mmoli) in toluene anidro (30 ml) è stata scaldata a riflusso per 6 ore. Dopo raffreddamento, la soluzione è stata lavata con HC1 3M (2x20 ml), con acqua (20 ml), seccata (MgSO4) ed evaporata a pressione ridotta. Il grezzo cristallizzava mediante aggiunta di una soluzione di dietiletere /etere di petrolio (p.e. 50-60°C) 1/ 1. I solidi bianchi ottenuti sono stati ricristallizzati da etanolo assoluto.
ESEMPIO 13
Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossipropil)-5-[3-(2-fluorofenil)ureido]-1H -pirazol-4-carbossilico Ie
Resa 34%, p.f. 131-132 °C.<1>H-NMR (CDC1): δ 1.27 (t, J = 7.0, 3H, CH3CH2), 1.35 (d, J=6.6, 3H, CH3CH), 3.92-4.10 (m, 2H, CH2N), 4.20 (q, J=7.0, 2H, CH2O), 4.93-5.03 (m, 1H, CHOH), 5.36-5.55 (m, 2H, scompare con D2O), 6.79-8.02 (m, 6H, 4HAr H3 1H che scompare con D2O). IR (KBr): cm-1 3425, 3335, 3235 (NH, OH), 1711 (COOEt), 1689 (CONH).
Anal. (C16H19N4O4F) C, H, N. (% calc. / trovato) C: 54.85/54.66; H: 5.47/5.63; N: 15.99/15.93.
ESEMPIO 14
Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossipropil)-5-[3-(3-fluorofenil)ureido]-1H-pirazol-4-carbossilico If
Resa 48%, p.f. 146-147 °C.<1>-NMR (CDC1): δ 1.20-1.36 (m, 6H, 2CH3), 3.90-4.07 (m, 2H, CH2N), 4.20 (q, J=7.2, 2H, CH2O), 4.84-5.03 (m, 1H, CHOH), 5.35-5.52 (m, 2H, scompare con D2O), 6.65-7.30 (m, 5H, 4HAr 1H che scompare con D2O), 7.55 (s, 1H, H3). IR {KBr): cm-<1>3427, 3336, 3266 (NH, OH), 1712 (COOEt), 1689 (CONH).
Anal. (C16H19N4O4F) C, H, N. (% calc. / trovato) C: 54.85/54.69; H: 5.47/5.50; N: 15.99/ 15.72.
ESEMPIO 15
Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossipropil)-5-[3-(4-fluorofenil)ureido]- 1H-pirazol-4-carbossilico Ig
Resa 50%, p.f. 175-177 °C.<1>H-NMR (CDC13): δ 1.14-1.36 (m, 6H, 2CH3), 3.89-4.08 (m, 2H, CH2N), 4,19 (q, J=7.2, 2H, CH2O), 4.82-5.00 (m, 1H, CHOH), 5.36-5.54 (m, 2H, scompare con D2O), 6.84-7.32 (m, 5H, 4HAr+1H che scompare con D2O), 7.54 (s, 1H, H3). IR (KBr): cm-<1>3413, 3321, 3215 (NH, OH), 1709 (COOEt), 1682 (CONH).
Anal. (C16H19N4O4F) C, H, N. (% calc. / trovato) C: 54.85/54.96; H: 5.47/5.37; N: 15.99/ 15.77.
ESEMPIO 16
Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossibutil)-5-[3-(2-fluorofenil)ureido]-1H-pirazol-4-carbossilico II
Resa 42%, mp 99-100 °C.<1>H-NMR (CDCI3): δ 0.95 (t, J=7.6, 3H, CH3), 1.27 (t, J=7.0, 3H, CHaCHaO). 1.56-1.86 (m, 2H, CH2CH), 4,07 (d, J=5.8, 2H, CH2N), 4.20 (q, J=7.0, 2H, CH2O), 4.63-4.80 (m, 1H, CHOH). 5.45-5.69 (m, 2H, scompare con D2O), 6.82-8.06 (m, 6H, 4HAr H3+ 1H che scompare con D2O) IR (KBr): cm-<1>3460, 3350, 3211 (NH, OH), 1706 (COOEt), 1681 (CONH).
Anal. (C17H21N4O4F) C, H, N. (% calc. / trovato) C: 56.04/55.99; H: 5.81/5.87; N: 15.38/ 15.48.
ESEMPIO 17
Estere etilico del’acido 1-(2-idrossibutil)-5-[3-(3-fluorofenil)ureido]-1H-pirazol-4-carbossilico Im
Resa 49%, p.f. 128-129 °C.<1>H-NMR (CDC13): δ 0.91 (t, J=7.6, 3H, CH3), 1.26 (t, J=7.2, 3H, CH3CH2O), 1.52-1.84 (m, 2H, CH2CH).
4.03 (d, J=5,6, 2H, CH2N), 4.19 (q, J=7.2, 2H, CH2O), 4.63-4.77 (m, 1H, CHOH), 5.46-5.63 (m, 2H, scompare con D2O), 6.64-7.38 (m, 5H, 4HAr 1H che scompare con D2O), 7.54 (s, 1H, H3) IR (KBr): cm-<1>3458, 3347, 3247 (NH, OH), 1707 (COOEt), 1680 (CONH).
Anal. (C17H21N4O4F) C, H, N. (% calc. / trovato) C: 56.04/56.04; H: 5.81/5.67; N: 15.38/ 15.50.
ESEMPIO 18
Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossibutil)-5-[3-(4-fluorofenil)ureido]- 1H-pirazol-4-carbossilico In
Resa 50%, p.f. 130-131 °C. Ή-ΝΜΗ (CDCI3): δ 0.93 (t, J=7.6, 3H, CH3), 1.27 (t, J=7.2, 3H, CH3CH2O). 1.53-1,86 (m, 2H, CH2CH).
4.06 (d, J=5.8, 2H, CH2N), 4.19 (q, J=7.2, 2H, CH2O), 4.59-4.76 (m, 1H, CHOH), 5.41-5.77 (m, 2H, scompare con D2O), 6.80-7.41 (m, 5H, 4HAr 1H che scompare con D2O), 7.54 (s, 1H, H3). IR (KBr): cm-<1>3467, 3362, 3252 (NH, OH), 1710 (COOEt), 1682 (CONH).
Anal. (C17H21N4O4F) C, H, N. (% calc. / trovato) C: 56.04/55.91; H: 5.81/6.08; N: 15.38/ 15.28.
Sintesi di etil 5-ammino-1-metil-1H-pirazol-4-carbossilato IIa
Il composto IIa è stato sintetizzato seguendo il metodo riportato in Kopp, M„; Lancelot, J.C.; Dallenague, P.; Rault, S. Synthesis of Novel Pyrazolopyrrolopyrazines, Potential analogs of Sildenafil J. Het. Chem, 2001, 38, 1045-1050.
Procedura generale per esteri etilici di acidi 5-ammino-1-(2-idrossialchil)-1H-pirazol-4-carbossilici IIb,c,d
Ad una soluzione dell’opportuno derivato idrazinico R1-NHNH2 (20 mmoli) in toluene anidro (per il composto IIb) o in etanolo assoluto (per i composti IIc e IId) è stato addizionato etil(etossimetilen)cianacetato (3,38 g, 20 mmoli) e la miscela è stata riscaldata a 70-80°C per 8 ore. Dopo raffreddamento, la fase organica è stata lavata con H2O (20 ml), seccata (MgSO4) e concentrata a pressione ridotta. Il grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash utilizzando una miscela di CH2C12/CH3OH (8:2) come eluente. Gli oli grezzi sono cristallizzati per aggiunta di dietiletere e i solidi ottenuti sono stati ricristallizzati da etanolo assoluto.
Estere etilico dell’acido 5-ammino-1-(2-idrossipropil)-1H-pirazol-4-carbossilico IIb
Resa 61%, p.f. 66-68 °C.<1>H-NMR (CDCI3): δ 1.26 (d, J=6.4, 3H, CH3CH), 1.35 (t, J=7.0, 3H, CH3CH2). 3.13 (br s, 1H, OH, scompare con D2O), 3.78-4.42 (m, 5H, CH2O CH2N CH), 5.44 (br s, 2H, NH2, scompare con D2O), 7.61 (s, 1H, H3). IR (KBr): cm-<1>3426, 3390, 3313 (NH2+ OH), 1697 (CO).
Anal. (C9H15N3O3) C, H, N. (% calc. / trovato) C: 50.69/50.79; H: 7,09/7,06; N: 19.71/ 19.88.
Estere etilico dell’acido 5-ammino-1-(2-idrossibutil)-1H-pirazol-4-carbossilico IIc
Resa 61%, p.f. 90-91 °C. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.88 (t, J=7.4, 3H, CH3), 1.23 (t, J=7.0, 3H, CH3CH2O), 1.24-1.43 (m, 2H, CH2CH), 3.62-3.77 (m, 1H, CH), 3.85 (d, J-5.6, 2H, CH2N), 4.16 (q, J=7.4, 2H, CH2O), 4.98 (d, J = 5.2, 1H, OH, scompare con D2O), 6.09 (br s, 2H, NH2, scompare con D2O), 7.45 (s, 1H, H3). IR (KBr): cm-<1>3433, 3343 (NH2), 3209 (OH), 1689 (CO).
Anal. (C10H17N3O3) C, H, N. (% calc. / trovato) C: 52,85/52.42; H: 7.54/7.60; N: 18.49/ 18.66.
Estere etilico dell’acido 5-ammino- 1-( 2 -idrossipentil)-1H-pirazol-4-carbossilico IId
Resa 72%, p.f. 84-86 °C.<1>H-NMR (CDC13): δ 0.95 (t, J=7.0, 3H, CH3), 1.37 (t, J=7.0, 3H, CH3CH2O), 1.38-1.57 (m, 4H, 2CH2), 3.19 (br s, 1H, OH, scompare con D2O), 3.75-3.91 (m, 1H, CH), 3.86-4.08 (m, 2H, CH2N), 4,25 (q, J=7.0, 2H, CH2O), 5.46 (br s, 2H, NH2, scompare con D2O), 7.59 (s, 1H, H3). IR (KBr): cm-<1>3405, 3291, 3215 (NH2+ OH), 1690 (CO).
Anal. (C11H19N3O3) C, H, N. {% calc. / trovato) C: 54.76/54.74; H: 7.94/7.92; N: 17.41/17.44.
Sintesi di estere etilico dell’acido 5-ammino- 1-(2-idrossi-2-feniletil)-1H-pirazol-4-carbossilico IIe
Il composto IIe è stato sintetizzato seguendo il metodo riportato in Schenone, S.; Bruno, O.; Fossa, P.; Ranise, A.; Menozzi, G.; Mosti, L.; Bondavalli, F.; Martini, C.; Trincavelli, L. Synthesis and biological data of 4-Amino-1-(2-chloro-2-phenylethyl)-1H -pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylic acid ethyl esters, a new series of Al-Adenosine receptor (A1AR) ligands. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2529-2531.
Sintesi di 1-idrazino-propan-2-olo IIIb e di 1-idrazinobutan-2-olo IIIc
I composti IIIb e IIIc sono stati sintetizzati seguendo il metodo riportato in Gever, G. Hydrazinoalkanols JACS 1954, 76, 1283-1285.
Sintesi di 1-idrazinopentan-2-olo IIId
A idrazina idrato (30 ml, 0,6 mmoli) scaldata a 60-70°C è stato aggiunto a goccia a goccia 1,2-epossipentano (14,64 g, 0,17 mmoli) e la miscela è stata riscaldata a 90-95°C per 1 ora. Successivamente l’eccesso di idrazina idrato è stato allontanato a pressione ridotta e il grezzo è stato distillato in bolla per dare un olio viscoso che diventa un solido ceroso.
Resa 82%, p.e. 120°C/0,6 mmHg.
Sintesi di 2 -idrazino -2-fenetanolo IIIe
Il composto IIIe è stato sintetizzato seguendo il metodo descritto in Benoit, G., Hydroxyalkyl hydrazines, Bull. Soc. Chi. Fr.
1939, 6, 708-715.
Metodi biologici
L'attività inibitoria dei composti secondo la presente invenzione nei confronti della chemiotassi indotta da fMLP o da CXCL8 è stata valutata in base a metodi descritti in letteratura (Giordano, C. et al., Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 2642 e documenti citati in tale articolo).
Qui di seguito si riporta un riassunto di tali metodi.
Preparazione dei neutrofili
Sono state ottenute cellule da sangue di soggetti sani e sono stati purificati neutrofili di sangue periferico umano utilizzando le tecniche standard di sedimentazione in destrano (Pharmacia, Uppsala, Svezia), centrifugazione su Ficoll-Paque (Pharmacia), e lisi ipotonica dei globuli rossi contaminanti. Le cellule sono state lavate due volte e risospese in fosfato di Krebs-Ringer (KRPG), pH 7,4, ad una concentrazione finale di 50 x 10<6>cellule/ ml e conservate a temperatura ambiente fino al momento dell’uso. I neutrofili erano vitali al 98-100% in base alla determinazione mediante il test di esclusione con Trypan blue.
Preparazione degli agenti di chemioattrazione e dei composti testati
L’f-MLP-OMe e i composti da testare (10<-2>M) sono stati disciolti in dimetilsolfossido (DMSO) mentre la CXCL8 (10-<5>M) è stata disciolta in acqua. Prima dell’uso tutte le soluzioni sono state diluite in KRPG per ottenere la concentrazione finale richiesta dal protocollo sperimentale. Alle concentrazioni utilizzate il DMSO non ha interferito con alcuno dei saggi biologici eseguiti.
Locomozione random
E’ stato eseguito un test di locomozione random con una camera per microchemiotassi a 48 pozzetti (Bio Probe, Milano) ed è stata valutata la migrazione nel filtro mediante il metodo del fronte di avanzamento (Gennari, C. et al, Eur. J. Org. Chem. (1998), p. 945) stimando la distanza in micrometri per la quale ha migrato il bordo anteriore della cellula. L’effettivo movimento casuale di controllo è di 35 ± 3 μm SE da sei esperimenti separati eseguiti in duplicato.
Chemiotassi
Il movimento direzionale o chemiotassi è stato misurato con la stessa camera utilizzata per la locomozione random, aggiungendo fMLP-OMe 10-<9>M o CXCL8 10<-8>M nel compartimento inferiore.
Ciascun composto da testare è stato aggiunto nel compartimento superiore della camera di chemiotassi, diluito a concentrazioni variabili da 10<15>a 10-<5>M con KRPG contenente 1 mg/ ml di sieroalbumina bovina (BSA; Orha Behringwerke, Germania).
I neutrofili sono stati preincubati con i composti da testare dieci minuti prima del test funzionale. I dati sono stati espressi in termini di indice chemiotattico (I.C.), che è il rapporto (migrazione verso l’agente di attrazione del test - migrazione verso il tampone) / migrazione verso il tampone.
L'.C. di fMLP-OMe è 1,2 a 10-<9>mentre l'I C. di CXCL8 è 1,02 a 10-<8>M.
L’antagonismo è stato misurato come I.C. in assenza (100%) e in presenza del composto da testare a diverse concentrazioni. Sono stati calcolati i valori di CI50dalla curva sigmoide dose-risposta mediante un’analisi di regressione non-lineare (Graph Pad Prism, San Diego, USA).
I valori sono medie di sei esperimenti separati eseguite due volte. Gli errori standard sono nell’intervallo 0,02-0,09 I.C..
I test eseguiti su composti secondo la presente invenzione hanno fornito i seguenti risultati.
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Claims (18)
- RIVENDICAZIONI 1, Composto di formula (I),m cui: Ri = H, Ci-Ce alchile eventualmente sostituito, -CH2-CH(R3)OR2, dove R2 = H o C1-C3 alchile e R3 = C1-C3alchile eventualmente sostituito; Q = NHR4o un anello eterociclico saturo contenente azoto a 3-7 membri, dove R4= C3-C8alchile eventualmente sostituito, arilalchile eventualmente sostituito, arile eventualmente sostituito; a condizione che, quando R1 = H o CH3, Q sia diverso da anilino e cloroanilino, e suoi enantiomeri, diastereoisomeri e sali farmaceuticamente accettabili.
- 2. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui R1 = C1-C5alchile, -CH2-CH(R3)OR2, dove R3= C1-C3alchile e R2è definito come nella rivendicazione 1 ; Q = -NH-C.H(CH3)2, -NH-CH2-C6H5, -NH-C6H4X, N-benzilpiperazino, ciclopropilammino, pirrolidino, piperidino, morfolino, N-metilpiperazino o α-naftilammino, dove X = alogeno,
- 3. Composto secondo la rivendicazione 2, in cui Q = -NH-CH{CH3)2, -NH-CH2-C6H5, -NH-C6H4X, N-benzilpiperazino o α-naftilammino, dove X = alogeno
- 4. Composto secondo la rivendicazione 2, in cui R1 = -CH2-CH(OH)CH3, -CH2-CH(OH)C2H5, -CH2-CH(OH)C3H7e Q = -NH-CH(CH3)2, -NH-CH2-C6H5, N-benzilpiperazino, anaftilammino, o -fluoro anilino o m-fluoroanilino.
- 5. Composto secondo la rivendicazione 4, avente la seguente formula: Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossipropil)-5-(3-isopropilureido) - 1 H -pirazol-4-carbossilico ; - Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossi-2-feniletil)-5-[3-(1-naftil)ureido]- 1 H-pirazol-4-carbossilico; Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossipropil)-5-(3-benzilureido) - 1 H-pirazol-4-carbossilico ; Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossipropil)-5-[3-(4-benzil)piperazinilureido]- 1 H-pirazol-4-carbossilico; Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossibutil)-5-(3-i sopro pilureido)- 1 H-pirazol-4-carbossilico; Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossibutil)-5-{3-benzilureido)- 1 H-pirazol-4-carbossilico; - Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossibutil)-5-[3-(4 benzil)piperazinilureido)-1H-pirazol-4-carbossilico; Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossipentil)-5-(3-isopropilureido)-1H-pirazol-4-carbossilico; Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossipentil)-5-(3-benzilureido)- 1 H-pirazol-4-carbossilico; Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossipentil)-5-[3-(4-benzil)piperazinilureido)- 1 H-pirazol-4-carbossilico; Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossipropil)-5-[3-(1-naftil)ureido]- 1 H-pirazol-4-carbossilico; - Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossibutil)-5-[3-(1-naftil)ureido] - 1 H -pirazol- 4 -carbossilico; Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossipropil}-5-[3-(2-fluorofenil)ureido]- 1 H-pirazol-4-carbossilico; Estere etilico dell’acido 1-{2-idrossipropil)-5-{3-(3-fluorofenil)ureido]- 1H-pirazol-4-carbossilico; Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossipropil)-5-[3-(4-fluorofenil)ureido]-1H-pirazol-4-carbossilico; Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossibutil)-5-[3-(2-fluorofenil)ureido]-1H-pirazol-4-carbossilico; - Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossibutil)-5-[3-(3-fluorofènil)ureido]- 1 H-pirazol-4-carbossilico; Estere etilico dell’acido 1-(2-idrossibutil)-5-[3-(4-fluorofenil)ureido]- 1 H-pirazol-4-carbossilico.
- 6. Composto di formula (I)in cui: R1 = H, C1-C8alchile eventualmente sostituito, -CH2-CH(R3)OR2, dove R2 = H o C1-C3 alchile e R3 = C1-C8 alchile eventualmente sostituito; Q = NHR4o un anello eterociclico saturo contenente azoto a 3-7 membri, dove R4= C3-C8alchile eventualmente sostituito, arilalchile eventualmente sostituito, arile eventualmente sostituito, e suoi enantiomeri, diastereoisomeri e sali farmaceuticamente accettabili per l’uso come medicamento ad attività antiinfiammatoria.
- 7. Composto secondo la rivendicazione 6, in cui: R1 = C1-C5alchile, -CH2-CH(R3)OR2, dove R3- C1-C3alchile e R2è definito come nella rivendicazione 5; Q = -NH-CH(CH3)2, -NH-CH2-C6H5, -NH-C6H4X, N-benzilpiperazino, ciclopropilammino, pirrolidino, piperidino, morfolino, N-metilpiperazino o α-naftilammino, dove X = alogeno, e suoi enantiomeri, diastereoisomeri e sali farmaceuticamente accettabili per l’uso come medicamento ad attività antiinfìammatoria.
- 8. Composto secondo la rivendicazione 7, in cui: Q = -NH-CH(CH3)2, -NH-CH2-C6H5, -NH-C6H4X, N-benzilpiperazino o α-naftilammino, dove X - alogeno, e suoi enantiomeri, diastereoisomeri e sali farmaceuticamente accettabili per l’uso come medicamento ad attività antiinfìammatoria.
- 9. Composto secondo la rivendicazione 8, in cui R1 = -CH2-CH(OH)CH3, -CH2-CH(OH)C2H5, -CH2-CH(OH)C3H7e Q = -NH-CH(CH3)2, -NH-CH2-C6H5, N-benzilpiperazino, anaftilammino, o-fluoroanilino o m-fluoroanilino, e suoi enantiomeri, diastereoisomeri e sali farmaceuticamente accettabili per l’uso come medicamento ad attività antiinfìammatoria.
- 10. Composto secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5 e suoi enantiomeri, diastereoisomeri e sali farmaceuticamente accettabili per l’uso come medicamento.
- 11 . Composto secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5 e suoi enantiomeri, diastereoisomeri e sali farmaceuticamente accettabili per l’uso come agente che inibisce la chemiotassi di neutrofìli indotta da interleuchina 8.
- 12. Composto secondo una qualunque delle rivendicazioni da 6 a 9 per l’uso nel trattamento di patologie infiammatorie di natura autoimmune.
- 13. Uso di un composto secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 9 per la produzione di un medicamento per il trattamento di patologie infiammatorie, in particolare di patologie infiammatorie di natura autoimmune.
- 14. Uso di un composto secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 9 per la produzione di un medicamento per il trattamento di psoriasi, colite ulcerosa, glomerulonefrite, insufficienza respiratoria acuta, fibrosi cistica, artrite reumatoide, malattia polmonare ostruttiva cronica.
- 15. Uso di un composto secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 9 per la produzione di un medicamento per la prevenzione ed il trattamento di danni da ischemia da riperfusione.
- 16. Composizione farmaceutica comprendente almeno un composto secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5 e un supporto farmaceuticamente accettabile.
- 17. Procedimento per la preparazione di un composto secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5, comprendente la reazione di un composto di formula (II)in cui R1 è come definito nella rivendicazione 1, con COC12e successivamente con un’ammina di formula QH, dove Q è definito come nella rivendicazione 1.
- 18. Procedimento per la preparazione di un composto secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5, comprendente la reazione di un composto di formula (II)in cui R1 è come definito nella rivendicazione 1 , con un isocianato di formula QNCO, dove Q rappresenta un arile eventualmente sostituito.
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