ITMI20090067A1 - Procedimento per la preparazione di (r)-n-propargil-1-amminoindano e suoi sali - Google Patents

Procedimento per la preparazione di (r)-n-propargil-1-amminoindano e suoi sali Download PDF

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ITMI20090067A1
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propargyl
aminoindane
mesylate
rasagiline
preparation
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Pietro Allegrini
Marco Artico
Emanuele Attolino
Davide Rossi
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Dipharma Francis Srl
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Description

Descrizione
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI (R)-N-PROPARGIL-1-AMMINOINDANO E SUOI SALIâ€
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di (R)-N-propargil-1-amminoindano ed i suoi sali, in particolare il mesilato.
STATO DELLA TECNICA
(R)-N-propargil-1-amminoindano, più comunemente noto come Rasagilina, di formula (I)
à ̈ noto da US 5,532,415, utilizzato in clinica come mesilato per il trattamento di malattie neurologiche, in particolare il morbo di Parkinson. US 5,532,415 descrive vari metodi per la preparazione di Rasagilina e del suo mesilato. In particolare, la Rasagilina può essere preparata direttamente dall’enantiomero (R) di 1-amminoindano per reazione con propargil bromuro, cloruro o un propargil solfonato (mesilato o tosilato), in presenza di una base organica o inorganica e opzionalmente di un solvente.
US 7,375,249 descrive la preparazione di Rasagilina mediante idrogenazione di 1-indanone in presenza di un catalizzatore otticamente attivo ad ottenere il corrispondente (S)-indanolo, seguita da derivatizzazione del gruppo idrossi in un adatto gruppo uscente e reazione con la propargilammina. Tale procedimento presenta numerosi svantaggi, quali l’elevato numero di passaggi sintetici e la consistente formazione di prodotti indesiderati che lo rendono inadatto per la produzione su scala industriale.
Esiste quindi la necessità di un ulteriore procedimento alternativo per la preparazione di Rasagilina e dei suoi sali, che sia meglio applicabile per la produzione su scala industriale.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
L’invenzione fornisce un procedimento per la preparazione di N-propargilammino-1-indano, e di (R)-N-propargilammino-1-indano (Rasagilina) e suoi sali, in particolare il mesilato, che meglio soddisfa i requisiti per la loro produzione industriale.
Ulteriore scopo della presente invenzione à ̈ quello di fornire un procedimento per la preparazione di (R)-N-propargilammino-1-indano in forma solida cristallina.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE E METODI ANALITICI
Le forme cristalline di (R)-N-propargilammino-1-indano e di (R)-N-propargil-1-amminoindano mesilato sono state caratterizzate tramite diffrazione con raggi X da polveri cristalline (XRPD) (X-ray powder diffraction), mediante spettrometro di risonanza magnetica nucleare 1H-NMR e mediante calorimetria differenziale a scansione (DSC).
Il contenuto d’acqua di (R)-N-propargilammino-1-indano à ̈ stato determinato mediante titolazione con la tecnica di Karl Fischer.
Lo spettro di diffrazione di raggi X (XRPD) à ̈ stato raccolto con il diffrattometro automatico Î ̧/Î ̧ per polveri e liquidi APD-2000 della ditta Ital-Structures nelle seguenti condizioni operative: radiazione CuKα (λ = 1.5418 Ã…), scansione con intervallo angolare 3-40° in 2Î ̧ con passo angolare di 0,03° per un tempo 1 sec.
Il tracciato DSC à ̈ stato acquisito con il calorimetro differenziale a scansione Mettler-Toledo DSC 822e, nelle seguenti condizioni operative: capsule di alluminio, intervallo 30-400°C con velocità di 10°C/min, con azoto come gas di spurgo (80 ml/min).
Le dimensioni delle particelle sono state determinate con la nota tecnica di “laser light scattering†impiegando uno strumento Malvern Mastersizer MS1 nelle seguenti condizioni operative:
• lente da 300RF mm con lunghezza del raggio laser di 2,4 mm;
• campione di 500 mg disperso in 10 ml di esano (reagente ACS) con l’1% di SPAN 85<®>, senza presonicazione, e con velocità di agitazione di 2500 rpm.
Figura 1: Spettro XRPD di (R)-N-propargil-1-amminoindano mesilato (Rasagilina mesilato cristallina);
Figura 2: Tracciato DSC di (R)-N-propargil-1-amminoindano mesilato (Rasagilina mesilato cristallina),
Figura 3: Spettro XRPD di (R)-N-propargil-1-amminoindano (Rasagilina base cristallina);
Figura 4: Tracciato DSC di (R)-N-propargil-1-amminoindano (Rasagilina base cristallina).
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione à ̈ un procedimento per la preparazione di N-propargil-1-amminoindano, comprendente la reazione di 1-indanone di formula (II)
con propargilammina, in presenza di una miscela di sodio boroidruro e acido acetico.
L’acido acetico à ̈ preferibilmente acido acetico glaciale.
Preferibilmente la reazione può essere condotta in presenza di solvente, che può essere un idrocarburo aromatico come toluene o xilene, preferibilmente toluene; oppure un etere ciclico o aciclico, come ad esempio dietiletere, diisopropiletere, terbutil metiletere, dimetossietano o tetraidrofurano, più preferibilmente tetraidrofurano.
L’1-indanone può essere aggiunto alla miscela di sodio boroidruro e acido acetico ad una temperatura compresa tra circa 10 e 40°C, preferibilmente a circa 30°C.
La propargilammina può essere aggiunta alla miscela di reazione mediante lento gocciolamento, ad esempio in un tempo fino a circa 5 ore, più preferibilmente in circa 3 ore; ad una temperatura compresa tra circa 10 e 40°C, preferibilmente a circa 30°C. La miscela di reazione à ̈ poi preferibilmente mantenuta a tale temperatura sotto agitazione, ad esempio fino a circa 20 ore.
La miscela di reazione così ottenuta viene poi sottoposta ad un “work up†, che può ad esempio comprendere:
a) l’aggiunta di acqua alla miscela di reazione, la successiva aggiunta di un base o di un sale basico inorganico di un metallo alcalino, ed il riscaldamento della miscela; e
b) la separazione della fase acquosa dalla fase inorganica, concentrazione della fase organica, isolamento e recupero del prodotto.
La base di un metallo alcalino à ̈ preferibilmente sodio idrossido, potassio idrossido; un sale basico inorganico di un metallo alcalino à ̈ ad esempio potassio carbonato o sodio carbonato, potassio bicarbonato o sodio bicarbonato, preferibilmente potassio carbonato. L’aggiunta di tale agente basico alla miscela di reazione à ̈ preferibilmente in quantità tale da mantenere il pH compreso tra circa 7 e 8.
Il riscaldamento della miscela di reazione avviene ad una temperatura compresa tra circa 40 e 70°C, preferibilmente a circa 60-65°C.
La separazione e la concentrazione a residuo della fase organica può essere attuata in accordo a metodi noti, ad esempio mediante evaporazione del solvente sotto vuoto.
Se desiderato, l’N-propargil-1-amminoindano può essere convertito in (R)-N-propargil-1-amminoindano o un suo sale. Detta conversione può essere effettuata mediante un procedimento comprendente:
a’) risoluzione di N-propargil-1-amminoindano in (R)-N-propargil-1-amminoindano tartrato; e
b’) conversione in (R)-N-propargil-1-amminoindano o in un suo diverso sale.
La risoluzione di N-propargil-1-amminoindano con acido L-(+)-tartarico può avvenire in accordo a metodi noti, ad esempio in presenza di un C1-C4alcanolo, preferibilmente metanolo o etanolo.
La conversione di (R)-N-propargil-1-amminoindano tartrato in (R)-N-propargil-1-amminoindano o altro suo sale, può avvenire in accordo a metodi noti.
Ad esempio, (R)-N-propargil-1-amminoindano può essere ottenuto mediante l’impiego di una soluzione acquosa di una base o di un sale basico con un acido inorganico di metallo alcalino, ad esempio sodio o potassio idrossido, sodio o potassio carbonato, sodio o potassio bicarbonato, più preferibilmente sodio bicarbonato; in presenza di un solvente organico, tipicamente un chetone, ad esempio metilisobutilchetone; un idrocarburo ciclico alifatico, ad esempio cicloesano; un estere C1-C6alchilico, ad esempio acetato di metile, etile o isopropile; oppure un idrocarburo aromatico, ad esempio toluene; più preferibilmente in presenza di acetato di etile o toluene.
(R)-N-propargil-1-amminoindano può quindi essere ottenuto per separazione della fase organica dalla fase acquosa ed evaporazione del solvente dalla fase organica, preferibilmente sotto vuoto.
Un sale di (R)-N-propargil-1-amminoindano à ̈ preferibilmente un sale farmaceuticamente accettabile con un acido inorganico o un acido organico, tipicamente acido cloridrico o metansolfonico. Preferibilmente tale sale à ̈ (R)-N-propargil-1-amminoindano mesilato (Rasagilina mesilato).
(R)-N-propargil-1-amminoindano tartrato può essere direttamente convertito in (R)-N-propargil-1-amminoindano mesilato, in accordo a metodi noti. Alternativamente, tale conversione può avvenire sbloccando in situ l’(R)-N-propargil-1-amminoindano dal sale tartrato, mediante l’impiego di una soluzione acquosa di una base o di un sale basico di un acido inorganico con un metallo alcalino, come sopra definito, ad ottenere (R)-N-propargil-1-amminoindano ed estrazione dello stesso in un solvente apolare aprotico come sopra riportato. La fase organica viene quindi separata dalla fase acquosa e concentrata, ad esempio sotto vuoto, e quindi ripresa con un C1-C4alcanolo, preferibilmente isopropanolo. Detta fase organica viene quindi distillata, ad esempio sotto vuoto, ed il residuo à ̈ ripreso con isopropanolo ad una temperatura di circa 40-50°C. Il mesilato si ottiene aggiungendo alla soluzione acido metansolfonico, preferibilmente al 96-99%, e scaldando la miscela ad esempio a temperatura di riflusso.
(R)-N-propargil-1-amminoindano mesilato (Rasagilina mesilato) in forma cristallina può essere quindi ottenuta per cristallizzazione dalla soluzione in isopropanolo, raffreddandola preferibilmente ad una temperatura compresa in genere tra -20°C e 40°C, più preferibilmente tra circa 0°C e 10°C.
In accordo ad un aspetto preferito, Rasagilina mesilato in forma cristallina può essere ottenuta raffreddando velocemente la soluzione in isopropanolo, ad esempio in circa 30 minuti, a circa 0°C e 10°C, ad ottenere un precipitato di Rasagilina mesilato. Quindi la dispersione cristallina viene riscaldata per circa 15-30 minuti, a circa 70-75°C, fino a ridissoluzione quasi completa del precipitato, ed in fine raffreddata tra circa -20°C e 40°C, più preferibilmente tra circa 0°C e 10°C, ad ottenere un precipitato di Rasagilina mesilato.
Il prodotto cristallino può essere recuperato in accordo a tecniche note, ad esempio per filtrazione o centrifugazione, opzionalmente seguite da essiccamento in stufa termostatata preferibilmente a circa 40-70°C, o per essiccamento sotto vuoto. Preferibilmente il prodotto à ̈ recuperato per filtrazione su filtro gooch seguita da essiccamento in stufa termostatata a circa 60°C.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ quindi Rasagilina mesilato in forma cristallina, come ottenibile in accordo al procedimento sopra descritto.
Detta forma cristallina presenta un tracciato DSC come sostanzialmente riportato da Figura 2, avente un picco endotermico a circa 156-157°C; ed uno spettro XRPD come sostanzialmente illustrato da Figura 1, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 4,6; 9,1; 13,7; 16,4; 16,8; 18,3; 21,2; 21,7; 22,3; 22,9; 24,4; 26,2; e 27,5 ± 0,2° in 2Î ̧.
La dimensione dei cristalli di Rasagilina mesilato in forma cristallina, come ottenibile in accordo all’invenzione, à ̈ caratterizzata da un valore di D50compreso tra circa 25 e 250 µm, dove D50indica il diametro delle particelle tale che il 50% (in volume) del campione di particelle ha un diametro uguale o inferiore allo specifico valore. Tale valore, se desiderato, può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura.
La Rasagilina mesilato ottenibile dal procedimento dell’invenzione ha una purezza uguale o maggiore del 99,5%, preferibilmente uguale o maggiore del 99,9%, come da determinazione HPLC.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ una composizione farmaceutica, in particolare in forma solida, ad esempio nella forma di compresse, capsule o granulati, comprendente come principio attivo Rasagilina mesilato, in forma cristallina, come qui definita, ed un opportuno veicolante e/o eccipiente. Tale forma farmaceutica può essere allestita in accordo a metodi noti.
Se desiderato, (R)-N-propargil-1-amminoindano (Rasagilina base) può essere ottenuto in forma in forma cristallina, sostanzialmente anidra, qui di seguito definita come Forma A.
Detta forma ha un contenuto in acqua compreso circa tra 0 e 0,2%, così da poter essere definita come sostanzialmente anidra. Inoltre essa ha un tracciato DSC come sostanzialmente riportato da Figura 4, avente un punto di fusione compreso tra circa 39 e 42°C, ed uno spettro XRPD come sostanzialmente illustrato da Figura 3, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 8,4; 12,3; 12,4; 16,0; 16,8; 20,2; 20,9; 24,9; 25,4 e 26,3 ± 0,2° in 2Î ̧.
In accordo ad un ulteriore oggetto dell’invenzione (R)-N-Propargil-1-amminoindano in Forma cristallina A, come sopra definita, può essere preparato ad esempio mediante un procedimento comprendente:
A1) formazione di una soluzione di Rasagilina base in un solvente organico;
A2) raffreddamento della soluzione ad ottenere un precipitato; e A3) recupero del solido; oppure:
B1) formazione di una soluzione di Rasagilina base in un solvente organico;
B2) aggiunta di anti-solvente alla soluzione ad ottenere un precipitato; e
B3) recupero del solido ottenuto; oppure:
C1) formazione di una miscela di un sale di addizione di Rasagilina con acqua ed un solvente organico;
C2) trattamento della miscela con una base di un metallo alcalino o alcalino-terroso;
C3) separazione delle fasi e concentrazione della soluzione organica fino a residuo;
C4) cristallizzazione del residuo così ottenuto da un solvente apolare aprotico; e
C5) recupero del solido ottenuto.
La Rasagilina base può essere preparata ad esempio in accordo ad US 5,532,415 oppure al nuovo procedimento descritto sopra.
In accordo alla alternativa A1), un solvente organico può essere, ad esempio, un solvente apolare aprotico, quale un C5-C12alcano, lineare o ramificato, ciclico o policiclico, ad esempio esano, eptano, cicloesano o decalina, o un idrocarburo aromatico, ad esempio benzene, toluene o xilene. Preferibilmente esso à ̈ un solvente apolare aprotico, preferibilmente un C5-C12alcano, in particolare cicloesano.
In accordo alla alternativa A1), la formazione di una soluzione di rasagilina base in un solvente organico può essere ottenuta, ad esempio, scaldando la dispersione di rasagilina base nel solvente ad una temperatura compresa approssimativamente tra 20-100°C, preferibilmente tra circa 40°C e 85°C.
La concentrazione di rasagilina base nel solvente organico, in particolare in un solvente apolare aprotico, come prima definito, Ã ̈ normalmente compresa tra 0,1M e 10M, preferibilmente tra 1M e 2M.
In accordo alla alternativa A2) il raffreddamento della soluzione, ad ottenere un precipitato di rasagilina solida, può essere effettuata ad temperatura compresa in genere tra -20°C e 40°C, più preferibilmente approssimativamente tra 0°C e 10°C.
Il prodotto solido cristallino può essere recuperato in accordo a tecniche note, ad esempio per filtrazione o centrifugazione, opzionalmente seguite da essiccamento sotto vuoto. Preferibilmente il prodotto à ̈ recuperato per filtrazione, seguita da essiccamento sotto vuoto a temperatura ambiente.
In accordo alla alternativa B1) un solvente organico può essere ad esempio, un solvente polare aprotico, tipicamente dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido; un etere, ad esempio dietiletere, metil-tert-butil etere, tetraidrofurano o diossano; un solvente clorurato, ad esempio, diclorometano, dicloroetano, cloroformio o clorobenzene; un solvente apolare aprotico, quale un idrocarburo aromatico, ad esempio benzene, toluene o xilene; un estere, ad esempio acetato di etile o di metile; oppure un C3-C12chetone, ad esempio acetone, metiletilchetone, metilisobutilchetone; od una miscela di due o più, preferibilmente di due o tre, di detti solventi. Preferibilmente esso à ̈ scelto tra acetonitrile, acetato di etile e tetraidrofurano, in particolare acetato di etile.
In accordo alla alternativa B1) una soluzione di rasagilina base in un solvente organico può essere ottenuta ad esempio come sopra riportato per il metodo di alternativa A1). Analogamente, la concentrazione di rasagilina base nel solvente organico, in particolare in un solvente polare aprotico, à ̈ normalmente compresa tra 1M e 10M, preferibilmente tra 2M e 5M.
In accordo alla alternativa B2), un anti-solvente à ̈ ad esempio un solvente apolare aprotico, preferibilmente un C5-C12alcano, lineare o ramificato, ciclico o policiclico, più preferibilmente esano, eptano, cicloesano o decalina.
Il recupero del solido può essere ottenuto ad esempio come sopra riportato per il metodo dell’alternativa A3).
Un sale d’addizione di rasagilina può essere, ad esempio, un sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile, ad esempio un sale con un acido inorganico forte o un acido organico carbossilico o solfonico, tipicamente acido cloridrico, tartarico o metansolfonico. Preferibilmente tale sale à ̈ rasagilina mesilato.
In accordo alla alternativa C1), un solvente organico può essere ogni solvente in grado di portare in soluzione la rasagilina base che si forma nel successivo passaggio C2), quale ad esempio un solvente polare o apolare, protico o aprotico, come sopra definito, preferibilmente cloruro di metilene, toluene, cloroformio, acetone, tetraidrofurano, etile acetato ed acetonitrile, più preferibilmente etile acetato.
Una base di un metallo alcalino o alcalino-terroso, può essere ad esempio una base inorganica, quale un idrossido di un metallo alcalino o alcalino terroso, tipicamente un idrossido di sodio, potassio o bario; o un sale basico con un acido inorganico, quale un carbonato o bicarbonato di un metallo alcalino o alcalino terroso, tipicamente sodio bicarbonato o potassio carbonato, preferibilmente sodio bicarbonato.
La concentrazione fino a residuo della soluzione organica può essere attuata in accordo a metodi noti.
La cristallizzazione del residuo così ottenuto può essere effettuata sciogliendo prima il residuo in un solvente apolare aprotico, come prima definito, preferibilmente un C5-C12alcano, più preferibilmente cicloesano e, se necessario, scaldando la miscela così formata, preferibilmente in un intervallo di temperatura compreso tra 25°C e 85°C; e quindi raffreddando la soluzione, ad ottenere un precipitato di rasagilina solida, preferibilmente ad temperatura compresa in genere tra -20°C e 40°C, più preferibilmente approssimativamente tra 0°C e 10°C.
Il successivo recupero di Rasagilina in forma cristallina può essere attuato come prima descritto.
La dimensione dei cristalli di Rasagilina in forma solida cristallina, ottenuti in accordo ai metodi qui descritti, à ̈ caratterizzata da un valore di D50compreso tra circa 25 e 250 µm, dove D50indica il diametro delle particelle tale che il 50% (in volume) del campione di particelle ha un diametro uguale o inferiore allo specifico valore. Tale valore, se desiderato, può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura. Rasagilina in forma solida cristallina presenta una purezza uguale o maggiore del 99,5%, preferibilmente uguale o maggiore del 99,9%, come da determinazione HPLC.
Data l’elevata purezza di Rasagilina base, come ottenibile col procedimento dell’invenzione, questa può essere vantaggiosamente utilizzata per la preparazione di sali di Rasagilina, ad esempio il mesilato, aventi elevata purezza, ad esempio uguale o maggiore del 99,5%, preferibilmente uguale o maggiore del 99,9%, come da determinazione HPLC.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione à ̈ una composizione farmaceutica, in particolare nella forma di cerotto medicato, preferibilmente transdermico, comprendente come principio attivo Rasagilina base in forma solida, in particolare in forma cristallina, sostanzialmente anidra, preferibilmente come Forma A, come qui definita, ed un opportuno veicolante e/o eccipiente. Tale forma farmaceutica può essere allestita in accordo a metodi noti.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
ESEMPIO 1. Preparazione di N-propargil-1-amminoindano
In un reattore da 1 L, mantenuto sotto azoto, si aggiungono sodio boroidruro (22,9 g; 605,34 mmol) e tetraidrofurano (320 mL). Si raffredda la sospensione a 0-5°C e sotto agitazione meccanica si aggiunge in circa 1,5 h acido acetico glaciale (116,5 g; 1940,05 mmol) mantenendo la temperatura sotto i 15°C. Si scalda quindi a 20-25°C e si lascia in agitazione per circa 20 minuti. Si porta quindi la miscela di reazione a 30-35°C e si aggiunge 1-indanone (40 g; 320,66 mmol). Si lascia la miscela in agitazione per 5-10 minuti e si gocciola propargilammina (42,7 g; 757,08 mmol) in un intervallo di tempo di almeno tre ore. Si mantiene la miscela in agitazione e fino a completamento della reazione. Quindi si raffredda a 20-25°C e si aggiunge acqua (220 mL). Si aggiunge poi potassio carbonato fino a che il pH si mantiene tra 7 e 8. Si scalda la miscela mantenendo in agitazione per circa 15 minuti e si separano le fasi. Si distilla sotto vuoto a residuo la fase organica e si ottengono 47,43 g di N-propargil-amminoindano. Resa di reazione 91%.
ESEMPIO 2. Preparazione di (R)- N-propargil-1-amminoindano mesilato
In un reattore 1 L, mantenuto sotto azoto, si aggiungono N-propargil-1-amminoindano (47,43 g; 277 mmol) ottenuto secondo l’Esempio 1, etanolo (340 mL) e acido L(+)-tartarico (21,2 g; 141,25 mmol). La miscela à ̈ portata a riflusso per circa 1h. Si raffredda quindi a 0-5°C in un intervallo di circa 5-6 h mantenendo detta temperatura per circa 1h. Si filtra lavando il filtro con etanolo preraffreddato a 0-5°C. Si ottengono 48 g di solido umido che si seccano in stufa a 60°C fino a peso costante. Si ottengono 31,6 g di (R)-N-propargil-1-amminoindano tartrato.
Detto (R)- N-propargil-1-amminoindano tartrato (31,6 g; 128,46 mmol) à ̈ introdotto in un reattore da 1 L e mantenuto sotto azoto. Si aggiungono etile acetato (217 mL), sodio bicarbonato (13,5 g; 160,71 mmol) e acqua (190 mL). Si agita la miscela fino a completa dissoluzione a 20-25°C. Si separano le fasi e si lava la fase organica con acqua (30 mL). Si separano nuovamente le fasi e si concentra quella organica sotto vuoto, ottenendo (R)-N-propargil-1-amminoindano come un residuo oleoso. Si riprende quindi il residuo con isopropanolo (50 mL) e si distilla sotto vuoto a secchezza. Il residuo viene quindi raffreddato a 40-50°C e ripreso con isopropanolo (65 mL). Alla soluzione si aggiunge acido metansolfonico (11,5 g; 119,66 mmol). Si riscalda la miscela a riflusso fino ad ottenere una soluzione che viene decolorata per aggiunta di carbone. Si raffredda la soluzione limpida a 75°C, e rilascia cristallizzare. Si raffredda a 0-5°C in circa 5-6 h e si mantiene a tale temperatura per non meno di 1 h. Si recuperano mediante filtrazione 32 g di solido umido che viene essiccato in stufa a 60°C fino a peso costante. Si ottengono 28,7 g di (R)-N-propargil-1-amminoindano mesilato. Resa di reazione: 89% da (R)-N-propargil-1-amminoindano tartrato. Il prodotto presenta un tracciato DSC come riportato da Figura 2, ed uno spettro XRPD come illustrato da Figura 1, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 4,6; 9,1; 13,7; 16,4; 16,8; 18,3; 21,2; 21,7; 22,3; 22,9; 24,4; 26,2; e 27,5 ± 0,2° in 2Î ̧.
Esempio 3. Preparazione di (R)- N-propargil-1-amminoindano mesilato
Procedendo come riportato in Esempio 2, la soluzione isopropanolica di Rasagilina mesilato che si ottiene dopo decolorazione per aggiunta di carbone viene raffreddata velocemente, ad esempio in circa 30 minuti, a circa 0°C e 10°C, ad ottenere un precipitato di Rasagilina mesilato. Quindi la dispersione cristallina viene riscaldata per circa 15-30 minuti, a circa 70-75°C, fino a ridissoluzione quasi completa del precipitato, ed in fine raffreddata tra circa -20°C e 40°C, più preferibilmente tra circa 0°C e 10°C, ad ottenere un precipitato di Rasagilina mesilato cristallino. Il prodotto presenta un tracciato DSC come riportato da Figura 2, ed uno spettro XRPD come illustrato da Figura 1, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 4,6; 9,1; 13,7; 16,4; 16,8; 18,3; 21,2; 21,7; 22,3; 22,9; 24,4; 26,2; e 27,5 ± 0,2° in 2Î ̧.
Esempio 4. Preparazione (R)-N-propargil-amminoindano in forma cristallina
(R)-Rasagilina olio (10,1 g, 38 mmoli), ottenuta nell’Esempio 2, viene sospesa in una miscela di acqua (50 ml) ed etile acetato (200 ml) e trattata con una soluzione satura di bicarbonato di sodio fino ad un intervallo di pH compreso tra circa 8 e 9. Le fasi sono separate e quella organica à ̈ lavata con acqua (2 x 50 ml) e filtrata su carta, quindi concentrata a pressione ridotta fino a peso costante. Il residuo oleoso ottenuto à ̈ trattato con cicloesano (25 ml) e la miscela ottenuta à ̈ scaldata sotto agitazione fino ad ottenere una soluzione limpida. La soluzione à ̈ quindi raffreddata lentamente e mantenuta in agitazione per 3 ore a 5°C. I cristalli ottenuti sono filtrati, lavati con cicloesano ed essiccati sotto vuoto. Si ottengono 5,1 g di rasagilina in forma solida cristallina, con una resa del 78%; p.f. 40-41°C; e purezza del 99,8% HPLC. Il contenuto d’acqua nel composto determinato mediante titolazione secondo Karl Fischer risulta circa 0,1%. Lo stesso prodotto presenta un tracciato DSC come riportato da Figura 4, ed uno spettro XRPD come illustrato da Figura 3, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 8,4; 12,3; 12,4; 16,0; 16,8; 20,2; 20,9; 24,9; 25,4 e 26,3 ± 0,2° in 2Î ̧.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la preparazione di N-propargil-1-amminoindano, comprendente la reazione di 1-indanone di formula (II) O (II) con propargilammina, in presenza di una miscela di sodio boroidruro e acido acetico.
  2. 2. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 1, dove l’acido acetico à ̈ acido acetico glaciale.
  3. 3. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 1, dove la reazione à ̈ condotta in presenza di un solvente scelto tra un idrocarburo aromatico e un etere ciclico o aciclico.
  4. 4. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 3, dove il solvente à ̈ tetraidrofurano.
  5. 5. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 1, dove la reazione à ̈ condotta ad una temperatura compresa tra circa 10 e 40°C.
  6. 6. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 5, dove la reazione à ̈ condotta ad una temperatura di circa 30°C.
  7. 7. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 1, comprendente inoltre la conversione di N-propargil-1-amminoindano in (R)-N-propargil-1-amminoindano o un suo sale.
  8. 8. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 7, dove il sale à ̈ il mesilato.
  9. 9. (R)-N-propargil-1-amminoindano mesilato in forma cristallina, avente uno spettro XRPD come illustrato da Figura 1, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 4,6; 9,1; 13,7; 16,4; 16,8; 18,3; 21,2; 21,7; 22,3; 22,9; 24,4; 26,2; e 27,5 ± 0,2° in 2Î ̧.
  10. 10. Procedimento per la preparazione di (R)- N-propargil-1-amminoindano mesilato in forma cristallina, come definito in rivendicazione 9, comprendente: - il raffreddamento veloce di una soluzione in isopropanolo di (R)-N-propargil-1-amminoindano mesilato a circa 0-10°C, ad ottenere un precipitato di (R)- N-propargil-1-amminoindano mesilato; - il riscaldamento della dispersione cristallina fino a dissoluzione quasi completa del precipitato; - il raffreddamento della dispersione ad una temperatura compresa tra circa; -20 e 40°C; ed il recupero di (R)-N-propargil-1-amminoindano mesilato in forma cristallina. Milano, 22 gennaio 2009
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