ITMI930659A1 - Composizioni farmaceutiche orali per la terapia degli stati sideropenici - Google Patents

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE ORALI PER LA TERAPIA DEGLI STATI SIDEROPENICI"

La presente invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche orali per la terapia degli stati sideropenici. In particolare, la presente invenzione si riferisce a pellets di sali ferrosi ricoperti con copolimeri metacrilici.

Nella terapia orale delle anemie da carenza di ferro la sem inistrazione di sali ferrosi ? ormai riconosciuta come il trattamento di elezione, vista la loro indiscussa superiorit? sui sali ferrici per il fatto di essere assorbiti in quantit? almeno tre volte maggiore. E' stato pure assodato che tale differenza cresce, sempre a favore dei sali ferrosi, con l'aumentare delle dosi. (Fairbanks-1971; Callender-1974; Bothwell-1979; Brise e Hallberg-1962).

L'impiego di sali di ferro in terapia ? accompagnato, in percentuali non trascurabili, da effetti secondari consistenti in nausee, bruciori, disturbi gastrici, costipazione e diarree, dovuti al contatto del ferro solubile con il tratto gastrointestinale superiore (Gcxxinan e Gilman).

Nella tecnica di preparazione bisogna tenere conto inoltre della notevole facilit? di ossidazione dei sali ferrosi specialmente se, in. soluzione acquosa,vengono a contatto dell'aria.

Inoltre i sali ferrosi seno dotati di cattivo sapore, che li rende poco accettabili dai pazienti, in particolar modo dai bambini.

Dal punto di vista tecnologico, i sali ferrosi seno difficili da lavorare, in quanto poco scorrevoli e perci? difficilmente dosabili con esattezza.

Nel brevetto italiano n. 1204069 viene descritta una forma farmaceutica per uso orale in cui il sale ferroso ? presente allo stato solido nel tappo serbatoio mentre il flaccncino contiene il veicolo acquoso (sciroppo); la preparazione avviene estemporaneamente allo scopo di evitare fenomeni ossidativi prima della utilizzazione. Nello stesso brevetto viene indicata l'aggiunta di coadiuvanti tecnologici, specificati come diluenti e soprattutto di lubrificanti solidi o liquidi. Tra questi ultimi ? particolarmente preferito il dimeticone.

E' noto che l'assorbimento del ferro avviene principalmente a livello duodenale e un effetto ritardo pu? influire negativamente sull'efficacia del preparato. Sono presenti in commercio alcune forme ritardo, le quali non avendo un controllo del rilascio del principio attivo sufficientemente costante, non forniscono risposte cliniche soddisfacenti (Goodman e Gilman).

E' stato ora trovato che rivestendo i sali ferrosi con copolimeri metacrilici a corposizione ben definita, la cui solubilit? ? dipendente dal pH, si ottengano dei pellets dotati di resistenza ai succhi gastrici e quindi liberano il principio attivo nel tratto duodenale.

Pertanto tali pellets seno oggetto della presente invenzione. Grazie alle vantaggiose propriet? dei pellets dell'invenzione, viene evitato il contatto tra ferro disciolto e mucosa gastrica e di conseguenza gli effetti secondari noti, quali bruciori e nausea, sono notevolmente ridotti. Inoltre, i pellets dell'invenzione sono di facile somministrazione, anche durante i pasti, in quanto privi di sapore metallico e astringente che pu? alterare il gusto dei cibi e inoltre non macchiano i denti.

Dal punto di vista tecnologico, detti pellets presentano ottima resistenza all'ossidazione da parte dell'aria, buone qualit? tecnologiche di scorrevolezza e uniformit?, quindi facilmente macchinabili senza l'ausilio di lubrificanti e dosabili con precisione.

Ai fini della presente invenzione, possono essere utilizzati i sali di ferro bivalente con anioni inorganici o organici fisiologicamente accettabili.

Esempi di anioni fisiologicamente accettabili sono aspettato, citrato, fumarato, gluconato, lattato, malato, solfato, succinato, tartrato. In una realizzazione preferita dell'invenzione ? utilizzato il gluccnato ferroso.

Tra succhi gastrici e duodenali, aventi rispettivamente un pH variabile tra 1 e 3,5 e tra 5 e 7 secondo le fasi del processo digestivo, (Wbming-1967; Benn-1971; Williams-1973), esiste un intervallo di pH che pu? oscillare da 1,5-2 unit? fino a 5,5-6 unit?. La presente invenzione fornisce pellets di un sale ferroso, ricoperti ccn polimeri, la cui solubilit? ? regolata a pH 5,5-6, di modo che rimangono insolubili nel succo gastrico e si solubilizzano rapidamente in gran parte nel succo duodenale e poi nel successivo tratto enterico, rendendosi disponibili per l'assorbimento.

I polimeri sopracitati seno chimicamente copolimeri a carattere anionico, aventi un peso molecolare medio di 135.000, costituiti da acido metacrilico e acido metacrilico metil estere.

II rapporto tra gruppi carbossilici liberi e gruppi esterificati pu? variare da 1:1 a 1:2 e a detto rapporto ? collegata la propriet? dei polimeri di sciogliersi a diversi pH.

Nel caso specifico della ricopertura di pellets di sali ferrosi, il rapporto tra detti gruppi viene mantenuto tra 1:1 e 1:1,5 e si possono convenientemente impiegare i prodotti delle Rohm Fharma, reperibili in commercio con il marchio Eudragit L, S, i quali rispondono sia come composizione chimica che grado di qualit?.

Ai sopracitati copolimeri si pu? vantaggiosamente aggiungere, in quantit? comprese tra 5 e 15% p/p di capolimer?, uno o pi? agenti plastificanti noti nella tecnica farmaceutica, quali dibutil ftalato, glicoli polietilenici, triacetina, olio di ricino, per aumentare l'elasticit? del rivestimento e migliorarne la resistenza.

La preparazione dei pellets di sali ferrosi pu? essere facilmente condotta con metodi classici, come quello di ingrossamento di un granulato inerte mediante spruzzature di soluzione di copolimeri metacrilici alternate ad aggiunte-di materia prima in polvere e, ad operazione ultimata, rifinitura con la stessa soluzione, eppure verniciatura diretta di granuli uniformi di materia prima fino ad ottenimento di pellets con le caratteristiche richieste. Dato che si opera esclusivamente con copolimeri metacrilici la cui solubilit? ? pH dipendente, un eccesso di verniciatura non provoca, entro limiti sufficientemente ampi, effetti ritardo indesiderati.

Un altro oggetto dell1invenzione ? costituito da ccmposizioni farmaceutiche orali contenenti i pellets di sali ferrosi sopra descritti.

Le ccmposizioni conterranno i pellets secondo l'invenzione eventualmente in miscela con opportuni eccipienti noti all'esperto del settore. Le ccmposizioni dell'invenzione conterranno una quantit? terapeuticamente efficace di ferro e la loro posologia sar? determinata dal medico curante.

Le ccmposizioni seno preparabili ccn metodi noti, come ad esempio descritti in "Remington's Pharmaceutirai Sciences Hancbook", XVII eds, Mack Pub. Ine., USA.

Esempi di forme farmaceutiche orali solide sono compresse, capsule, bustine.

Per le forme farmaceutiche liquide (sciroppi), che hanno un ruolo molto importante in terapia per l'efficacia, il censolidato impiego e la compliance dei pazienti, sono emerse alcune difficolt?.

Nel corso di prove di stabilit? con pellets a contatto con soluzioni tamponate a pH 3,5-4, si ? riscontrato che il rivestimento rimane stabile per alcuni giorni. In tempi lunghi, paragonabili al periodo di scadenza di questa classe di farmaci, il rivestimento, pur rimanendo insolubile, pu? presentare fenomeni di rigonfiamento aon parziale perdita di consistenza fisica e si possono verificare, per forze osmotiche, diffusione di principi attivi verso l'esterno del granulo e di solventi verso l'interno.

La risultante oompromissione delle essenziali propriet? gastroprotettive rende quindi impossibile adottare le classiche forme farmaceutiche liquide (sciroppi).

La conservazione, fino al tempo di utilizzazione, di quelle propriet? chimiche (sale ferroso non ossidato) e fisiche (granuli con rivestimento gastroprotettivo integro) che stanno alla base delle formulazioni in oggetto della presente invenzione, pu? essere garantita esclusivamente da preparazioni estemporanee: nella forma multidose da sciroppi solidi ricostituibili; nella forma monodose da flaconcini di sciroppo con tappo contenitore per pellets.

Nella presente invenzione dette forme estemporanee, gi? da decenni note e largamente utilizzate, vengono impiegate esclusivamente per poter realizzare nuove formulazioni che rappresentano sicuramente un progresso nella terapia a base di scili ferrosi somministrati per os, ottenendo, oltre ad altri vantaggi, una sensibile riduzione degli effetti secondari senza alcuna compromissione dell'attivit?.

Nella preparazione delle bustine e dello sciroppo si deve tenere presente che spesso il pH salivare ? leggermente basico e quindi pu? esercitare una parziale azione solvente nel breve periodo di permanenza nel cavo orale. Si rende quindi necessaria l'aggiunta di un agente acidificante, farmacologicamente compatibile, preferibilmente un acido organico solido ad esempio acido tartarico, citrico, aspartico, gluconico, per abbassare temporaneamente il pH salivare assicurando l'integrit? dei pellets fino al tratto duodenale.

Inoltre nello sciroppo ? opportuna l'aggiunta di un addensante per favorire la sospensione dei pellets insolubili e irrpedire che in bocca si percepisca un effetto sabbia all'atto dell'assunzione.

I seguenti esempi illustrano ulteriormente l'invenzione.

Esempio 1; compresse

Ogni compressa contiene:

Esempio 2: bustine monodose

Ogni bustina contiene

Esempio 3: flaconcini monodose Ogni flaconcino contiene:

Tappo separatore

Claims (6)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizioni farmaceutiche orali costituite da pellets di sali ferrosi rivestiti ccn copolimeri metacrilici parzialmente esterificati e da eventuali eccipienti farmaceuticamente accettabili.
2. 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1, nelle quali i sali ferrosi seno scelti nel gruppo costituito da aspartato, citrato, fumarato, gluccnato, lattato,malato, solfato, succinato, tartrato.
3. 3. Composizioni secondo le rivendicazioni 1-2, nelle quali il rapporto tra i gruppi cartossilici liberi e i gruppi estere di detti copolimeri ? compreso tra 1:1 e 1:1,5.
4. 4. Composizioni secondo le rivendicazioni 1-3, nelle quali vengono aggiunti uno o pi? agenti plastificanti in quantit? comprese tra 5 e 15% p/p di copolimero.
5. 5. Composizioni secondo le rivendicazioni 1-4, sotto forma di compresse, capsule, bustine, cialde, eventualmente contenenti un agente acidificante farmaceuticamente accettabile.
6. 6. Composizioni secondo le rivendicazioni 1-4, sotto forma di preparazioni liquide estemporanee, costituite da due fasi separate una solida contenente detti pellets e una liquida contenente un agente acidificante e eventualmente, un addensante farmaceuticamente accettabili