JPH11508566A

JPH11508566A - リファブチンを含む抗細菌相乗性組成物

Info

Publication number: JPH11508566A
Application number: JP9504744A
Authority: JP
Inventors: ロツシ，ロザリア; ヤベス，ダニエラ; カステラーニ，パオラ
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1995-07-04
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 1999-07-27
Also published as: WO1997002039A1; EP0836477A1; GB9513551D0

Abstract

(57)【要約】ヘリコバクター・ピロリに対する抗細菌相乗性医薬組成物はリファブチンとプロトンポンプ抑制剤もしくはビスマス製剤とを含有する。

Description

【発明の詳細な説明】リファブチンを含む抗細菌相乗性組成物本発明は、ヘリコバクター・ピロリに対する抗細菌性医薬組成物およびその製造に関するものである。ヘリコバクター・ピロリは胃炎および消化性潰瘍の病原論にて主たる役割を演ずる。公知の処置はアモキシシリンもしくは他の抗細菌剤と、たとえばビスマス製剤、メトロニダゾール、チニダゾールまたはプロトンポンプ抑制剤（たとえばオメプラゾール）などの他の薬物との二重もしくは三重の組合せにて使用することを含む。この種の組合せ物は比較的短時間の作用を示し、抗生物質の薬理速度論もしくは低抗細菌活性および胃におけるその限られた安定性に基づき高投与量および反復投与（毎日３〜４回）を必要とする。今回、相乗性組成物の投与により極めて効果的な処置が達成されうることを突き止めた。本発明は、ヘリコバクター・ピロリ感染の処置に使用するのに適した医薬組成物において：（Ｉ）リファブチンと；（ＩＩ）ヘリコバクター・ピロリに対し相乗活性を生ぜしめる量のプロトンポンプ抑制剤もしくはビスマス製剤とを含むことを特徴とする医薬組成物を提供する。リファブチンは化合物４−デオキソ−３，４−［２−スピロ（Ｎ−イソブチル −４−ピペリジル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ］−リファマイシンＳの一般名である。この化合物を命名するのに使用するシステムに応じ、これは６，９−ジヒドロ−５，１７，１９，２１−テトラヒドロキシ−８，９−［２−スピロ−（Ｎ−イソブチル−４−ピペリジル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾゾ］−２３−メトキシ−２，４，１２，１６，１８，２０，２２−ヘプタメチル−６−オキソ−２，７−（エポキシペンタデカ−［１，１１，１３］−トリエンイミノ）ナフトール［２，１］−ｂフラン−１，１１−（２Ｈ）−ジオン−２１−アセテート；または（９Ｓ，１２Ｅ，１４Ｓ，１５Ｒ，１６Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ，１９Ｒ，２０Ｓ，２１Ｓ，２２Ｅ，２４Ｚ）−６，１６，１８，２０−テトラヒドロキシ−１′−イソブチル−１４−メチルオキシ−７，９，１５，１７，１９，２１，２５−ヘプタメチル−スピロ［９，４−（エポキシペンタデカ［１，１１，１３］トリエンイミノ− ２Ｈ−フロ［２′，３′，７，８］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２，４ ′−ヒペリジン−５，１０，２６（３Ｈ，９Ｈ）−トリオン−１６−アセテートとしても同定することができる。リファブチンは構造式を有する。分子式：Ｃ₄₆Ｈ₆₂Ｎ₄Ｏ₁₁ 分子量：８４７．１２リファブチンの製造については１９８０年８月２６日付け発効の米国特許第４，２１９，４７８号に記載されている。リファブチンはクロロホルムおよびメタノールに対し可溶性の赤紫色粉末であり、水に対し極く僅か可溶性ある。これは１４８〜１５６℃の融点を有する（分解を伴う）。プロトンポンプ抑制剤は、典型的にはオメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール、パントプラゾールもしくはロベプラゾールであり、ビスマス製剤は典型的にはビスマスサブサリシクレート(bismuth subsalicyclate)もしくはビスマスサブシトレートゾル（乾燥）である。本発明の医薬組成物は、医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤をも含むことができる。本発明による医薬組成物は優秀な抗細菌活性と低ｐＨにおける良好な経口生物利用性および安定性とを示し、したがってヘリコバクター・ピロリ感染の処置に適している。本発明による組成物の活性は個々の各成分の合計よりも大であることが判明した。顕著な抗細菌相乗作用が明かである。本発明による医薬組成物は、各成分を個々に使用した場合には不充分である小投与量にてヘリコバクター・ピロリに対し良好な活性を有する。したがって、本発明による２成分の組合せ物はヘリコバクター・ピロリによって生ずる病気の処置に一層有効である。何故なら、これは個々の抗生物質よりも良好な治療効果を示すからである。さらに、抗細菌剤は耐性株の発生を防止するためにモノテラピーとして使用すべきではない。これは長期間の療法につき特に重要である。さらに本発明は上記組成物の製造方法をも提供し、この方法は：（Ｉ）リファブチンと；（ＩＩ）ヘリコバクター・ピロリに対し相乗活性を生ぜしめる量のプロトンポンプ抑制剤もしくはビスマス製剤と；（ＩＩＩ）必要に応じ医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤とを混合することを特徴とする。適するキャリヤもしくは希釈剤は医薬製剤にて常用されるものである。たとえば錠剤もしくはカプセルにつき、キャリヤもしくは希釈剤は一般的に澱粉および結合剤および／または滑剤を含む。さらに本発明は、ヘリコバクター・ピロリにより生ずる病気の処置に使用するための上記医薬組成物をも提供する。２種の成分を投与の直前に混合することができる。次いで、これらをヘリコバクター・ピロリにより発生する障害の処置に併合投与に適する形態で提供される。したがって本発明は；（Ｉ）リファブチンと；（ＩＩ）ヘリコバクター・ピロリに対し相乗活性を生ぜしめる量のプロトンポンプ抑制剤もしくはビスマス製剤とを含有し、ヘリコバクター・ピロリ感染の処置に同時に、別々にまたは順次に使用するための混合製剤としての製品をも提供する。本発明による組成物にて個々の成分の１日投与量は他の成分なしに使用した場合の個々の成分の活性投与量と比較して、より少ない。リファブチンとプロトンポンプ抑制剤もしくはビスマス製剤との重量比は一般に１：１００〜１００：１である。本発明の組成物がリファブチンとプロトンポンプ抑制剤とを含む場合、リファブチン：プロトンポンプ抑制剤の重量比は典型的には２５：１〜５：１である。組成物がリファブチンとビスマス製剤とを含む場合、リファブチン：ビスマス製剤の重量比は典型的には１：１０：１０：１である。典型的には、成人（７０ｋｇ）につきリファブチンの１日投与量は１００〜１０００ｍｇ、好ましくは２００〜５００ｍｇの範囲、より好ましくは３００ｍｇである。プロトンポンプ抑制剤の１日投与量は１〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇであり、ビスマス製剤の１日投与量は５０〜５０００ｍｇ、好ましくは約５０〜約１０００ｍｇである。リファブチンとプロトンポンプ抑制剤もしくはビスマス製剤との組合せ物は、特に生物がヒトである場合、胃腸障害の処置に使用することができる。インビトロでの殺細菌活性ＣＺＩＮＮＳ等、アンチミクロビアル・エイジェンツ・ケモテラピー、第３０巻、第３２８〜３２９頁（１９８６）およびクリニカル・マイクロバイオロジー・プロセジュアー・ハンドブック、Ｈ．Ｄ．アイセンベルク編、ＡＳＭ１９９２（改訂版）にしたがいヘリコバクター・ピロリの数種の菌株に対しテストを行った。以下の表には、単一薬物としてのリファブチン、オメプラゾールおよびビスマスサブシトレートゾル（ＢＳＭ）、並びにその組合せ物の活性を選択されたＨ．ピロリ菌株につき示す。第１の実施例はリファブチンおよびＢＳＭの活性に関するものであり、第２の実施例はリファブチンおよびオメプラゾールの活性に関するものである。表に示したように、抑制薬物濃度は薬物を一緒に使用した場合はより低い。実施例１リファブチンおよびビスマスサブシトレートゾルの組合せ物ヘリコバクター・ピロリ菌株４６ヘリコバクター・ピロリ菌株３４ヘリコバクター・ピロリ菌株１３ * ＭＩＣ：最小抑制濃度 **ＳＹＮ：サブＭＩＣ濃度にて抑制実施例２リファブチンおよびオメプラゾールの組合せ物ヘリコバクター・ピロリ菌株３５ヘリコバクター・ピロリ菌株５０

Claims

【特許請求の範囲】１．ヘリコバクター・ピロリ感染の処置に使用するのに適する医薬組成物において：（Ｉ）リファブチンと；（ＩＩ）ヘリコバクター・ピロリに対し相乗活性を生ぜしめる量のプロトンポンプ抑制剤もしくはビスマス製剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。２．医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤をさらに含む請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。３．プロトンポンプ抑制剤がオメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール、パントプラゾールもしくはロベプラゾールから選択され、またはビスマス製剤がビスマスサブサリシクレートもしくはビスマスサブシトレートゾル（乾燥）から選択される請求の範囲第１項または第２項に記載の医薬組成物。４．プロトンポンプ抑制剤がオメプラゾールであり、またはビスマス製剤がビスマスサブシトレートゾル（乾燥）である請求の範囲第３項に記載の医薬組成物。５．（Ｉ）リファブチンと；（ＩＩ）ヘリコバクター・ピロリに対し相乗活性を生ぜしめる量のプロトンポンプ抑制剤もしくはビスマス製剤と；（ＩＩＩ）必要に応じ医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤とを混合することを特徴とする請求の範囲第１〜４項のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法。６．ヘリコバクター・ピロリ感染の処置に使用するための請求の範囲第１〜４項のいずれか一項に記載の医薬組成物。７．胃炎または消化性潰瘍の処置に使用するための請求の範囲第６項に記載の医薬組成物。８．ヘリコバクター・ピロリ感染の処置に使用するための薬物の製造における：（Ｉ）リファブチン；および（ＩＩ）プロトンポンプ抑制剤もしくはビスマス製剤の使用であり；成分（ＩＩ）がヘリコバクター・ピロリに対し相乗活性を生ぜしめる量にて存在することを特徴とする上記使用。９．薬物が胃炎または消化性潰瘍の処置に使用するためのものである請求の範囲第８項に記載の使用。１０．（Ｉ）リファブチンと；（ＩＩ）ヘリコバクター・ピロリに対し相乗活性を生ぜしめる量のプロトンポンプ抑制剤もしくはビスマス製剤とを含有する、ヘリコバクター・ピロリ感染の処置に同時に、別々にまたは順次に使用するための混合製剤としての製品。