RS58263B1 - Vortioksetin piroglutamat - Google Patents

Vortioksetin piroglutamat

Info

Publication number
RS58263B1
RS58263B1 RS20190108A RSP20190108A RS58263B1 RS 58263 B1 RS58263 B1 RS 58263B1 RS 20190108 A RS20190108 A RS 20190108A RS P20190108 A RSP20190108 A RS P20190108A RS 58263 B1 RS58263 B1 RS 58263B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
vortioxetine
pyroglutamate
disorder
compound according
cognitive impairment
Prior art date
Application number
RS20190108A
Other languages
English (en)
Inventor
Diego Heidi Lopez De
Kim Lasse Christensen
Rene Holm
Jens Kateb
Original Assignee
H Lundbeck As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55963369&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58263(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H Lundbeck As filed Critical H Lundbeck As
Publication of RS58263B1 publication Critical patent/RS58263B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na vortioksetin piroglutamat i njegovu upotrebu u farmaceutskim kombinacijama.
Pozadina
[0002] Međunarodne prijave patenata koje uključuju WO 03/029232 i WO 2007/144005 opisuju jedinjenje 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin i njegove farmaceutski prihvatljive soli. SZO je odavno objavila da je vortioksetin preporučeno međunarodno nezaštićeno ime (INN) za 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin. Vortioksetin je prethodno označavan u literaturi kao Lu AA21004. Septembra i Decembra 2013 FDA i EMA, respektivno, odobravaju vortioksetin za tretiranje glavnog depresivnog poremećaja/glavne depresivne epizode pod trgovačkim nazivom Brintellix™. Od posebnog značaja, vortioksetin je takođe pokazao dejstvo kod starijih pacijenata koji boluju od rekurentnog glavnog depresivnog poremećaja [Int. Clin. Psychopharm., 27, 215-227, 2012].
[0003] Vortioksetin je antagonist na 5-HT3, 5-HT7i 5-HT1Dreceptorima, agonist na 5-HT1Areceptoru i delimični agonist na 5-HT1Breceptoru i inhibitor transportera serotonina. Dodatno, vortioksetin je pokazao da pojačava nivoe neurotransmitera serotonina, noradrenalina, dopamina, acetilholina i histamina u specifičnim oblastima u mozgu. Sve ove aktivnosti smatraju se klinički relevantnim i potencijalno uključenim u mehanizam delovanja jedinjenja [J.Med.Chem., 54, 3206-3221, 2011; Eur. Neuropshycopharmacol., 18(suppl 4), S321, 2008; Eur. Neuropshycopharmacol., 21(suppl 4), S407-408, 2011; Int. J. Psychiatry Clin Pract.5, 47, 2012]. Farmakološki profil daje razlog da se veruje da vortioksetin može imati pro-kognitivni efekat. Ovo zapažanje je potvrđeno dokazom u kojem je pokazano da vortioksetin ima direktan dobrobitan efekat na kogniciju nezavisno od njegovih antidepresivnih efekata [Int. Clin. Psychopharm., 27, 215-227, 2012; Int J neurophychopharm 17, 1557-1567, 2014; Neuropsychopharmacol, 40, 2025-2037, 2015].
[0004] Vortioksetin je dostupan na tržištu kao filmom obložene tablete sa trenutnim oslobađanjem (IR) koje sadrže 5, 10, 15 i 20 mg vortioksetina kao HBr so i kao oralni rastvor u kapima koji obuhvata 20 mg/ml vortioksetina kao so DL laktata.
[0005] Dobro je utvrđeno da gutanje tableta i kapsula može biti problem za značajan broj pacijenata, i to može na kraju da vodi ka manjku usaglađenosti sa posledičnim povećanim rizikom od neadekvatnog odgovora na tretman ili recidiv. Ispitivanja su pokazala da svaka treća žena i svaki šesti muškarac imaju probleme sa gutanjem tableta. Određenije, poteškoće sa gutanjem tableta čini se da su rasprostranjenije kod starije populacije i među decom [Pharm World Sci, 23, 185-188, 2001]. Različite tehnologije primenjene su da bi se prevazišli problemi sa gutanjem tableta i kapsula. Na primer, mogu da se koriste alternative oralnom davanju, kao što je parenteralno, transdermalo, nazalno, bukalno, sublingvalno ili rektalno davanje. Alternativno, mogu se primeniti oblici oralnog davanja koji se lako gutaju kao što su oralni rastvori, oralne disperzivne tablete, praškovi ili granule koje se posipaju u hranu ili oralni gelovi.
[0006] Gel kombinacije za oralno davanje predstavljaju poželjnu alternativu tabletama i kapsulama jer one kombinuju lakše i jednostavnije oralno davanje sa malo ili nimalo otpora ka gutanju. Zbog inherentne smanjene stabilnosti farmaceutskih proizvoda u tečnim ili polutečnim (npr. oblika gela) kombinacijama, gel kombinacije se često obezbeđuju kao suvi praškovi koji se umešavaju sa tečnošću, obično sa vodom ili pljuvačkom, neposredno pre upotrebe, radi formiranja gela. US 6,709,678 opisuje farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata aktivni sastojak u kombinaciji sa hidratabilnim polimerima, kao što su alginati ili karboksi metil celuloza, koji posle kontakta sa pljuvačkom formiraju gel u ustima. WO 01/76610 opisuje kombinaciju koja obuhvata vitamin D i derivate skroba koji posle mešanja sa vodom formiraju gelirane suspenzije nalik pudingu. WO 2005/107713 opisuje kombinaciju koja obuhvata aktivni sastojak zajedno sa gelan gumom koja po dodavanju vode otiče ili se gelira kako bi imala teksturu koja podseća na mekani puding. Takav oblik davanja razvijen je za komercijalnu upotrebu pod trgovačkim nazivom Parvulet™. Parvulet™ se prodaje kao kašika koja je prethodno napunjena aktivnim sastojkom i gelirajućim polimerom i koja je zamotana u foliju. Korisnik odvija kašiku i dodaje vodu kako bi se formirao gel. Uobičajena karakteristika ovih tehnologija je da se geliranje ili oticanje dobija upotrebom gelirajućih polimera. Primena dodatnih ekscipijenasa u bilo kojoj farmaceutskoj kombinaciji je uvek problematična jer oni povećavaju rizik od smanjene usaglašenosti između aktivnog sastojka i ekscipijenasa ili između ekscipijenasa.
[0007] Jedan cilj ovog pronalaska je da se obezbede soli vortioksetina koje se mogu davati kao oralni gel bez potrebe za gelirajućim polimerima.
[0008] WO 2011/023194 i WO 2011/136376 opisuju enterično obložene (EC) formulacije koje obuhvataju vortioksetin. Jedan cilj ovog pronalaska je da obezbedi enterično obložene formulacije sa superiornim farmakokinetičkim osobinama.
Suština pronalaska
[0009] Pronalazači su začuđujuće našli da određena kisela adiciona so vortioksetina, određenije vortioksetin piroglutamat u svojim raznim oblicima u vodenom rastvoru formira gel u prisustvu soli. Shodno tome, u jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na vortioksetin piroglutamat.
[0010] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na vortioksetin piroglutamat za upotrebu u terapiji.
[0011] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata vortioksetin piroglutamat.
[0012] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na gel kombinaciju koja obuhvata vortioksetin piroglutamat, so i vodu.
[0013] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na postupak za pripremu gela pri čemu pomeuti postupak obuhvata faze mešanja vortioksetin piroglutamata, soli i vodenog rastvora.
[0014] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na upotrebu vortioksetin piroglutamata u proizvodnji leka za tretiranje CNS bolesti.
[0015] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na vortioksetin piroglutamat za upotrebu u postupku za tretiranje CNS bolesti.
Nacrt
[0016]
Fig.1: Spektar X-zračne difrakcije praha (XRPD) za vortioksetin (L)-piroglutamat.
Fig.2: Termogram termogravimetrijske analize (TGA) za vortioksetin (L)-piroglutamat.
Fig.3: Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DCS) vortioksetin (L)-piroglutamata.
Fig.4: Spektar dinamičke sorpcije pare (DVS) za vortioksetin (L)-piroglutamat. (-): Promena u masi (%) u odnosu na suvo stanje. (---) Ciljana relativna vlažnost (%).
Fig.5: Spektar X-zračne difrakcije praha za vortioksetin (DL)-piroglutamat MH.
Fig.6: Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija vortioksetin (DL)-piroglutamata MH.
Fig.7: Termogram termogravimetrijske analize za vortioksetin (DL)-piroglutamat MH.
Fig.8: Spektar dinamičke sorpcije pare za vortioksetin (DL)-piroglutamat MH. (-): Promena u masi (%) u odnosu na suvo stanje. (---) Ciljana relativna vlažnost (%).
Fig.9: Spektar X-zračne difrakcije praha za vortioksetin (DL)-piroglutamat α-oblik.
Fig.10: Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija vortioksetin (DL)-piroglutamata α-oblik.
Fig.11: Termogram termogravimetrijske analize za vortioksetin (DL)-piroglutamat α-oblik.
Fig.12: Spektar dinamičke sorpcije pare za vortioksetin (DL)-piroglutamat α-oblik. (-): Promena u masi (%) u odnosu na suvo stanje. (---): Ciljana relativna vlažnost (%).
Fig.13: Vremenski profili koncentracije u plazmi za vortioksetin kod čoveka. X-osa je vreme posle doziranja izraženo u satima. Y-osa je koncentracija u plazmi izražena u ng/ml. ● IR (20 mg); Δ pH 5.5 (20 mg); ■ pH 6.0 (20 mg); □ pH 7.0 (20 mg)
Fig.14: Profili koncentracije u plazmi za vortioksetin kod pasa. X-osa je vreme posle doziranja izraženo u satima. Y-osa je koncentracija u plazmi izražena u ng/ml. ● 20 mg rastvor; ◊ 20 mg EC HBr; □ 20 mg IR HBr; ▲ 20 mg EC piroglutamat.
Detaljan opis pronalaska
[0017] Ovaj pronalazak odnosi se na piroglutamatne soli vortioksetina. Vortioksetin je komercijalno dostupan ili se može sintetizovati kako je opisano u npr. WO 03/029232, WO 2007/144005 ili WO 2014/128207. Molekulska struktura vortioksetina prikazana je u nastavku.
[0018] Piroglutamatne soli ovog pronalaska mogu se dobiti reakcijom između slobodne baze vortioksetina i piroglutaminske kiseline praćeno taloženjem, kako je prikazano u primerima.
[0019] Piroglutaminska kiselina, koja je takođe poznata kao 5-oksoprolin i pidolna kiselina, obrazuje se kada amino grupa i karboksilna kiselina bočnog lanca glutaminske kiseline ciklizuju radi formiranja laktama, kako je prikazano na donjem crtežu
[0020] Kako je označeno sa *, piroglutamat sadrži asimetrični atom ugljenika, pa piroglutamat prema tome postoji u tri oblika, tj. DL (racemski oblik) i D i L (dva enantiomerna) oblici. Fizičke osobine vortioksetin piroglutamatnih soli u principu mogu zavisiti od toga da li je kontrajon piroglutamata u svom racemskom obliku ili u bilo kom od svojim enantiomernih oblika. Međutim, kako je prikazano u primerima, i DL-piroglutamat i L-piroglutamat vortioksetin soli mogu da formiraju gel kombinacije ovog pronalaska. Kako sam vortioksetin ne sadrži asimetrični atom ugljenika i prema tome ne postoji u enantiomernim oblicima, vortioksetin L-piroglutamat i vortioksetin D-piroglutamat imaju identične fizičke osobine, uključujući gelirajuće osobine primećene od strane pronalazača. Prema tome, ovaj pronalazak obezbeđuje vortioksetin piroglutamat i njegove primene kako je ovde opisano, pri čemu piroglutamat predstavlja DL-piroglutamat, D-piroglutamat ili L-piroglutamat ili bilo koju njihovu mešavina.
[0021] I DL- i L-piroglutaminska kiselina formiraju 1:1 so sa vortioksetinom. Kako je pokazano XRPD refleksijama prikazanim u primerima, ove soli su kristalne i postoje i u hidratisanim i u anhidrovanim oblicima. Međutim, kako se vortioksetin piroglutamat rastvara pre ili kao deo formiranja gela, gelformirajuća osobina vortioksetin piroglutamata verovatno ne zavisi od određenog kristalnog oblika vortioksetin piroglutamata.
[0022] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na vortioksetin D-piroglutamat ili L-piroglutamat sa XRPD refleksijama na 10.72, 12.14, 16.22 i 18.59 (°2θ); kao što je 10.72, 12.14, 16.05, 16.22, 17.53, 17.70, 18.45 i 18.59 (°2θ), kao što je 7.02, 10.72, 12.14, 14.45, 14.61, 15.56, 16.05, 16.22, 17.53, 17.70, 18.45 i 18.59 (°2θ). Sve vrednosti su ±0.1 °2θ. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na vortioksetin D-piroglutamat ili L-piroglutamat sa XRPD refleksijama kakve su prikazane na Fig.1.
[0023] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na vortioksetin (DL)-piroglutamat MH (tj. Monohidrat) sa XRPD refleksijama na 6.16, 9.25, 17.68 i 18.12 (°2θ), kao što je na 6.16, 9.25, 14.61, 15.02, 15.88, 16.33, 17.68 i 18.12 (°2θ), kao što je na 6.16, 9.25, 9.38, 12.10, 14.03, 14.61, 15.02, 15.88, 16.33, 16.91, 17.68 i 18.12 (°2θ). Sve vrednosti su ±0.1 °2θ. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na vortioksetin (DL)-piroglutamat MH sa XRPD refleksijama kakve su prikazane na Fig.5.
[0024] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na vortioksetin (DL)-piroglutamat α-oblik sa XRPD refleksijama na 14.27, 15.75, 17.06 i 18.59 (°2θ), kao što je na 7.42, 10.78, 13.58, 14.27, 14.60, 15.75, 17.06 i 18.59(°2θ), kao što je na 7.42, 10.78, 13.58, 13.99, 14.27, 14.60, 15.75, 15.90, 16.89, 17.06, 17.87 i 18.59 (°2θ). Sve vrednosti su ±0.1 °2θ. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na vortioksetin (DL)-piroglutamat α-oblik sa XRPD refleksijama kakve su prikazane na Fig.9.
[0025] Kako je prikazano u primerima, vodena rastvorljivost vortioksetin piroglutamata značajno je viša od one koju ima bilo koja poznata so vortioksetina. Rastvorljivost vortioksetin DL-piroglutamata MH i vortioksetin DL-piroglutamata α-oblika iznosi najmanje 278 mg/ml, a rastvorljivost vortioksetin D-piroglutamata ili vortioksetin L-piroglutamata iznosi 225 mg/ml. Ove vrednosti rastvorljivosti određene su u vodi na približno 20 °C. To je upoređeno sa podacima rastvorljivosti za poznate soli vortioksetina kako je prikazano u donjoj tabeli
[0026] Jasno je da vortioksetin piroglutamat ima neuporedivu rastvorljivost koja je ∼5 puta rastvorljivija od druge najrastvorljivije soli (mezilata) i -200 i -25 puta rastvorljivija od prodavanih soli (HBr i DLlaktat). Ova visoka rastvorljivost je dobra ako se vortioksetin daje ili prodaje u npr. tečnim formulacijama pri visokim koncentracijama, kao što su infuzioni koncentrati i oralne kapi.
[0027] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na vortioksetin piroglutamat za upotrebu u terapiji.
[0028] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata vortioksetin piroglutamat. Farmaceutska formulacija ovog pronalaska može se pripremiti konvencionalnim postupcima iz ove oblasti. Tablete se mogu pripremiti mešanjem aktivnog sastojka sa uobičajenim nosačima i/ili razblaživačima i naknadnim sabijanjem mešavine u konvencionalnom uređaju za tabletiranje. Primeri nosača ili razblaživača obuhvataju: anhidrovani kalcijum hidrogen fosfat, PVP, PVP-VA kopolimere, mikrokristalnu celulozu, natrijum skrob glikolat, kukuruzov skrob, manitol, krompirov skrob, talk, magnezijum stearat, želatin, laktozu, gume, i slično. Bilo koji drugi nosači ili aditivi koji se obično koriste za takve svrhe kao što je bojenje, aromatizovanje, prezervaciju itd. mogu se koristiti pod uslovom da su kompatibilni sa aktivnim sastojcima.
[0029] Rastvori za injekcije mogu se pripremiti rastvaranjem aktivnog sastojka i moguće aditiva u delu rastvarača za injektovanje, poželjno sterilnoj vodi, podešavanjem rastvora do poželjne zapremine, sterilsanjem rastvora i smeštanjem u pogodne ampule ili bočice. Može se dodati bilo koji pogodan aditiv koji se uobičajeno koristi u ovoj oblasti, kao što su agensi toničnosti, prezervativi, antioksidansi, itd.
[0030] Farmaceutska kombinacija ovog pronalaska može se davati bilo kojim pogodnim putem, na primer oralno u obliku tableta, kapsula, praškova, sirupa, itd., ili parenteralno u obliku rastvora za injektovanje. Za pripremanje takvih kombinacija, mogu se koristiti dobro poznati postupci iz stanja tehnike, i farmaceutski prihvatljivi nosači, razblaživači, ekscipijensi ili se mogu koristiti drugi aditivi koji se uobičajeno koriste u stanju tehnike.
[0031] Pogodno, vortioksetin piroglutamat daje se u jediničnom doznom obliku koji sadrži pomenuta jedinjenja u količini od oko 1 do 50 mg (kao slobodna baza). Ukupna dnevna doza je obično u opsegu od oko 1 - 20 mg, kao što je oko 1 do 10 mg, oko 5-10 mg, oko 10-20 mg, ili oko 10-15 mg jedinjenja ovog pronalaska. Naročito se pominju dnevne doze od 5, 10, 15 ili 20 mg.
[0032] Ekstremna rastvorljivost soli vortioksetin piroglutamata kao rezultat daje da su ove soli korisne u pripremanju tečnih formulacija koje su namenjene za npr. infuzione koncentrate ili oralne kapi. Oralne kapi su visoko koncentrovana tečna formulacija namenjena za lako oralno davanje. Kada se oralne kapi daju, pacijent ili negovatelj odmeravaju prethodno određenu zapreminu oralnih kapi pri čemu se ta zapremina kombinuje sa čašom pijaće tečnosti (voda, sok itd), a pacijent ispija tu tečnost. Oblik davanja može biti pogodan za npr. starije pacijente koji imaju poteškoće sa gutanjem tableta ili kapsula.
[0033] Koncentracija vortioksetina u oralnim formulacijama u obliku kapi određuje se brojem kapi (tj. zapremina) koje su poželjne da se sakupe i količine vortioksetina koju je potrebno dati. Uobičajeno da je merenje od oko 5-20 kapi optimalan kompromis između bezbednosti/efikasnosti tretmana sa jedne strane, i pogodnosti sa druge strane. Ako je koncentracija vortioksetin piroglutamata previsoka, tj. ako je potrebno da se izbroji mali broj kapi, može se ugroziti bezbednost ili efikasnost tretmana. Sa malim brojem kapi, jedna ili dve kapi više ili manje od poželjnog značajno povećava neodređenost obezbeđene doze. Sa druge strane, ako je koncentracija vortioksetina preniska, broj kapi koji treba da se izmeri je velik, što je nepogodno za pacijenta ili negovatelja.
[0034] Pored vortioksetin piroglutamata, oralna formulacija u obliku kapi, prema ovom pronalasku, može da obuhvata farmaceutski prihvatljive rastvarače, modifikatore površinske tenzije, modifikatore viskoznosti, prezervative, antioksidanse, boje, sredstva za maskiranje ukusa, arome itd.
[0035] Primeri rastvarača uključuju vodu i druge rastvarače, koji su mešljivi sa vodom ili agensima za rastvaranje i pogodni za oralne primene. Primeri pogodnih rastvarača su etanol, propilen glikol, glicerol, polietilen glikoli, poloksameri, sorbitol i benzil alkohol. Vodena rastvorljivost aktivnog sastojka može se dalje pojačati dodavanjem u rastvor farmaceutski prihvatljivog ko-rastvarača, ciklodekstrina ili njegovog derivata.
[0036] Modifikatori površinske tenzije mogu biti uključeni radi podešavanja broja kapi za koncetrovane oralne formulacije. Primer modifikatora površinske tenzije je etanol, koji smanjuje površinsku tenziju, a povećava broj kapi.
[0037] Modifikatori viskoznosti mogu biti uključeni radi podešavanja brzine kapi za koncentrovanu oralnu formulaciju. Brzina kapi za neku formulaciju koja treba da se odmeri u pojedinačnim kapima iz kontejnera u koji je smešten agregat tih kapi, poželjno ne prelazi 2 kapi u sekundi. Primeri modifikatora viskoznosti uključuju etanol, hidroksietilcelulozu, karboksi metil celulozni natrijum, metilcelulozu, polivinil alkohol, polivinilpirolidon, polietilen glikol i glicerin.
[0038] Prezervativni agensi mogu se dodati radi sprečavanja razvoja mikroorganizama kao što su bakterije, plesni i gljivice u tečnim formulacijama, koje se uglavnom koriste više puta. Pogodni prezervativi trebalo bi da budu fizičkohemijski stabilni i efikasni u poželjnom pH opsegu. Primeri prezervativnih agenasa uključuju etanol, metilparaben, propilparaben i benzil alkohol.
[0039] Supstanca leka obično je osetljivija na hemijsku degradaciju u rastvorenom u odnosu na čvrst oblik; zbog toga može biti potrebno da se uključi antioksidans u tečnu formulaciju. Primeri antioksidanasa uključuju propil galat, askorbil palmitat, askorbinsku kiselinu, natrijum sulfit, limunsku kiselinu i EDTA.
[0040] Agensi za bojenje mogu se koristiti u nekim formulacijama radi uvođenja uniformnosti u izgledu proizvoda. Neki aktivni sastojci mogu dodatno biti veoma osetljivi na svetlo i može biti neophodno dodavanje agensa za bojenje u formulaciju u obliku kapi kako bi se ona zaštitila od svetla i u cilju stabilizacije. Pogodni agensi bojenja uključuju na primer tartrazin i sunset žuta.
[0041] Zaslađivači mogu da maskiraju neprijatan ukus povezan sa nekim formulacijama ili radi postizanja poželjnog ukusa. Primeri zaslađivača su glukoza, sorbitol, glicerol, acesulfam kalijum i neohesperidin dihidrohalkon. Ukus može dalje biti optimizovan dodavanjem jedne ili više aroma. Pogodne arome su voćne arome kao što je aroma višnje, maline, crne ribizle, limuna ili jagode ili druge arome kao što je sladić, anis, pepermint, karamela itd.
[0042] Oralna formulacija u obliku kapi, prema ovom pronalasku, može da obuhvata
7.2% vortioksetin piroglutamata (∼5% slobodne baze)
0.08% metilparahidroksibenzoata
0.2% propilparahidroksibenzoata
Voda q.s. ad 100%.
[0043] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutsku kombinaciju koja može da se pretvori u gel, koja obuhvata vortioksetin piroglutamat i so. U ovom kontekstu, "koji može da se pretvori u gel" ukazuje da kombinacija po dodavanju vodenog rastvora, kao što je voda, formira gel. Ova suva kombinacija lako se čuva i prenosi te je prema tome korisna kao tržišni proizvod. U jednom primeru izvođenja, pomenuta farmaceutska kombinacija obuhvata vortioksetin piroglutamat i so u molarnom odnosu vortioksetin piroglutamata:so između 1:0.1 do 1:100, kao što je 1:0.5 do 1:50, kao što je 1:1 do 1:20. Farmaceutska kombinacija koja može da se pretvori u gel, prema ovom pronalasku ne zahteva gelirajuće polimere za formiranje gela. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija koja može da se pretvori u gel, prema ovom pronalasku ne obuhvata gelirajuće polimere. U ovom kontekstu, "ne obuhvata" namenjeno je da ukaže da takvi polimeri nisu prisutni u nekoj količini koja izaziva geliranje formulacije.
[0044] "Gelirajući polimer" u ovom kontekstu je polimer koji se posle mešanja sa vodenom fazom, kao što je voda ili voda sa Ca<++>-jonima gelira ili otiče radi formiranja gela. Primeri gelirajućih polimera uključuju skrob, gelan, karboksi metil celulozu, pektin, alginat i želatin. Dodatni primeri gelirajućih polimera mogu se naći ,npr. u Remington: The science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2005.
[0045] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na kombinaciju koja se može pretvoriti u gel, koja obuhvata vortioksetin piroglutamat i so u jediničnoj dozi, pri čemu pomenuta jedinična doza obuhvata 1 mg - 50 mg vortioksetina (kao slobona baza), kao što je 1, 5, 10, 15 ili 20 mg vortioksetina (kao slobona baza).
[0046] Bez vezivanja za neku specifičnu teoriju, predviđeno je da je formiranje gela koje su zapazili pronalazači rezultat ekstremne rastvorljivost vortioksetin piroglutamata i značajno niže rastvorljivosti drugih soli. Vortioksetin se inicijalno uvodi u rastvor kao piroglutamatna so. Vremenom, vortioksetin se taloži sa anjonom iz soli; međutim, metastabilni gel se prvo se formira koji je dovoljno stabilan da obezbedi gel koristan za oralno davanje. Prema tome, u ovom kontekstu "so" je namenjena da označi so formiranu u nekoj reakciji između farmaceutski prihvatljive kiseline i farmaceutski prihvatljive baze. Farmaceutski prihvatljive kiseline čine hlorovodnična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, nitratna kiselina, sumporna kiselina, benzojeva kiselina, limunska kiselina, glukonska kiselina, mlečna kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, tartaratna kiselina, sirćetna kiselina, propioniska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, glutaminska kiselina, piroglutaminska kiselina, salicilna kiselina, salicilna kiselina i sulfonske kiseline, kao što je etanesulfonska kiselina, toluenesulfonska kiselina i benzenesulfonska kiselina. Farmaceutski prihvatljive baze uključuju baze alkalnih metala, kao što je natrijum hidroksid, litijum hidroksid, kalijum hidroksid, zemno alkalne baze, kao što je kalcijum hidroksid i magnezijum hidroksid, i organske baze, kao što je amonijum, tri-metil amin, tri etil amin. Dodatni primeri korisnih kiselina i baza za formiranje farmaceutski prihvatljivih soli mogu se naći npr. u Stahl i Wermuth (Eds) "Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use", Wiley-VCH, 2008. Određenije, "so" je namenjena da označi so sa anjonom odabranim od hlorida, bromida, fumarata, maleata, mezo-tartarata, L-tartarata, D-tartarata, sulfata, fosfata i nitrata. Određenije, "so" je namenjena da označi so sa katjonom odabranim od natrijuma, kalijuma, litijuma, kalcijuma, magnezijuma, amonijuma, tri-metil amonijuma i tri-etil amonijuma. Određenije, "so" je namenjena da označi KBr, NaCl ili NaBr. Radi izbegavanja sumnje, "so" ne uključuje vortioksetin piroglutamat.
[0047] Pored vortioksetin piroglutamata i soli, farmaceutska kombinacija koja može da se pretvori u gel, prema ovom pronalasku, može da obuhvata druge sastojke poznate u oblasti farmacije. Drugi sastojci mogu da uključuju modifikatore ukusa, kao što su zaslađivači i arome. Primeri zaslađivača uključuju aspartam, acesulfam kalijum, ciklamat, glicerizin, laktozu, manitol, kasarin, saharozu i sukralozu. Primeri aroma uključuju etil vanilin, mentol, glicirizu, morač i koru limuna.
[0048] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na gel koji obuhvata vortioksetin piroglutamat, so i vodu. Gel ovog pronalaska ne zahteva gelirajuće polimere za njegovo formiranje. U jednom primeru izvođenja, gel ovog pronalaska ne obuhvata gelirajuće polimere. Gel ovog pronalaska naročito je koristan za oralno davanje zbog lakog gutanja u poređenju sa drugim oblicima za oralno davanje, određenije tablete i kapsule. Gel ovog pronalaska može da obuhvata druge sastojke poznate u oblasti farmacije, određenije modifikatore ukusa, kakvi su prethodno navedeni. U ovom kontekstu i u vezi sa USP definicijom gela, gel je namenjen da označi polučvrst sistem koji se sastoji ili od manjih organskih čestica ili od većih organskih molekula povezanih tečnošću. Na taj način gel predstavlja koherentnu, viskoznu, plastičnu ili nedezintregišuću fazu. U praksi, ako se vortioksetin piroglutamat, so i vodeni rastvor umešaju u 4 ml bočici kako je opisano u primeru 1, a bočica se, posle protresanja radi formiranja viskozne faze, može ostaviti naopako tokom 5 minuta tokom kojih se pomenuta viskozna faza suštinski zadržava u svom fizičkom obliku, a bez nje pomenuta viskozna faza dezintegriše se ili izlazi iz bočice, formira se gel. U jednom primeru izvođenja, pomenuti gel obuhvata 1.5 mg - 20 mg vortioksetin piroglutamata po ml, kao što je 2 mg - 15 mg po ml, kao što je 3 mg - 10 mg po ml. U jednom primeru izvođenja, pomenuti gel obuhvata 0.1 M - 1 M so, kao što je 0.1 M - 0.5 M so, kao što je 0.1 M - 0.3 M so. U jednom primeru izvođenja, pomenut gel obuhvata 0.5 - 20 mg vortioksetin piroglutamata po ml i 0.1 M - 1 M so, kao što je 0.1 M - 0.5 M so, kao što je 0.1 M - 0.3 M so. Količine vortioksetin piroglutamata označene su kao slobona baza. Pronalazači su zaključili da je zapremina vodene faze i finalnog gela približna onoj kada gel obuhvata terapeutski relevantnu dozu u terapeutski relevantnoj zapremini.
[0049] Gel ovog pronalaska formira se mešanjem vortioksetin piroglutamata, soli i vodenog rastvora, obično vode. Formiranje gela nije osetljivo na redosled mešanja, a vortioksetin piroglutamat i/ili so mogu se dovesti u rastvor pre mešanja sa drugim sastojcima. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na gel formiran mešanjem vortioksetin piroglutamata, soli i vode. U jednom primeru izvođenja, vortioksetin piroglutamat i so mešaju se u suštinski suvom stanju, a vodeni rastvor, kao što je voda, dodaje se radi formiranja gela.
[0050] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na postupak formiranja gela, pri čemu taj postupak obuhvata mešanje vortioksetin piroglutamata, soli i vodenog rastvora, kao što je voda.
[0051] Međunarodne prijave patenata objavljene kao WO 2011/023194 i WO 2011/136376 opisuju enterično obložene formulacije koje obuhvataju vortioksetin. Određenije WO 2011/023194 opisuje eksperiment u kojem se radio vođena kapsula (Enterion™) daje subjektima kao deo 5-krakog unakrsnog ispitivanja (Videti primer 1 iz '194). U pomenutom ispitivanju biodostupnost i neželjena dejstva u gastro intestinalnom (GI) traktu poređena su između 20 mg vortioksetin HBr sa trenutnim oslobađanjem (IR), 9 mg vortioksetin HBr IV, i 20 mg HBr rastvora koji se oslobađa u tankom crevu (ili u bližem kraju creva ili u daljem kraju creva). Peti krak bio je bez aktivnog jedinjenja.
[0052] Rezultati pokazuju neočekivano da su vremenski profili koncentracije u plazmi gotovo identični za 20 mg vortioksetin HBr IR formulaciju i 20 mg vortioksetin HBr rastvor koji se oslabađa u bližem ili daljem delu creva. Drugim rečima, tri formulacije su bioekvivalentne. Pored toga, rezultati pokazuju značajno niži nivo neželjenih dejstava u GI traktu, određenije niži nivo povraćanja i dijareje za dve formulacije koje se oslobađaju u crevima u odnosu na IR formulaciju. U kombinovanim rezultatima opisanim u WO 2011/023194 pokazano je da vortioksetin oslobođen u crevima (npr. enteričnoj formulaciji) povezan sa superiornim profilom neželjenih dejstava u GI traktu u poređenju sa vortioksetinom koji je dat u IR formulaciji obezbeđujući istu koncentraciju u plazmi, čime se postiže isti terapeutski efekat.
[0053] Međutim, kako je prikazano u Primeru 17, vortioksetin HBr ima neadekvatnu biodostupnost u enterično obloženoj tableti i prema tome ne uspeva kao takav da bude korisan. Primer 17 je 4-krako humano ispitivanje na zdravim dobrovoljcima koje poredi vremenske profile koncentracije u plazmi za 20 mg vortioksetin HBr dat kao IR i u enterično obloženim formulacijama sa oslobađanjem pri pH 5.5, 6.0 i 7.0. pH u želucu je veoma kisela i oko 1-1.5. pH se naglo povećava od želuca do tankog creva i povećava se od oko 5.5 do 7.5 od bližeg do zadnjeg dela [Adv Drug Deliv, 25, 3-14, 1997]. pH oslobađanja koje se ispituju za enterično obložene formulacije tako obuhvata oslobađanje celom dužinom tankog creva. Kako je prikazano na Fig.13, enterično obložene formulacije imaju značajno smanjenu biodostupnost sa AUC0-72h(površina ispod krive) oko 50% za dve enterično obložene formulacije sa pH oslobađanja od 5.5 i 6.0 i oko 10% za enterično obloženu formulaciju sa pH oslobađanja od 7.0 (u odnosu na AUC0-72hza IR tabletu).
[0054] Enterično obložena vortioksetin HBr tableta prema tome nije bioekvivalentna sa vortioksetin HBr IR formulacijom i, kao posledica toga, ne obezbeđuje isti terapeutski efekat. Ne može se isključiti da količina vortioksetin HBr u enterično obloženoj tableti može da poveća AUC; međutim iz nekoliko razloga ovo ne mora biti moguće ili poželjno. Prvo, povećavanje doze u enterično obloženoj tableti može rezultovati u različitim oblicima vremenskog profila koncentracije u plazmi zbog čega se ne može dobiti bioekvivalentnost. Drugo, svaki pacijent ima različito preuzimanje bilo kog datog leka, i izlaganje svih pacijenata visokim dozama povećava rizik od neočekivano visoke i neželjene apsorpcije i bezbednosne zabrinutosti koja je povezana sa tim.
[0055] Nagibi podižućih delova vremenskih profila koncentracije u plazmi koji su prikazani na Fig.13 ukazuju da je brzina rastvaranja za vortioksetin HBr u crevima značajno niža od one u želucu. Predloženo je da neadekvatna brzina rastvaranja vortioksetin HBr u pH koja odgovara crevima, izaziva da jedinjenje ne bude dostupno za apsorpciju od strane creva do plazme, te prema tome nije pogodan za davanje u enterično obloženoj formulaciji.
[0056] Podaci prijavljeni u Primeru 18 pokazuju brzinu rastvaranja za vortioksetin HBr i vortioksetin piroglutamat. Rezultati pokazuju da so piroglutaminske kiseline vortioksetina ima značajno veću brzinu rastvaranja u poređenju sa HBr solju.
[0057] Eksperiment prijavljen u Primeru 19 sproveden je radi ispitivanja hipoteze da velika brzina rastvaranja za so vortioksetina ukazuje na bioekvivalentnost u poređenju sa vortioksetin HBr IR tabletom kada je pomenuta so obezbeđena kao enterično obložena formulacija. Ispitivanje je 4-krako unakrsno ispitivanje na psima u kojem se porede vremenski profili koncentracije u plazmi za vortioksetin HBr dat kao IR formulacija, vortioksetin HBr dat kao EC formulacija; vortioksetin HBr dat kao oralni rastvor, i vortioksetin piroglutamat dat kao EC formulacija. Kako se vidi iz podataka prikazanih na Fig.14, vremenski profili koncentracije u plazmi za vortioksetin HBr u IR formulaciji i vortioksetin piroglutamat u EC formulaciji su slični s tim što su vremenski pomereni zbog odloženog oslobađanja. U poređenju sa tim, vortioksetin HBr u EC formulaciji ima veoma različit profil sa znatno nižom AUC. Početni nagibi kod vremenskih nagiba koncetracije u plazmi na Fig.14 takođe potvrđuju da brzina rastvaranja za vortioksetin HBr u IR formulaciji i vortioksetin piroglutamat u EC formulaciji su gotovo identične i znatno veće od vortioksetin HBr u EC formulaciji. Sličnost između podataka dobijenih u Primerima 17 i 19 služi da potvrdi rezultate dobijene u ovom ispitivanju na psima.
[0058] Podaci dobijeni u Primeru 19 pokazuju da vortioksetin piroglutamat u EC formulaciji obezbeđuje vremenski profil koncentracije u plazmi koji je sličan onom od vortioksetin HBr u IR tableti. Na osnovu ove sličnosti zaključuje se da se sličan terapeutski efekat dobija sa ove dve formulacije. Dodatno, podaci opisani u WO 2011/023194 pokazuju da ako se vortioksetin oslobodi u crevima pre nego u želucu, povezan je sa značajnim padom gastrointestinalnih neželjenih dejstava. Kao rezultat, lečenje pacijenata vortioksetin piroglutamatnom solju u čvrstoj enterično obloženoj formulaciji smatra se da obezbeđuje isti terapeutski efekat i sa nižim nivoom gastrointestinalnih neželjenih dejstava u poređenju sa lečenjem sa vortioksetin HBr u čvrstoj IR formulaciji. To je u suprotnosti sa lečenjem sa vortioksetin HBr u enterično obloženim tabletama koje je povezano sa znatno nižom apsorpcijom aktivnog sastojka, a samim tim i sa inferiornim terapeutskim efektom.
[0059] Vortioksetin HBr u IR formulaciji sada je odobren u mnogim veikim tržištima. Nova formulacija vortioksetina koja je bioekvivalentna postojećoj, odobrena IR formulacija u mnogim zemljama može da se osloni na regulatorno bezbednosne i podatke o efikasnosti na osnovu kojih je vortioksetin HBr IR formulacija odobrena za sopstveno odobravanje. Tako, obezbeđivanje enterično obložene formulacije vortioksetin piroglutamata na tržištu može se izvesti bez potrebe za dugim i skupim kliničkim ispitivanjem.
[0060] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje enterično obloženu formulaciju koja obuhvata vortioksetin piroglutamat. Određenije pomenuta enterična formulacija je čvrsta i za oralno davanje. U jednom primeru izvođenja, pomenuti vortioksetin piroglutamat je ili vortioksetin (DL)-piroglutamat α-oblik, vortioksetin (L)-glutamat, vortioksetin (D)-piroglutamat, vortioksetin (DL)-piroglutamat mono hidrat, ili njihove mešavine.
[0061] Ukupna dnevna doza tipično je između 1 i 50 mg vortioksetina (slobodna baza), kao što je 1-10 mg, kao što je 5, 10, 15 ili 20 mg.
[0062] U ovom kontekstu, "enterično obložene" je namenjeno da označi pH osetljivu oblogu koja suštinski ne dozvoljava oslobađanje ili rastvaranje vortioksetina u želucu, već suštinski samo u crevima. Koristan dvo-fazni in vitro test rastvaranja je kako sledi. Oprema: Standardni USP uređaj sa rotirajućom lopaticom; brzina lopatice 75 o/min; 37 °C. Prva faza: jedinična doza izložena je 600 ml 0.1 M HCI tokom 2 sata. Druga faza: Jedinična doza transferuje se u 900 ml TRIS pufera (0.6 M) sa 0.3 mas.% cetil trimetilamonijum bromida pri pH od ili iznad 5.5 tokom 2 sata. Uzorci su povučeni u pogodnim vremenskim tačkama i analizirani na vortioksetin radi određivanja količine oslobođenog vortioksetina. pH u drugoj fazi može biti podešena kako bi se specifičnije odredilo gde u crevima je oslobođen lek. Na primer, pH u drugoj fazi može biti 5.5, 6.0, 6.5, ili 7.0. Jedinična doza tipično obuhvata 1-50 mg vortioksetina. U jednom primeru izvođenja, ako obložena formulacija oslobađa manje od 10%, kao što je manje od 5% jedinične doze u prvoj fazi, a u balansu je u drugoj fazi, pomenuta obložena formulacija smatra se enterično obloženom. Upotreba TRIS pufera nije kritična, a i drugi puferi se mogu koristiti.
[0063] Enterična obloga uključuje pH osetljive polimere, kao što su poliakrilamidi, derivat ftalata kao što su kiseli ftalati ugljenih hidrata, amiloza acetatni ftalat, celulozni acetatni ftalat, drugi ftalati celuloznih estara, ftalati celuloznih etara, hidroksipropil celulozni ftalat, hidroksipropiletil celulozni ftalat, hidroksipropilmetil celulozni ftalat, metilcelulozni ftalat, polivinil acetatni ftalat, polivinil acetatni vodonik ftalat, natrijum celuloza acetatni ftalat, ftalat skrobne kiseline, dibutil ftalat kopolimer stirenmaleinske kiseline, polivinilacetatni ftalat kopolimer stiren-maleinske kiseline, kopolimeri stiren i maleinske kiseline, derivati poliakrilne kiseline kao što su kopolimeri akrilne kiseline i akrilnih estara, polimetakrilna kiselina i njeni estri, poli akrilni kopolimeri metakrilne kiseline, šelak, i vinil acetatni i kopolimeri krotonske kiseline.
[0064] Anjonski akrilni kopolimeri metakrilne kiseline i metilmetakrilata ili etil akrilata narčito su korisni pH zavisni materijali obloga. Enterične obloge ovog tipa dostupne su od Degussa pod trgovačkim nazivom Eudragit. Naročito su korisni proizvodi Eudragit L 30 D-55, koji obuhvata poli(metakrilnu kiselinu-sa-etil akrilatom) 1:1 molekulske mase oko 320,000 g/mol koja obezbeđuje rastvaranje na pH iznad 5.5; Eudragit L100 koji obuhvata poli(metacikličnu kiselinu-sa-metil metakrilatom) 1:1 molekulske mase oko 125,000 g/mol koja obezbeđuje rastvaranje na pH iznad 6.0; i Eudragit FS 30 D koji obuhvata poli(metil akrilatom-sa-metil metakrilatom-sa-metakrilnom kiselinom) 7:3:1 molekulske mase oko 280,00 g/mol koja obezbeđuje rastvaranje iznad pH 7.0. Na taj način, primenom ili Eudragit polimera u čistom obliku ili u obliku njegovih mešavina, moguće je kontrolisati u kom delu creva će doći do oslobađanja.
[0065] U jednom primeru izvođenja, jedinična doza enterično obložene formulacije ovog pronalaska je obuhvaćena u jednoj ili nekoliko tableta. Alternativno, jedinična doza enterično obložene formulacije ovog pronalaska obuhvaćena je u više (kao što je npr.20-60) manjih tableta. Pomenuta tableta(e) može biti predstavljena u kapsuli, pri čemu je/su navedena kapsula, a ne pojedinačna tableta(e), enterički obložena.
[0066] U jednom primeru izvođenja, enterično obložena formulacija ovog pronalaska je višečestična formulacija u kojoj je jedinična doza enterično obložene formulacije obuhvaćena u više tableta od kojih je svaka tableta enterično obložena. One se često nazivaju enterično obložene mini-tablete. Ovaj primer izvođenja prednjači u tome što je manje podložan oštećenjima obloge koja mogu da rezultuju u opadanju doze.
[0067] Enterično obložena formulacija ovog pronalaska može se pripremiti nanošenjem vortioksetin piroglutamata na inertno jezgro tehnikama za slojevito nanošenje lekova, kao što je oblaganje prahom, ili napsrkavanjem rastvora vortioksetin piroglutamata i pogodnog veziva na jezgro, npr. oblagaču fluidizovanog sloja ili rotacionom mikseru. Dobijena jezgra naknadno su obložena pogodnom enteričnom oblogom. Ove čestice mogu se sabiti u tablete ili smestiti u kapsulu, kao prah ili kesica.
[0068] Enterično obložene tablete mogu se pripremiti na brojne načine dostupne stručnjaku. Tablete se mogu pripremiti mešanjem vortioksetin piroglutamata sa uobičajenim adjuvansima i/ili razblaživačima i naknadnim sabijanjem mešavine u konvencionalnom uređaju za tabletiranje. Primeri adjuvanasa ili razblaživača uključuju PVP, PVP-VA kopolimere, mikrokristalnu celulozu, natrijum skrob glikolat, kukuruzov skrob, manitol, krompirov skrob, talk, magnezijum stearat, želatin, laktozu, gume, kroskarmeloza natrijum i slično. Bilo koji drugi adjuvansi ili aditivi koji se obično koriste za svrhe kao što je bojenje, aromatizovanje, prezervaciju itd. mogu se koristiti pod uslovom da su kompatibilni sa drugim sastojcima. Dobijene tablete naknadno se oblažu pogodnom enteričnom oblogom, npr. naprskavanjem rastvora koji obuhvata materijal obloge na tablete.
[0069] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje enteričnu formulaciju koja obuhvata vortioksetin piroglutamat u tableti, pri čemu je ta tableta obložena poli(metakrilnom kiselinom-sa-etil akrilatom) 1:1 molekulske mase oko 320,000 g/mol, ili poli(metakilnom kiselinom-sa-metil metakrilatom) 1:1 molekulske mase oko 125,000 g/mol, ili poli(metil akrilatom-sa-metil metakrilatomsa-metakrilnom kiselinom) 7:3:1 molekulske mase oko 280,000 g /mol. U ovom kontekstu "molekulska masa" je namenjena da označi "težinu prosečne molarne mase".
[0070] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje enteričnu formulaciju koja obuhvata vortioksetin piroglutamat, manitol, mikrokristalnu celulozu, natrijum skrob glikolat, hidroksipropil celulozu i magnezijum stearat u tableti, pri čemu je ta tableta obložena poli(metakrilnom kiselinom-saetil akrilatom) 1:1 molekulske mase oko 320,000 g/mol, ili poli(metakilnom kiselinom-sa-metil metakrilatom) 1:1 molekulske mase oko 125,000 g/mol, ili poli(metil akrilatom-sa-metil metakrilatomsa-metakrilnom kiselinom) 7:3:1 molekulske mase oko 280,000 g/mol.
[0071] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje enterično obloženu formulaciju koja obuhvata vortioksetin piroglutamat, mikrokristalnu celulozu, kroskarmeloza natrijum i magnezijum stearat u tableti, pri čemu je ta tableta obložena poli(metakrilnom kiselinom-sa-etil akrilatom) 1:1 molekulske mase oko 320,000 g/mol, ili poli(metakilnom kiselinom-sa-metil metakrilatom) 1:1 molekulske mase oko 125,000 g/mol, ili poli(metil akrilatom-sa-metil metakrilatom-sa-metakrilnom kiselinom) 7:3:1 molekulske mase oko 280,000 g/mol. Određenije, pomenuta formulacija obuhvata 10% vortioksetin piroglutamata, 86 mas.% mikrokristalne celuloze, 3 mas.% kroskarmeloza natrijuma i 1 mas.% magnezijum stearata pre oblaganja. Određenije, svaka tableta obuhvata 1 mg vortioksetina (kao slobona baza).
[0072] Vortioksetin je odobren od strane nekoliko zdravstvenih ustanova za lečenje glavne depresije ili glavne depresivne epizode. Kako je opisanu u npr. WO 03/029232 i WO 2007/144005, očekuje se da farmakološki profil vortioksetina takođe čini jedinjenje korisno u lečenju opšteg anksioznog poremećaja; opsesivno kompulzivnog poremećaja (OCD), paničnog poremećaja; post-traumatskog stersnog poremećaja; kognitivnog oštećenja; blagog kognitivnog oštećenja (MCI); kognitivnog oštećenja povezanog sa Alchajmerovom bolešću, depresijom ili šizofrenijom (CIAS); i poremećaja smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD).
[0073] Kognitivni deficiti, kognitivna oštećenja ili kognitivna disfunkcija uključuju smanjenje u kognitivnim funkcijama ili kognitivnim domenima, npr. radna memorija, pažnja i oprez, verbalno učenje i pamćenje, vizuelno učenje i pamćenje, rasuđivanje i rešavanje problema npr. izvršavanje funkcije, brzina obrađivačke i/ili socijalne kognicije. Određenije, kognitivni deficiti mogu da ukažu na deficit u pažnji, neorganizovano mišljenje, sporo razmišljanje, poteškoću u razumevanju, slabu koncentraciju, oslabljeno rešavanje problema, slabo pamćenje, poteškoće i izražavanju misli i/ili poteškoće u integrisanju misli, osećanja i ponašanja, ili poteškoće u izuzimanju nebitnih misli. Pojmovi "kognitivni deficiti", "kognitivna oštećenja" i "kognitivna disfunkcija" namenjeni su da označe isto i koriste se naizmenično.
[0074] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na upotrebu vortioksetin piroglutamata u proizvodnji leka za tretiranje bolesti odabrane od glavnog depresivnog poremećaja; glavne depresivne epizode; opšteg anksioznog poremećaja; opsesivno kompulzivnog poremećaja (OCD), paničnog poremećaja; post-traumatskog stresnog poremećaja; kognitivnog oštećenja; blagog kognitivnog oštećenja (MCI); kognitivnog oštećenja povezanog sa Alchajmerovom bolešću, depresijom ili šizofrenijom (CIAS); i poremećaja smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD).
[0075] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na upotrebu vortioksetin piroglutamata i soli u proizvodnji leka za tretiranje bolesti odabrane od glavnog depresivnog poremećaja; glavne depresivne epizode; opšteg anksioznog poremećaja; opsesivno kompulzivnog poremećaja (OCD), paničnog poremećaja; post-traumatskog stresnog poremećaja; kognitivnog oštećenja; blagog kognitivnog oštećenja (MCI); kognitivnog oštećenja povezanog sa Alchajmerovom bolešću, depresijom, šizofrenijom (CIAS); i poremećaja smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD).
[0076] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na vortioksetin piroglutamat za upotrebu u postupku za tretiranje bolesti odabrane od glavnog depresivnog poremećaja; glavne depresivne epizode; opšteg anksioznog poremećaja; opsesivno kompulzivnog poremećaja (OCD), paničnog poremećaja; post-traumatskog stresnog poremećaja; kognitivnog oštećenja; blagog kognitivnog oštećenja (MCI); kognitivnog oštećenja povezanog sa Alchajmerovom bolešću, depresijom, šizofrenijom (CIAS); i poremećaja smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD).
[0077] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na vortioksetin piroglutamat i so za upotrebu u postupku za tretiranje bolesti odabrane od glavnog depresivnog poremećaja; glavne depresivne epizode; opšteg anksioznog poremećaja; opsesivno kompulzivnog poremećaja (OCD), paničnog poremećaja; post-traumatskog stresnog poremećaja; kognitivnog oštećenja; blagog kognitivnog oštećenja (MCI); kognitivnog oštećenja povezanog sa Alchajmerovom bolešću, depresijom, šizofrenijom (CIAS); i poremećaja smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD).
[0078] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na vortioksetin piroglutamat za upotrebu u postupku za tretiranje bolesti odabrane od glavnog depresivnog poremećaja; glavne depresivne epizode; opšteg anksioznog poremećaja; opsesivno kompulzivnog poremećaja (OCD), paničnog poremećaja; post-traumatskog stresnog poremećaja; kognitivnog oštećenja; blagog kognitivnog oštećenja (MCI); kognitivnog oštećenja povezanog sa Alchajmerovom bolešću, depresijom, šizofrenijom (CIAS); i poremećaja smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD), pri čemu taj postupak obuhvata davanje terapeutski efektivne količine vortioksetin piroglutamata pacijentu kome je to potrebno.
[0079] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na vortioksetin piroglutamat za upotrebu u postupku za tretiranje bolesti odabrane od glavnog depresivnog poremećaja; glavne depresivne epizode; opšteg anksioznog poremećaja; opsesivno kompulzivnog poremećaja (OCD), paničnog poremećaja; post-traumatskog stresnog poremećaja; kognitivnog oštećenja; blagog kognitivnog oštećenja (MCI); kognitivnog oštećenja povezanog sa Alchajmerovom bolešću, depresijom, šizofrenijom (CIAS); i poremećaja smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD), pri čemu taj postupak obuhvata davanje terapeutski efektivne količine gela koja obuhvata vortioksetin piroglutamat, so i vodu, pacijentu kome je to potrebno.
[0080] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na vortioksetin piroglutamat za upotrebu u postupku za tretiranje bolesti odabrane od glavnog depresivnog poremećaja; glavne depresivne epizode; opšteg anksioznog poremećaja; opsesivno kompulzivnog poremećaja (OCD), paničnog poremećaja; post-traumatskog stresnog poremećaja; kognitivnog oštećenja; blagog kognitivnog oštećenja (MCI); kognitivnog oštećenja povezanog sa Alchajmerovom bolešću, depresijom, šizofrenijom (CIAS); i poremećaja smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD), pri čemu taj postupak obuhvata davanje terapeutski efektivne količine gela pripremljenog mešanjem terapeutski efektivne količine vortioksetin piroglutamata, soli i vodenog rastvora, kao što je voda, pacijentu kome je to potrebno.
[0081] U jednom primeru izvođenja, pacijentu koji se tretira prema ovom postupku dijagnostikovana je indikacija zbog koje pomenuti pacijent prima tretman.
[0082] U ovom kontekstu, "tretman" ili "tretiranje" namenjeni su da označe upravljanje i negu pacijenta u cilju ublažavanja, usporavanja, delimičnog usporavanja ili odlaganja kliničke manifestacije bolesti, ili lečenje te bolesti. Pacijent koji se tretira je poželjno sisar, određenije čovek.
[0083] U ovom kontekstu, "terapeutski efektivna količina" je namenjena da označi neku količinu jedinjenja koja u lečenju koje obuhvata davanje pomenutog jedinjenja pacijentu, postiže efekat lečenja.
[0084] Upotreba pojmova određenog i neodređenog člana "a" i "an" i "the" i sličnih referenci u kontekstu ovog pronalaska konstruisana je da pokrije i jedninu i množinu, ukoliko nije drugačije naznačeno ili je jasno u suprotnosti sa kontekstom. Na primer, izraz "jedinjenje" treba shvatiti da se odnosi na razna jedinjenja ovog pronalaska ili određeno opisani aspekat, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0085] Opis bilo kog aspekta ili aspekta ovog pronalaska koji koristi pojmove kao što su "koji obuhvata", "koji ima," "koji uključuje," ili "koji sadrže" sa pozivanjem na neki elelent ili elemente, namenjen je da podrži sličan aspekat ili aspekat ovog pronalaska koji se "sastoji od", "sastoji suštinski od", ili "suštinski obuhvata" taj određeni element ili elemente, ukoliko nije drugačije naznačeno ili je jasno u suprotnosti sa kontekstom (npr., kombinacija ovde opisana kao ona koja obuhvata određeni element treba da se shvati da takođe opisuje kombinaciju koja se sastoji od tog elementa, ukoliko nije drugačije naznačeno ili je jasno u suprotnosti sa kontekstom).
Primeri
[0086] X-zračni difraktogrami praha izmereni su na PANalytical X'Pert PRO X-Ray Difraktometru primenom CuKα1radijacije. Uzorci su mereni u refleksionom načinu rada u 2θ-opsegu 5-40° primenom X'celeratornog detektora.
[0087] Termogrami diferencijalne skenirajuće kalorimetrije dobijeni su na opremi od TA Instruments (DSC-Q2000) kalibrisani na 5 °C/minut radi davanja tačke topljenja kao početne vrednosti. Približno 2 mg uzorka zagrejano je na 5 °C/minut u zatvorenom sudu sa malim otvorom na poklopcu i pod tokom azota.
[0088] Termogrami termo gravimetrijske analize koji se koriste za merenje sadržaja rastvarač/voda u osušenim uzorcima izvedeni su upotrebom TA-Insstruments TGA-Q500.1-10 mg uzorka zagrejano je na 10 °C/minut u otvorenom sudu pod tokom azota.
[0089] Spektri dinamičke sorpcije pare dobijeni su na opremi od SMS Systems (DVS Advantage).
Promena u masi (u odnosu na suvo stanje) uzorka (10-20 mg) određena je kao funkcija relativne vlažnosti (P/P0) na 25 °C.
[0090] Eksperimenti geliranja izvedeni su u 4 ml cilindričnoj bočici sa unutrašnjim prečnikom od približno 1 cm.
Primer 1 - vortioksetin (DL)-piroglutamatni gel
[0091] U 5.5 mg vortioksetin (DL) piroglutamata MH u 4 mL bočici dodat je rastvor kalijum bromida u vodi (0.17 M, 1.0 mL) i rezultujuća mešavina protresana je tokom 5 sekundi. Posle mirovanja kraćeg od 1 minuta formiran je proziran gel. Bočica je ostavljena okrenuta naopako duže od 1 sata tokom kojeg je gel zadržao osobine gela i gel je ostao na vrhu (dnu) bočice.
Primer 2 - vortioksetin (DL)-piroglutamatni gel
[0092] U 10.2 mg vortioksetin (DL)- piroglutamata α-oblika u 4 mL bočici dodat je rastvor kalijum bromida u vodi (0.23 M, 1.0 mL) i rezultujuća mešavina protresana je tokom 5 sekundi. Posle mirovanja kraćeg od 1 minuta formiran je proziran gel. Bočica je ostavljena okrenuta naopako duže od 1 sata tokom kojeg je gel zadržao osobine gela i gel je ostao na vrhu (dnu) bočice.
Primer 3 - vortioksetin (DL)-piroglutamatni gel
[0093] U 6.2 mg vortioksetin (DL)-piroglutamata MH u 4 mL bočici dodata je voda (0.15 mL) i rastvor natrijum bromida u vodi (0.307 M, 0.85 mL, ukupno 0.26 M) i rezultujuća mešavina protresana je tokom 5 sekundi. Posle mirovanja kraćeg od 1 minuta formiran je proziran gel. Bočica je ostavljena okrenuta naopako duže od 30 minuta tokom kojeg je gel zadržao osobine gela i gel je ostao na vrhu (dnu) bočice.
Primer 4 - vortioksetin (DL)-piroglutamatni gel
[0094] U 10.7 mg vortioksetin (DL)-piroglutamata MH u 4 mL bočici dodata je voda (0.35 mL) i rastvor natrijum bromida u vodi (0.307 M, 0.65 mL, ukupno 0.20 M) i rezultujuća mešavina protresana je tokom 5 sekundi. Posle mirovanja kraćeg od 1 minuta formiran je proziran gel. Bočica je ostavljena naopako duže od 1 sata tokom kojeg je gel zadržao osobine gela i gel je ostao na vrhu (dnu) bočice.
Primer 5 - vortioksetin (DL)-piroglutamatni gel
[0095] U 0.80 g vortioksetin (DL)-piroglutamata MH u 250 mL bocu ravnog dna dodat je rastvor natrijum hlorida u vodi (0.20 M, 100 mL) i rezultujuća mešavina protresana je tokom 5 sekundi. Posle mirovanja od 2 minuta formiran je proziran gel. Boca je ostavljena naopako duže od 30 minuta tokom kojeg su zadržane osobine gela i gel je ostao na vrhu (dnu) boce.
Primer 6 - vortioksetin (DL)-piroglutamatni gel
[0096] U 8.0 mg vortioksetin (DL)-piroglutamata MH u 4 mL bočici dodata je voda (0.15 mL) i rastvor natrijum hlorida u vodi (0.31 M, 0.85 mL, ukupno 0.26 M) i rezultujuća mešavina protresana je tokom 5 sekundi. Posle mirovanja od 6 minuta formiran je proziran gel. Bočica je ostavljena naopako duže od 1 sata tokom kojeg je gel zadržao osobine gela i gel je ostao na vrhu (dnu) bočice.
Primer 7 - vortioksetin (DL)-piroglutamatni gel
[0097] U 11.2 mg vortioksetin (DL)-piroglutamata MH u 4 mL bočici dodata je voda (0.20 mL) i rastvor natrijum hlorida u vodi (0.31 M, 0.80 mL, ukupno 0.25 M) i rezultujuća mešavina protresana je tokom 5 sekundi. Posle mirovanja od 5 minuta formiran je proziran gel. Bočica je ostavljena naopako duže od 30 minuta tokom kojeg je gel zadržao osobine gela i gel je ostao na vrhu (dnu) bočice.
Primer 8 - vortioksetin (L)-piroglutamatni gel
[0098] U 7.6 mg vortioksetin (L)-piroglutamata u 4 mL bočici dodat je rastvor natrijum bromida u vodi (0.18 M, 1.0 mL) i rezultujuća mešavina protresana je tokom 5 sekundi. Posle mirovanja kraćeg od 1 minuta formiran je proziran gel. Bočica je ostavljena naopako duže od 30 minuta tokom kojeg je gel zadržao osobine gela i gel je ostao na vrhu (dnu) bočice.
Primer 9 - vortioksetin (DL)-piroglutamatni gel
[0099] 14 mg vortioksetin (DL)-piroglutamata MH u 4 mL bočici dodat je natrijum hlorid (26 mg) i voda (2.0 mL) i rezultujuća mešavina protresana je tokom 5 sekundi. Posle mirovanja kraćeg od 1 minuta gel je formiran. Bočica je ostavljena naopako duže od 10 minuta tokom kojeg je gel zadržao osobine gela i gel je ostao na vrhu (dnu) bočice.
Primer 10 - Priprema vortioksetina (L)-piroglutamata
[0100] Vortioksetin (2.98 g) je rastvoren u 2-propanolu (15 mL) na 60 °C. U ovu umešanu reakcionu mešavinu ukapavanjem je dodat topao rastvor (60 °C) L-piroglutaminske kiseline (1.29 g) u 2-propanolu (15 mL). Reakcija je ohlađena na sobnoj temeperaturi duže od 2 sata, a zatim ohlađena na 0-5 °C tokom 1.5 h pre filtriranja. Vortioksetin (L)-piroglutamat je izolovan filtriranjem. Filter kolač je opran 2-propanolom (2 x 5 mL) i osušen pod vakuumom preko noći da bi se obezbedilo 4.09 g (96 % prinos).
<1>H NMR (DMSO-d6): 7.65 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.93 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.10 (bs, 8H), 2.32 (s, 3 H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (mp, 1H), 2.08 (mp, 2H), 1.95 (mp, 1H).
Primer 11 - karakterizacija vortioksetin (L)-piroglutamata
[0101] Elementarna analiza proizvoda dobijenog u Primeru 10 dala je sledeće rezultate: 63.5 %C, 6.95 %H, 9.44 %N, Karl Fisher (KF): 1.6 % vode (teorija korigovana za 1.6 % vode: 63.58 %C, 6.91 %H, 9.67 %N).
[0102] XRPD spektar proizvoda dobijenog u Primeru 10 prikazan je na Fig.1. Ovaj spektar pokazuje da je proizvod suštinski u kristalnom obliku. Vortioksetin (L)-piroglutamat ima karakteristične XRPD refleksije na 10.72, 12.14, 16.22 i 18.59 (°2θ); kao što je 10.72, 12.14, 16.05, 16.22, 17.53, 17.70, 18.45 i 18.59 (°2θ), kao što je 7.02, 10.72, 12.14, 14.45, 14.61, 15.56, 16.05, 16.22, 17.53, 17.70, 18.45 i 18.59 (°2θ). Sve vrednosti su ±0.1 °2θ.
[0103] TGA termogram proizvoda dobijenog u Primeru 10 prikazan je na Fig.2. Inicijalni gubitak vode praćen je manjim gubitkom u masi koji je verovatno zbog rastvarača zarobljenog u kristalima oslobođenim tokom topljenja.
[0104] DSC termogram proizvoda dobijenog u Primeru 10 prikazan je na Fig.3. Posle inicijalnog gubitka vode, javlja se jasan pik topljenja na 138.9 °C (početna vrednost).
[0105] DVS spektar proizvoda dobijenog u Primeru 10 prikazan je na Fig.4. Uzorak je sadržavao 4 % vode kada je merenje započeto. Daljih 2.7 % postepeno je apsorbovano kako se vlažnost povećavala do 95 % relativne vlažnosti. Sva voda postepeno je oslobođena kako je vlažnost snižena do 0 %RH. Zapaža se da uzorak ima apsorpovanu vodu između između KF određivanja sadržaja vode i DVS merenja.
[0106] U 500 mg vortioksetin (L)-piroglutamata dodato je 900µl vode na 21 °C. Viskozni rastvor koji sadrži slabo taloženje je centrifugiran, filtriran, a koncentracija supernatanta određena je sa HPLC posle razblaživanja.
HPLC postupak:
[0107] Rezultati pokazuju da vortioksetin (L)-piroglutamat ima rastvorljivost od 225 mg/ml.
Primer 12 - priprema vortioksetin (DL)-piroglutamata MH
[0108] Vortioksetin HBr so (750 g), (DL)-piroglutaminska kiselina (250 g) i metil tetrahidrofuran (10 L) umešani su u reaktoru. U ovu mešavinu dodat je rastvor natrijum hidroksida (1 M , 3.4 L) i mešavina je zatim zagrevana na približno 40 °C . Kada je formiran bistar rastvor, mešanje je zaustavljeno i reakcija je ostavljena kako bi se omogućilo odvajanje faza. Organska faza je zadržana i vodena faza je odbačena. Organska faza je oprana vodom (3 L) i praćeno rastvorom natrijum hidroksida (1 M , 2 L) i mešana tokom 30 minuta posle čega je mešanje zaustavljeno, a reakcija je ostavljena kako bi se omogućilo odvajanje faza. Organska faza je zadržana, a vodena faza je odbačena. (DL)-piroglutaminska kiselina (0.250 kg) dodata je organskoj fazi, a zatim je redukovana zapremina destilacijom (približ.5.3 L uklonjeno je destilacijom). Mešavina je ostavljena da se ohladi, a proizvod je izolovan filtracijom. Filter kolač je opran hladnim metil tetrahidrofuranom (2.5 L) i osušen pod sniženim pritiskom na 40 °C da bi se dobila poželjna so vortioksetin (DL)-piroglutamata MH (705 g). Inicijalno dodavanje (DL)-piroglutaminske kiseline bila je greška. Ova greška nije imala uticaj na ishod sinteze.
Primer 13 - Karakterizacija vortioksetin (DL)-piroglutamata MH
[0109] Elementarna analiza proizvoda dobijenog u Primeru 12 dala je sledeće rezultate: 61.94 %C, 6.99 %H, 9.40 %N (teorija za monohidrat: 62.00 %C, 7.01 %H, 9.43 %N)
[0110] XRPD spektar proizvoda dobijenog u Primeru 12 prikazan je na Fig.5. Ovaj spektar pokazuje da je proizvod suštinski u kristalnom obliku. Vortioksetin (DL)-piroglutamat MH ima karakteristične XRPD refleksije na 6.16, 9.25, 17.68 i 18.12 (°2θ), kao što je na 6.16, 9.25, 14.61, 15.02, 15.88, 16.33, 17.68 i 18.12 (°2θ), kao što je na 6.16, 9.25, 9.38, 12.10, 14.03, 14.61, 15.02, 15.88, 16.33, 16.91, 17.68 i 18.12 (°2θ). Sve vrednosti su ±0.1 °2θ.
[0111] DSC termogram proizvoda dobijenog u Primeru 12 prikazan je na Fig.6. Posle desolvatacije (1. širok pik na -95 °C) formira se alfa oblik, koji se zatim topi.
[0112] Dvo-fazno gubljenje mase koje odgovara desolvataciji takođe se može identifikovati u TGA termogramu proizvoda dobijenog u Primeru 12 prikazanom na Fig.7.
[0113] DVS spektar proizvoda dobijenog u Primeru 12 prikazan je na Fig.8. Vortioksetin (DL)-piroglutamat MH nije higroskopan čak do 80 % relativne vlažnosti na 25°C. Na 90 % relativne vlažnosti nešto vode je apsorbovano, a na 95 % relativne vlažnosti je higroskopan. Ekvilibrijum nije dostignut pa je tako više od 10% apsorbovano, pa uzorak uskladišten na 95% relativne vlažnosti tokom dužeg perioda postaje tečan.
[0114] 200 mg vortioksetin (DL)-piroglutamata MH je rastvoreno u 200 µl vode na sobnoj temperaturi. Zbog indukovanih promena u zapremini, koncentracija je izračunata na 278 mg/ml. Iz ovoga, izračunata je rastvorljivost od najmanje 278 mg/ml.
Primer 14 - Priprema vortioksetin (DL)-piroglutamata α-oblika
[0115] Vortioksetin HBr so (750 g) i metil tetrahidrofuran (10 L) umešani su u reaktoru. U ovu mešavinu dodat je rastvor natrijum hidroksida (1 M , 3.4 L) i mešavina je zatim zagrejana na približno 40 °C . Kada je formiran bistar rastvor mešanje je zaustavljeno i reakcija je ostavljena kako bi se omogućilo odvajanje faza. Organska faza je zadržana, a vodena faza je odbačena. Organska faza je oprana vodom (3 L) i (DL)-piroglutaminska kiselina (0.250 kg) dodata je organskoj fazi, a zatim je redukovana zapremina destilacijom (približno 7 L uklonjeno je destilacijom). Dodatni metil tetrahidrofuran dodat je (2 L) i dodatno destilovana dok reakciona mšavina nije bila približno 77 °C. Mešavina je zatim ohlađena na približno 10 °C i proizvod je izolovan filtracijom. Filter kolač je opran hladnim metil tetrahidrofuranom (2 L) i osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobila poželjna so vortioksetin (DL)-piroglutamata α-oblika (807 g).
Primer 15 - karakterizacija vortioksetin (DL)-piroglutamata α-oblika
[0116] Elementarna analiza proizvoda dobijenog u Primeru 14 dala je sledeće rezultate: 64.52 %C, 6.83 %H, 9.73 %N (Teorija: 64.61 %C, 6.84 %H, 9.83 %N).
[0117] XRPD spektar proizvoda dobijenog u Primeru 14 I prikazan na Fig.9. Ovaj spektar pokazuje da je vortioksetin (DL)piroglutamat α-oblik suštinski u kristalnom obliku. Vortioksetin (DL)piroglutamat αoblik ima karakteristične XRPD refleksije na 14.27, 15.75, 17.06 i 18.59 (°2θ), kao što je na 7.42, 10.78, 13.58, 14.27, 14.60, 15.75, 17.06 i 18.59(°2θ), kao što je na 7.42, 10.78, 13.58, 13.99, 14.27, 14.60, 15.75, 15.90, 16.89, 17.06, 17.87 i 18.59 (°2θ). Sve vrednosti su ±0.1 °2θ.
[0118] DSC termogram proizvoda dobijenog u Primeru 14 prikazan je na Fig.10. Vortioksetin (DL)piroglutamat α-oblik ima tačku topljenja na 178.2 °C (početna vrednost).
[0119] TGA termogram proizvoda dobijenog u Primeru 14 prikazan je na Fig.11. Kako je potvrđeno podacima, vortioksetin (DL)piroglutamat α-oblik nema gubitke u masi pre tačke topljenja.
[0120] DVS spektar proizvoda dobijenog u Primeru 14 prikazan je na Fig.12. Ovaj spektar pokazuje da vortioksetin (DL)piroglutamat α-oblik nije higroskopan. Manje od 0.3 % je apsorbovano čak do 95 % relativne vlažnosti.
[0121] 200 mg vortioksetin (DL)-piroglutamata α-oblika je rastvoreno u 200 µl vode na sobnoj temperaturi. Zbog indukovanih promena u zapremini, koncentracija je izračunata na 278 mg/ml. Iz ovoga, izračunata je rastvorljivost od najmanje 278 mg/ml.
Primer 16 - Priprema vortioksetin (DL)-piroglutamata α-oblika
[0122] Vortioksetin HBr so (750 g), metil tetrahidrofuran (10.5 L) i voda (3 L) umešani su u reaktoru. U ovu mešavinu dodat je rastvor natrijum hidroksida (27.7 %, 3.8 L) i mešavina je zagrejana do približno 70 °C. Kada je formiran bistar rastvor mešanje je zaustavljeno i reakcija je ostavljena kako bi se omogućilo odvajanje faza. Organska faza je zadržana, a vodena faza je odbačena. DL-piroglutaminska kiselina (0.263 kg) dodata je organskoj fazi koja je zatim redukovana u zapremini destilacijom (približ.8 L uklonjeno je destilacijom). Mešavina je zatim ohlađena do približno 10 °C i proizvod je izolovan filtracijom. Filter kolač je opran hladnim metil tetrahidrofuranom (2 L) i osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobila poželjna so vortioksetin (DL)- piroglutamata α-oblika (803 g). Kristalni oblik potvrđen je putem XRPD.
Primer 17 Kliničko ispitivanje sa vortioksetin HBr u enterično obloženoj formulaciji
[0123] Tri različite enterično obložene formulacije pripremljene sa identičnim jezgrima prikazane su u nastavku
Vortioksetin HBr (distribucija veličine čestica X101.9 µm; X509.3 µm; X9049 µm; X99150 µm, svi obim srednjeg prečnika) umešan je sa manitolom, mikrokristalnom celulozom i hidroksipropilcelulozom u fluidnom sloju kome je dodata voda za granulaciju, a mešavina je ostavljena da granulira posle čega su granule osušene i prosejane. Granule su umešane sa mikrokristalnom celulozom i natrijum skrob glikolatom (tip A) u blenderu zajedno sa magnezijum stearatom. Rezultujuće granule sabijene su u jezgra tableta primenom 3 mm otvora.
[0124] Jezgra tableta naknadno su obložena pod-oblaganjem sa Opadry Pink (3.5 mas.%) i triju različitih enteričnih obloga kako bi se postiglo oslobađanje na pH iznad 5.5, pH iznad 6.0 i pH iznad 7.0.
Oblagajuće suspenzije pokazane su u nastavku. Eudragite L 30 D-55, Eudragite L100 i Eudragite FS 30 D naneti su odgovarajuće 15.3 mg/cm<2>, 18 mg/cm<2>i 11 mg/cm<2>, respektivno.
[0125] Ovo pod-oblaganje naneto je kako bi mini-tableta postala sferičnija kako bi se postiglo homogenije oblaganje enteričnnim polimerom. Opadry Pink je obojena obloga koja obuhvata hipromelozu tip 2910, titanijum dioksid, polietilen glikol 400 i crveni oksid železa. Kombinacije Eudragite L 30 D-55, Eudragite L100 i Eudragite FS 30 D opisane su iznad. PlasAkril T20 je komercijalno dostupan plastifikator koja obuhvata glicerol monostearat, trietil cistrat i polisorbat 80.
Kapsule koje sadrže mini-tablete kakve su pripremljene iznad (20 mg vortioksetin slobodne baze) testirane su zajedno sa 20 mg IR tabletom (komercijalna, enkapsulirana) u jedno-centralnom, nasumičnom, dvostruko slepom, 4-krako unakrsnom, jedno-doznom ispitivanju na zdravim ženama. Svako doziranje je odvojeno sa najmanje 21 dnevnim periodom ispiranja. Nakon doziranja, krvni uzorci su prikupljani u prethodno određenim tačkama do 72 sata radi analiziranja nivoa vortioksetina u plazmi.
[0126] Komercijalna 20 mg tableta obuhvata manitol, mikrokristalnu celulozu, hidroksipropilcelulozu, natrijum skrob glikolat, magnezijum stearat i film oblogu koja se sastoji od hipromeloze, titanijum dioksida, polietilen glikola 400 i boje.
[0127] Donja tabela daje srednje farmakoninetičke podatke za svaki od četiri kraka, a vremenski profil koncentracija u plazmi prikazani su na Fig.17.
Relevantni statistički podaci prikazani su ispod
Primer 18 Unutrašnja brzina rastvaranja za soli vortioksetina
[0128] Unutrašnja brzina rastvaranja (IDR) izražena je kao mg vortioksetina rastvorenog po cm<2>površine po min. Unutrašnja brzina rastvaranja izmerena je upotrebom "postupka okrećućeg diska" (µDISS Profiler Instrument od Pion Instruments).
[0129] Kako bi se definisale površine od kojih se test jedinjenje rastvara, izrađeni su minijaturni diskovi zbijenog čistog test jedinjenja (10mg). Disk koji nosi test jedinjenje uveden je u Teflon čašicu koja sadrži ugrađen magnet. Čašica je uvedena u bočicu koja sadrži 20 ml podloge za rastvaranje (37°C/200 o/min). Rastvoreno test jedinjenje izmereno je sistemom za detekciju optičkog vlakna (200 - 400 nm).
Koncentracija je određena poređenjem sa standardnim rastvorom i izračunata količina oslobođenog test jedinjenje (kao slobona baza) po površini prikazana je na grafikonu u poređenju sa vremenom. Nagib daje unutrašnju brzinu rastvaranja. Merenja su izvedena u duplikatu. Podloga za rastvaranje bila je 50 mM Tris na pH 6.8. Vortioksetin HBr β-oblik definisan je u WO 2007/144005 (videti npr. primer 4c i 4d).
Primer 19 Pred-kliničko ispitivanje na psima sa solima vortioksetina u enterično obloženim formulacijama
[0130] Dve različite enterično obložene vortioksetin formulacije poređene su sa komercijalnom IR tabletom i rastvorom vortioksetina. Prva enterično obložena formulacija obuhvata vortioksetin HBr, oslobođen pri pH iznad 5.5 i pripremljen kako je navedeno u Primeru 17. Druga enterično obložena formulacija obuhvata vortioksetin (DL)-piroglutamat α-oblik sa kombinacijom jezgra kako je prikazano u nastavku
Jezgra tableta pripremljena su direktnim sabijanjem. Prva mešavina pripremljena je mešanjem vortioksetin piroglutamata sa mikrokristalnom celulozom u 1:1 odnosu. Preostala mikrokristalna celuloza i kroskarmeloza natrijum dodati su mešač. Konačno, magnezijum stearat je dodat. Jegra tableta sabijena su primenom 3 mm otvora.
[0131] Jezgra tableta pod-obložena su sa Opadry Pink (20mas.%) pre oblaganja sa Eudragite L30 D-55 radi postizanja oslobađanja na pH iznad 5.5. Oblagajuće suspenzije prikazane su u nastavku
Protokol koji je korišćen za in vivo ispitivanja na psima odobren je od strane institucionalnog etičkog odbora u skladu sa danskim zakonom koji reguliše eksperimentisanje na životinjama i u skladu je sa EU direktivom 2010/63/EU, i NIH smernicama za dobrobit životinja. Mužijaci bigl pasa korišćeni su za nenasumičan unakrsan dizajn, prosečne težine od 9.23-11.2 kg. Životinje su hranjene dva puta dnevno sa približno 240 grama sertifikovane hrane za pse, dnevno (Beijing Vital Keao Feed Co., Ltd. Beijing, P. R. China) i držani su u prostorijama sa kontrolisanom i praćenom relativnom vlažnošću (40% do 70%RH) i temperaturom od 18°C do 26° sa 10 do 20 luftiranja/čas. Soba je bila pod 12-časovnim ciklusom svetlo/tama osim kada su prekidi bili neophodni zbog aktivnosti ispitivanja.
[0132] Pre davanja formulacija, životinje su nahranjene poslepodne (u 3:30 do 4:00 pm) pre dana doziranja, a ostatak hrane je uklonjen ujutru. Hrana je zadržana do 10-sati posle doziranja. Životinje su imale slobodan pristup pijaćoj vodi tokom ispitivanja.30 min pre davanja oralne formulacije, životinjama je intramuskularno injektovano 6 µg/kg pentagastrina u slanom rastvoru. Životinjama je perolarno dato 20 mg vortioksitina ili kao tri tablete ili kao oralni rastvor koji sadrži 1 mg/mL vortioksitina rastvoren u 5% 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrinu. Odmah po davanju kapsule/tablete, voda je sipana u usta životinja pri zapremini doziranja od oko 10 mL /životinja kako bi se olakšalo gutanje kapsule.
[0133] Krvni uzorci sakupljeni su posle oralnog davanja vortioksetina u trenutku pred-doziranja, 5, 15, i 30 min kao i posle 1, 2, 4, 6, 8, 12 i 24 sata radi analiziranja nivoa vortioksetina u plazmi. Vremenski profili koncentracija u plazmi prikazani su na Fig.14, a donja tabela daje srednje farmakokinetičke podatke.
Relevantni statistički podaci prikazani su u donjoj tabeli

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Vortioksetin piroglutamat.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1 odabrano od vortioksetin (L)-piroglutamata, vortioksetin (D)-piroglutamata i vortioksetin (DL)-piroglutamata.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je vortioksetin (L)-piroglutamat ili vortioksetin (D)-piroglutamat u kristalnom obliku sa XRPD refleksijama na 10.72, 12.14, 16.22 i 18.59 (°2θ) (±0.1 °2θ).
4. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je vortioksetin (DL)-piroglutamat monohidrat u kristalnom obliku sa XRPD refleksijama na 6.16, 9.25, 17.68 i 18.12 (°2θ) (±0.1 °2θ).
5. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je vortioksetin (DL)-piroglutamat α-oblik u kristalnom obliku sa XRPD refleksijama na 14.27, 15.75, 17.06 i 18.59 (°2θ) (±0.1 °2θ).
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5 za upotrebu u terapiji.
7. Farmaceutska kombinacija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5 zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
8. Farmaceutska kombinacija koja može da se pretvori u gel koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5 i so.
9. Gel koji obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, so i vodu.
10. Čvrsta farmaceutska kombinacija za oralno davanje koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5 i enteričnu oblogu.
11. Postupak za pripremu gela, pri čemu pomeuti postupak obuhvata mešanje jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-5, soli i vodenog rastvora.
12. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-5 u proizvodnji leka za tretiranje bolesti odabrane od glavnog depresivnog poremećaja; glavne depresivne epizode; opšteg anksioznog poremećaja; opsesivno kompulzivnog poremećaja (OCD), paničnog poremećaja; post-traumatskog stresnog poremećaja; kognitivnog oštećenja; blagog kognitivnog oštećenja (MCI); kognitivnog oštećenja povezanog sa Alchajmerovom bolešću, depresijom, šizofrenijom (CIAS); i poremećaja smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD).
13. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 12 i soli u proizvodnji leka za tretiranje bolesti odabrane od glavnog depresivnog poremećaja; glavne depresivne epizode; opšteg anksioznog poremećaja; opsesivno kompulzivnog poremećaja (OCD), paničnog poremećaja; post-traumatskog stresnog poremećaja; kognitivnog oštećenja; blagog kognitivnog oštećenja (MCI); kognitivnog oštećenja povezanog sa Alchajmerovom bolešću, depresijom, šizofrenijom (CIAS); i poremećaja smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD).
14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5 za upotrebu u postupku za tretiranje bolesti odabrane od glavnog depresivnog poremećaja; glavne depresivne epizode; opšteg anksioznog poremećaja; opsesivno kompulzivnog poremećaja (OCD), paničnog poremećaja; post-traumatskog stresnog poremećaja; kognitivnog oštećenja; blagog kognitivnog oštećenja (MCI); kognitivnog oštećenja povezanog sa Alchajmerovom bolešću, depresijom, šizofrenijom (CIAS); i poremećaja smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD).
15. Jedinjenje prema zahtevu 14 zajedno sa solju za upotrebu u postupku za tretiranje bolesti odabrane od glavnog depresivnog poremećaja; glavne depresivne epizode; opšteg anksioznog poremećaja; opsesivno kompulzivnog poremećaja (OCD), paničnog poremećaja; post-traumatskog stresnog poremećaja; kognitivnog oštećenja; blagog kognitivnog oštećenja (MCI); kognitivnog oštećenja povezanog sa Alchajmerovom bolešću, depresijom, šizofrenijom (CIAS); i poremećaja smanjenja pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD).
RS20190108A 2015-05-13 2016-05-11 Vortioksetin piroglutamat RS58263B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201500284 2015-05-13
PCT/EP2016/060540 WO2016180870A1 (en) 2015-05-13 2016-05-11 Vortioxetine pyroglutamate
EP16721817.1A EP3294719B1 (en) 2015-05-13 2016-05-11 Vortioxetine pyroglutamate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58263B1 true RS58263B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=55963369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190108A RS58263B1 (sr) 2015-05-13 2016-05-11 Vortioksetin piroglutamat

Country Status (44)

Country Link
US (2) US10287261B2 (sr)
EP (1) EP3294719B1 (sr)
JP (1) JP6731001B2 (sr)
KR (1) KR102551429B1 (sr)
CN (1) CN107567440B (sr)
AR (1) AR104591A1 (sr)
AU (1) AU2016259762B2 (sr)
BR (1) BR112017024039B8 (sr)
CA (1) CA2984615C (sr)
CL (1) CL2017002844A1 (sr)
CO (1) CO2017011295A2 (sr)
CR (1) CR20170506A (sr)
CY (1) CY1121171T1 (sr)
DK (1) DK3294719T3 (sr)
DO (1) DOP2017000260A (sr)
EA (1) EA032363B1 (sr)
EC (1) ECSP17074919A (sr)
ES (1) ES2709362T3 (sr)
GE (2) GEAP201914622A (sr)
HK (1) HK1252099B (sr)
HR (1) HRP20190089T1 (sr)
HU (1) HUE042893T2 (sr)
IL (1) IL255466B (sr)
JO (1) JO3456B1 (sr)
LT (1) LT3294719T (sr)
MA (1) MA43397A (sr)
ME (1) ME03312B (sr)
MX (1) MX375469B (sr)
MY (1) MY184965A (sr)
PE (1) PE20180039A1 (sr)
PH (1) PH12017502028A1 (sr)
PL (1) PL3294719T3 (sr)
PT (1) PT3294719T (sr)
RS (1) RS58263B1 (sr)
RU (1) RU2713889C2 (sr)
SI (1) SI3294719T1 (sr)
SM (1) SMT201900053T1 (sr)
SV (1) SV2017005560A (sr)
TN (1) TN2017000453A1 (sr)
TR (1) TR201901228T4 (sr)
TW (1) TWI700276B (sr)
UA (1) UA120779C2 (sr)
WO (1) WO2016180870A1 (sr)
ZA (1) ZA201707337B (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018002115A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 H. Lundbeck A/S Vortioxetine dosing regimes for fast onset of antidepressant effect
US10519121B2 (en) 2016-12-30 2019-12-31 Apicore Us Llc Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts
US11020390B2 (en) * 2017-02-17 2021-06-01 Unichem Laboratories Ltd Bioequivalent pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide
EP3532457B1 (en) * 2017-07-31 2020-03-18 Small Pharma Ltd Crystalline forms of hydroxynorketamine
GB201715950D0 (en) * 2017-10-02 2017-11-15 Croda Int Plc Gel composition comprising a phase change material
US20210393621A1 (en) 2018-10-26 2021-12-23 The Research Foundation For The State University Of New York Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia
JP2023520016A (ja) 2020-04-03 2023-05-15 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 感情鈍麻の予防又は処置のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1006728A (en) * 1962-12-31 1965-10-06 Mundipharma Ag Amine salts of pyrrolidone carboxylic acid
JPS6160620A (ja) 1984-09-03 1986-03-28 Teijin Ltd ピログルタミン酸エステル類を含有する医薬品組成物
US4780667A (en) 1985-06-25 1988-10-25 Hewlett-Packard Company Magnetostatic wave delay line discriminator with automatic quadrature setting and automatic calibration
FR2694194B1 (fr) 1992-07-31 1994-11-04 Health Business Dev Gel hydratant, médicament et composition cosmétique le contenant, procédé de préparation dudit gel.
CA2262595C (en) 1996-08-15 2005-10-18 Losan Pharma Gmbh Easy to swallow oral medicament composition
US6436946B1 (en) * 1997-05-02 2002-08-20 Morris A. Mann Xanthine-containing compositions for oral administration and uses related thereto
SK284948B6 (sk) 2000-04-06 2006-03-02 Zentiva, A. S. Liečivý prípravok s obsahom vápnika alebo zmesi vápnika a vitamínu D, alebo zmesi vápnika a horčíka v novej liekovej forme
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
ATE516019T1 (de) 2004-05-11 2011-07-15 Egalet Ltd Quellbare dosierform mit gellan-gummit
EP2044043B2 (en) * 2006-06-16 2021-03-03 H. Lundbeck A/S 1- ý[- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl]piperazine hydrobromide as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment
TW200932233A (en) * 2007-11-13 2009-08-01 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1a activity
HRP20140880T1 (hr) 2009-04-24 2014-11-07 H. Lundbeck A/S Tekuä†a formulacija soli 1-/2-(2,4 dimetilfenilsulfanil)fenil/piperazina
US20120189697A1 (en) 2009-08-24 2012-07-26 H. Lundbeck A/S Compositions of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]piperazine
JP5787882B2 (ja) 2010-04-30 2015-09-30 武田薬品工業株式会社 腸溶性錠剤
BR112015006075B1 (pt) * 2012-09-19 2022-10-04 Sandoz Ag Composto cristalino, composição farmacêutica, uso do composto cristalino, hidrato cristalino do bromidrato de vortioxetina, método para a preparação do hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina, método para a preparação do composto cristalino e uso do hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina
DK2958903T3 (en) 2013-02-22 2017-05-15 H Lundbeck As METHOD OF PREPARING VORTIOXETIN

Also Published As

Publication number Publication date
SV2017005560A (es) 2018-02-23
ME03312B (me) 2019-10-20
ECSP17074919A (es) 2018-02-28
JP6731001B2 (ja) 2020-07-29
DK3294719T3 (en) 2019-02-25
CR20170506A (es) 2018-02-08
BR112017024039B8 (pt) 2023-10-31
AU2016259762A1 (en) 2017-11-16
PL3294719T3 (pl) 2019-04-30
KR20180006909A (ko) 2018-01-19
CY1121171T1 (el) 2020-05-29
CL2017002844A1 (es) 2018-05-11
DOP2017000260A (es) 2018-02-28
KR102551429B1 (ko) 2023-07-04
CN107567440B (zh) 2021-06-22
TN2017000453A1 (en) 2019-04-12
LT3294719T (lt) 2019-02-11
PE20180039A1 (es) 2018-01-09
CN107567440A (zh) 2018-01-09
UA120779C2 (uk) 2020-02-10
BR112017024039B1 (pt) 2023-07-04
BR112017024039A2 (pt) 2018-07-24
HK1252099A1 (en) 2019-05-17
ZA201707337B (en) 2019-02-27
CA2984615C (en) 2023-06-13
TR201901228T4 (tr) 2019-02-21
EP3294719B1 (en) 2019-01-02
RU2713889C2 (ru) 2020-02-10
US11279682B2 (en) 2022-03-22
EP3294719A1 (en) 2018-03-21
SMT201900053T1 (it) 2019-02-28
TWI700276B (zh) 2020-08-01
HRP20190089T1 (hr) 2019-02-22
US20160368884A1 (en) 2016-12-22
JP2018515520A (ja) 2018-06-14
GEP20197020B (en) 2019-09-25
JO3456B1 (ar) 2020-07-05
US10287261B2 (en) 2019-05-14
SI3294719T1 (sl) 2019-03-29
EA032363B1 (ru) 2019-05-31
MY184965A (en) 2021-04-30
HK1252099B (en) 2020-02-07
RU2017139002A3 (sr) 2019-08-30
MX2017014390A (es) 2018-03-23
AR104591A1 (es) 2017-08-02
CO2017011295A2 (es) 2018-02-20
IL255466A (en) 2018-01-31
EA201792262A1 (ru) 2018-04-30
PT3294719T (pt) 2019-02-07
PH12017502028A1 (en) 2018-04-02
MX375469B (es) 2025-03-06
IL255466B (en) 2022-07-01
RU2017139002A (ru) 2019-06-13
CA2984615A1 (en) 2016-11-17
HUE042893T2 (hu) 2019-07-29
AU2016259762B2 (en) 2020-03-19
MA43397A (fr) 2018-03-21
ES2709362T3 (es) 2019-04-16
WO2016180870A1 (en) 2016-11-17
US20190210987A1 (en) 2019-07-11
GEAP201914622A (en) 2019-05-10
TW201706255A (zh) 2017-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11279682B2 (en) Vortioxetine pyroglutamate
TW201041607A (en) Orally disintegrating tablet compositions comprising combinations of non-opioid and opioid analgesics
BRPI0714514B1 (pt) Grânulo compreendendo núcleo revestido por oxicodona, bem como comprimido para desintegração oral e seu processo de fabricação
AU2011290614A1 (en) Nalbuphine-based formulations and uses thereof
JP7744908B2 (ja) ミロガバリンベシル酸塩を含有する口腔内崩壊錠
US20230240999A1 (en) Novel fine particle coating (drug-containing hollow particle and method for manufacturing same)
US12350377B2 (en) Preparation containing 6,7-unsaturated-7-carbamoyl morphinan derivatives
WO2011102504A1 (ja) 経口用徐放性固形製剤
US20110171295A1 (en) Immediate release compositions of acid labile drugs
JP7626914B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体化合物を含有する口腔内崩壊錠およびその調整方法
JP2015040206A (ja) 刺激性（収斂性、酸味、苦み）のある薬物を含有する口腔内速崩壊錠およびその製造方法
US20210369624A1 (en) Solid oral dosage form having excellent dissolution properties
CN114272233A (zh) 一种奥司他韦组合物及其制备方法
JP2009209137A (ja) 服用性が改善された錠剤
OA18808A (en) Vortioxetine Pyroglutamate.
CN107205984A (zh) 吡咯甲酰胺的固体组合物