ITMI930794A1 - Furoilmetilamminoacidi ad attivita' antivirale e immonomodulante - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "FUROILMETILAMMINOACIDI AD ATTIVIT?' ANTIVIRALE IMMUNOMO? DDLANTE"
La presente invenzione si riferisce a furoilmetilamminoacidi e a furoilmetilpeptidi dotati di attivit? antivirale e mmunomodulante, a composizioni farmaceutiche che li contengono. E' un ulteriore oggetto dell'invenzione l'uso della furosina come agente antivirale e inrnuncmodulante.
In particolare, la presente invenzione si riferisce a ccnposti di formula (I):
(I)
nella quale A rappresenta il residuo di un ?-amminoacido scelto nel gruppo costituito da: acido aspertico, treonina, serina, acido glutammico, glicina, alanina, vaiina, lisina, arginina; n ? il numero 1, 2 o 3, quando n ? 2 o 3, gli amminoacidi sono legati tramite un legame peptidico, con la condizione che quando n ? 1, A ? diverso da lisina; loro derivati retro-invertiti e loro sali farmaceuticamente accettabili.
Seno preferiti i seguenti composti:
- furoil-glutamil-vaiina;
- acido ?-furoilmetillisilglutammico;
- acido ?-furoiImetillisilaspartico;
- ?-furoilmetillisilglicina.
Sono compresi nell 'invenzione anche i corrispondenti derivati retro-invertiti o i derivati in cui uno o pi? amninoacidi della serie naturale seno stati sostituiti con i corrispondenti amminoacidi della serie D.
I composti dell'invenzione hanno rivelato una sorprendente attivit? antivirale e immuncmodulante. Analoga sorprendente attivit? ? stata dimostrata dalla furosina.
La furosina, ovvero la ?-furoiImetillisina , ? nota in letteratura (P.A. Finot et al., Helv. Chim. Acta, 55 (1972) 1153).
A titolo di esempio, i ccnposti dell 'invenzione sono stati saggiati per la loro attivit? antivirale in vitro secondo il metodo Baron -McKerle su New-Castle Disease Virus, Herpes Simplex Virus, Influenzae Virus rivelando valori di attivit? specifica compresi fra 26 e 240 A/mg; mentre la furosina, saggiata secondo il medesimo metodo, ha rivelato un valore pari a 160 A/mg.
In virt? delle propriet? biologiche sepra citate, i composti di formula (I) e la furosina possono essere utilizzati per il trattamento delle infezioni virali. Pertanto ? un ulteriore oggetto dell'invenzione l'uso dei composti di formula (I) e della furosina come agenti terapeutici, in particolare per la fabbricazione di un medicamento ad attivit? antivirale.
Un aspetto preferito dell'invenzione ? costituito da composizioni farmaceutiche contenenti uno o pi? conposti di formula (I) e/o furosina, eventualmente in associazione con gli altri agenti terapeutici utili, in miscela con eccipienti noti al tecnico farmaceutico. Le conposizioni dell'invenzione sono preparabili secondo metodi noti, come ad esempio descritti in "Remingtcn 's Pharmaceutical Sciences Handbook", XVII ed., Mack Pub. Ine., U.S.A.. Le composizioni dell'invenzione possono essere somministrate per via sistanica, quale parenterale, orale, nasale, rettale, sublinguale, o topica. Esempi di composizioni seconde l'invenzione sono soluzioni, sospensioni o polveri per iniettabili, sciroppi, forme liquide orali monodose, capsule, compresse, granulati, spray o gocce nasali, compresse sublinguali, supposte, creme, unguenti, colliri, garze e cerotti medicati.
Il dosaggio del o dei principi attivi sar? determinato dal tecnico del settore e la posologia sar? stabilita dal medico curante dipendentemente dalla patologia, condizioni del paziente (et?, sesso, peso).
In linea generale i composti di formula (I) possono essere preparati a partire da cloronetilfurilchetone e l'amminoacido prescelto secondo il seguente schema.
(II) (III)
Il clorometilfurilchetone ? noto e la sua preparazione ? descritta in Syrrth. Conm. 1991 (21) 1, 11-16.
L'am inoacido (III) viene fatto reagire con (II) in un opportuno mezzo di reazione secondo tecniche convenzionali note all1esperto del settore. Eventuali gruppi reattivi,presalti sull'amminoacido devono essere preventivamente protetti mediante opportuni gruppi protettivi, vedi ad esenpio "Protective Groups in organic Chemistry "J.F.W. McOmie Ed., Plenum Press, N.Y. 1973.
Il ccrposto (la), nel caso rappresenti un composto di formula (I) in cui n ? 1, ? un composto finale e pu? essere isolato con tecniche convenzionali, quale ad esempio una opportuna tecnica cromatografica.
Per composti di formula (I) in cui n ? diverso da 1, il composto (la) viene fatto reagire in successione con gli opportuni amminoacidi a dare i desiderati oligopeptidi. Tali reazioni possono essere condotte secondo le note sintesi peptidiche in fase solida (ad esempio vedi Merrifield J. An. Chem. Soc. 85, 2149-2154, 1963) o con altre tecniche (vedi ad esempio Bodanszky, et al., "Peptide Synthesis", 2nd ed., 1976.
Alternativamente, pu? essere prima sintetizzato il dipeptide o il tripeptide desiderato, quindi il composto (II) viene condensato ccn il gruppo ammino iniziale del di- o tripeptide.
Nel caso di oligopeptidi retro-invertiti, la loro preparazione ? condotta con metodi noti, che l'esperto del settore pu? scegliere in funzione del tipo di amminoacido da retro-invertire.
Il seguente esempio illustra ulteri?rmente l'invenzione.
ESEMPIO
1 limole di clorometilfurilchetone fu fatta reagire ccn 1 mmole di ?-CBZ-lisina in dimetilformammide (DMF). L'andamento della reazicne fu seguito in TLC. Il prodotto ottenuto fu quindi isolato e fatto reagire con una quantit? equimolare di estere benzilico di glicina in presenza di dicicloesilcarbodiimmido in DMF. Dopo aver lasciato sotto agitazione per una notte a tenperatura ambiente, il prodotto fu isolato dalla miscela di reazione e successiva cromatografia su gel di silice (eluente cloroformio/metanolo). Dopo rimozione dei gruppi protettivi si ottenne ?-furoilmetillisilglicina, la cui struttura fu confermata dall'analisi <1>H-NMR.
Claims (9)
- RIVENDICAZION 1. Composti di formula generale (I) (I) nella quale A rappresenta il residuo di un ?-amminoacido scelto nel gruppo costituito da: acido aspartico, treonina, serina, acido glutammico, glicina, alanina, valina, lisina, arginina; n ? il numero 1, 2 o 3 , quando n ? 2 o 3, gli amminoacidi seno legati tramite un legame peptidioo, con la condizione che quando n ? 1, A ? diverso da lisina; loro derivati retro-invertiti e loro sali farmaceuticamente accettabili.
- 2. Un composto secondo la rivendicazione 1, scelto nel gruppo costituito da: - furoil-glutamil-valina; - acido ?-furoilmetillisilglutammico; - acido ?-furoilmetillisilaspartico; - ?-furoilmetillisilglicina.
- 3. Uso dei composti delle rivendicazioni 1 e 2 come agenti terapeutici.
- 4. Uso dei composti delle rivendicazioni 1 e 2 come principi attivi, da soli o in miscela fra loro o con un altro eventuale principio attivo, per la preparazione di un medicamento ad attivit? antivirale e/o immunomodulante.
- 5. Uso secondo la rivendicazione 4 per la preparazione di un medicamento ad attivit? antivirale utile per il trattamento di patologie infettive da New-Castle Disease Virus, Herpes Simplex Virus, Influenzae Virus.
- 6. Uso della furoilmetillisina come principio attivo, eventualmente in associazione con uno o pi? composti delle rivendicazioni 1-2, e/o un altro eventuale principio attivo, per la preparazione di un medicamento ad attivit? antivirale e/o immuncmodulante.
- 7. Uso secondo la rivendicazione 6, per la preparazione di un medicamento utile per il trattamento di patologie infettive da New-Castle Disease Virus, Herpes Simplex Virus, Influenzae Virus.
- 8. Composizioni farmaceutiche contenenti uno o pi? composti delle rivendicazioni 1 e 2, eventualmente in associazione con furoilmetillisina, in miscela con eccipienti farmaceuticamente accettabili.
- 9. Conposizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 8 sotto forma di soluzioni, sospensioni o polveri per iniettabili, sciroppi, forme liquide orali monodose, capsule, compresse, granulati, spray o gocce nasali, compresse sublinguali, supposte, creme, unguenti, colliri, garze e cerotti medicati.
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