ITMI940203A1

ITMI940203A1 - Derivati di idroisochinolina

Info

Publication number: ITMI940203A1
Application number: IT000203A
Authority: IT
Inventors: Giulio Dondio; Silvano Ronzoni
Original assignee: Smithkline Beecham Farma
Priority date: 1994-02-04
Filing date: 1994-02-04
Publication date: 1995-08-04
Also published as: ITMI940203A0; IT1274009B

Description

"DERIVATI DI IDROISOCHINOLINA"

La presente invenzione si riferisce a derivati di idroisochinolina, a procedimenti per la loro preparazione,e al loro uso in medicina.

La presenza di almeno tre popolazioni di recettori oppioidi (μ, & e k) è attualmente ben accertata e documentata e sembra che siano presenti tutti e tre nel sistema nervoso centrale e periferico di molte specie, conpreso l'uomo (Lord J.A.H. et al,Nature 1977, 267, 495).

L'attivazione di tutti i tre sottotipi di recettore cppioide può portare ad attività antinocicettiva in modelli animali. In particolare, studi con ζ agonisti peptidici hanno indicato che l'attivazione del recettore ζproduce attività antinocicettiva nei roditori e nei primati, e può indurre analgesia clinica nell'uomo (Yaksh T.L. and Onofrio, B.M. Lancet 1983, 1386). Alcuni esperimenti suggeriscono che questi analgesici & possano anche essere privi dei comuni effetti collaterali associati con l'attivazione dei recettori μ e k (Galligan et al, J.Pharm. Exp.Ther. 1984, 229, 641).

Derivati di ottaidroisechinolina dotati di selettività per il recettore ζ sono già stati descritti. Tutti i derivati noti sono caratterizzati da sistemi eterocicli biciclici condensati all'anello isochinoiinico. Ad esenpio, derivati di ottaidroindoloisochinolina sono descritti in EP-A-0485636 (20.05.1992, Toray Ind.; JP-A-4368384 21.12.1992, Toray Ind.), mentre derivati di chinolino- e chinossalino ottaidrois ochi noline seno descritti in JP-A-6275288 ( 30.09.1992; TOray Ind.) . In WO 93/01186 (21.01.93, a nome della Richiedente) sono descritti derivati di indolo-, benzofuro- o chi no lineetta! droi sechinoli na.

Caratteristica strutturale c crune ai ccrposti descritti nei documenti sopra citati è pertanto la presenza di un sistema tetraciolico condensato.

E' stata ora trovata una nuova classe di derivati triciclici di ottaidrois ochi nolina condensata con eterocicli mcnociclici, caratterizzata da attività agonista o antagonista selettiva del recettore ^ . I composti dell 1 invenzione possono essere pertanto di potenziale utilizzo terapeutico in qualità di analgesici o immincnodulanti e/o come agenti cardiovascolari.

Secondo la presente invenzione, vengono fomiti carposti, o loro salvati o loro sali, di formula (I) :

n

R è C^-Cg alchile lineare o ramificato, C3-C7 cicloalchile, C^-Cg cicloalchilalchile, Cg-Cg alchenile, arile, ar alchile o furan-2-il -alchile ; Ri e R2, che possono essere uguali o diversi, seno ciascuno idrogeno, idrossi, C1-C3 alcossi, preferibilmente metossi, alogeno, SH, Ci~C^-alchiltio, NHRg, NR€R7, NKXRg, NHSO^ , dove Rg e R7, uguali o diversi tra loro, sano idrogeno o ^-Cg alchile;

R3 è idrogeno, idrossi o C-^-C^ alcossi, preferibilmente metossi;

R4 è un gruppo

(R1 e R2 avendo i significati sopra indicati) , un gruppo -C(Z)-Rg, in cui Z è ossigaio o zolfo, mentre Rg è C^-C-^g-alchile , C^-C^g-alcossi o

NR^IQ, dove Rg e R^g, uguali o diversi tra loro, seno idrogeno, C^-Cg alchile lineare o ramificato, C3-C7 cicloalchile, C^-Cg cicloalchilalchile, C^-Cg alchenile, arile, ar alchile o un anello eterociclico e opzionalmente sostituiti o, considerati assieme all 1 atemo di azoto cui seno legati, formano una catena alchilenica avente da 2 a 5 atomi di carbonio eventualmente interrotta da un atemo di ossigeno o di azoto, eppure un gruppo

-N ΐ-1C1Z-R^

(Rii e Ri2 avendo gli stessi significati di Rg e R^ e Z avendo i significati sopra indicati) ;

Rg è idrogeno, ^ι^χβ alchile, C^-Cig alchenile, alogenoalchile, alogeno, oppure è un gruppo

(Ri e R2 avendo i significati sopra indicati);

n è zero oppure 1;

se n è zero, uno di X o Y è NH, ossigeno o zolfo, e l'altro è CH oppure carbonio R^- o -sosti tu ito; se n è 1, allora X e Y seno entranti azoto, oppure uno dei due è azoto e l'altro è CH oppure carbonio R^- o Rg-SOStituitO .

Quando R è arile, esso è preferibilmente fenile, e quando è araldi rie, esso è preferibilmente fenil-C^-Cg alchile.

Esenpi di R sono metile, etile, cicloprcpilmetile, prcpile e 2-feniletile.

Esenpi di R·^ e R2 sono idrossi, metossi, cloro, brano, fluoro, Sì, metiltio, airmino, metilammino, etilannu.no, dimet ilairnri.no, dietilaitmino, «

diiscpropilanmino, metiliscprcpilamnino, acetilanmino, solfai ilamnino, in qualsiasi posizione dell'anello.

Esenpi di Rg e R7 seno idrogeno, metile, etile, n-prcpile, isopropile, n-butile.

Esenpi di Rg sono metile, etile, n-prcpile, isopropile, n-butile, n-pentile, n-eptile, n-undecile, n-tr idee ile, n-eptadec ile , metossi, etossi, prcpossi, isoprcpossi, esilossi, decilossi, armino, metilamnino, dimetilamrri.no, dietilammino.

Esenpi di gruppi Rg sono idrogeno, metile, etile, prcpile, botile, esile, ottile, decile, dodecile, ottadecile, allile, trif luoranetile , cloro, fenile.

Esenpi di Rg e R^Q seno idrogeno, metile, etile, prcpile, isopropile, butile, isobutile, pentile, allile, benzile, fenile, pirro lo, furano, piridina.

Eserpi di R, ,

lu

-N-CZ-R12

seno acet annido, propicn anni do , isobutirr amido e benzamnido.

Un primo gruppo di conposti preferiti di fannula I è quello in cui n è zero, X è NH e Y è CH o un atemo di carbonio R^- o Rg- sostituito.

Un secondo gruppo di ccrposti preferiti di formila I è quello in cui n è zero, X è CH o un atomo di carbonio R^- o Rg-sostituito e Y è NH.

Un terzo gruppo di ccrposti preferiti di formula I è quello in cui n è zero, X è un atomo di zolfo o di ossigeno e Y è CH o un atomo di carbonio R^- o Rg-sostituito.

Un quarto gruppo di ccrposti preferiti di formula I è quello in cui n è zero, X è CH o un atomo di carbonio R^- o Rg-sostituito, e Y è un atomo di ossigeno o zolfo.

Un quinto gruppo di ccrposti preferiti di formula I è quello in cui n è 1, X è un atomo di azoto e Y è CH o un atomo di carbonio R^- o Rgsostituito.

Un sesto grippo di ccrposti preferiti di formula I è quello in cui n è 1, X è CH o un atomo di carbonio R^- o Rg- sostituito e Y è un atomo di azoto.

Ccrposti particolarmente preferiti di formula I sono quelli in cui Rg è idrogeno e R4 è un gruppo

Z II

dove Rg è un gruppo Cj-Cg alchile, C^-C4 alcossi o -NRgR-j, essendo Rg o

come sopra definiti.

Carpo sti ancora più particolarmente preferiti saio quelli in cui Rg è un gruppo -NRgR 7 e Z è ossigeno.

I carpasti di formula (I) o i loro sali o solva ti seno preferibilmente in forma farmaceuticamente accettabile o sostanzialmente pura. Per forma farmaceuticamente accettabile si intende, tra l'altro, di un livello di purezza farmaceuticamente accettabile, che escluda i normali eccipienti farmaceutici quali diluenti e veicoli, e non apprenda materiale considerato tossico ai normali livelli di dosaggio.

Una forma sostanzialmente pura conterrà generalmente almeno il 50% (con esclusione di normali eccipienti farmaceutici) , preferibilmente 75%, più preferibilmente il 90% e ancora più preferibilmente il 95% del conposto di formula (I) o suo sale o solvato.

Una forma farmaceuticamente accettabile preferita è la forma cristallina, catpresa tale forma in una ccnposizione farmaceutica. Nel caso di sali o solvati, anche le porzioni ioniche e solventi aggiuntive devono essere non tossiche.

Esenpi di sali farmaceuticamente accettabili di un calpesto di formula (I) apprendono i sali di addizione acida con acidi farmaceutici convenzionali, per esempio acido maleico, cloridrico, bronidrico, fosforico, acetico, fumarie», salicilico, citrico, lattico, nandelico, tartarico, sue» ini co, benzoico, ascorbico e metansolfcnico.

Esenpi di solvati farmaceuticamente accettabili di un apposto di formula (I) apprendono gli idrati.

I ccnposti di formula (I) possono esistere cane isomeri cis o trans, e l'invenzione si estende a entrambe tali forme conte pure ai loro singoli e nan ticneri e alle loro miscele, compresi i racemi.

L'invenzione fornisce altresì procedimenti per la preparazione dei conposti di formula I.

Calpesti I nei quali n è zero, X è NH e Y è un a tono di carbonio Rg-sostituito, si ottengono secondo l'invenzione mediante ciclizzazione di chetoni di formula H (J. Qrg. Chem. 54, 1442 (1989)) con idrazcni di formula III, operando in presenza di zinco metallico in tanpcne acetico, analogamente a quanto descritto in Khimiya Geterot. Soed. 342-4, 1972; si veda lo schema 1:

Schana 1

Ccnposti I nei quali n è zero, X è NH e Y è un atomo di carbonio R^-sostituito, si ottengono secondo l'invenzione mediante ciclizzazione di brcmochetcni di formula IV (ottenibili dai chetoni II per reazione con bromuro rameico in cloroformio, analogamente a quanto descritto in J. Qrg. Chem. 29, 3459 (1964 )) , oon chetali V in presenza di ammoniaca, analogamente a quanto descritto in Can. J. Chem. 48, 1689 (1970) ; si veda lo schema 2:

Schema 2

Ccnposti I nei quali n è zero, X è ossigeno e Y è un a temo di carbonio R^-sosti tuito , si ottengono secondo l'invenzione mediante ciclizzazione di chetarli II con 0(-alogenochetoni (preferibilmente 01-clorochetcni) VI, in presenza di basi, analogamente a quanto descritto in J- Org. Chem. 49, 2317 (1984) ; si veda lo schema 3:

Schema 3

Ccnposti I nei quali n é zero, X è ossigeno e Y è un a tono di carbonio R^-sostituito, si ottengono secondo l'invenzione mediante

v

ciclizzazione di hromochetoni (IV) con chetoni (V) in etanolo, in presenza di una base (opportunamente etossido di sodio) analogamente a quanto descritto in J. Chem. Soc. Perkin I, 2372, (1972) ; si veda lo

Schema 4

Canposti I nei quali n è zero, X è zolfo e Y è un a temo di carbonio Rg sostituito, si ottengono secondo l'invenzione mediante reazione di B-dichetoni VH (prep arabili per condensazione di Claisen da chetoni II ed esteri di formula R5-cOOEt; J. Am. Chem. Soc. 67, 1510, 1945) con mercaptani VUI in presenza di acido cloridrico, analogamente a quanto descritto in DE 1.088.507 (C.A. 56, 456 (1962)) ; si veda lo schema 5:

Schema 5

Carpo sti I nei quelli n è zero, X è zolfo e Y è un stano di cartai io -sostituito si ottengono secondo l'invenzione mediante reazione di 3⁄4-mercaptochetoii IX (a loro volta prepar ab ili a partire da branochetcni IV e HjS in idrossido di potassio (J. Am. Chem. Soc. 107, 4175 (1985) ) con alchini X, in solventi dipolari aprotici (di preferenza dimetilsolfossido) in presenza di basi forti quali t-butossido di potassio, analogamente a quanto descritto in Chem. Ber. 97, 2109 (1964) ; si veda lo schema 6:

Schema 6

Carposti I nei quali n è uno, X è un atomo d'azoto e Y è CH si ottengalo secondo l 'invenzione mediante reazione di idrossimetilenchetcni XI {preparatili da chetoni II per condensazione con formiate di etile in presenza di una base; Qrg. Synth. Coll. Voi. 4, 536, 1963) con eriamine XII, analogamente a quanto descritto in J. Ind. Chem. Soc. 12, 289 (1935); si veda lo schema 7:

Schema 7

Ccrposti I nei quali n è uno e sia X sia Y rappresentano atcmi di azoto si ottengano secondo 11invenzione mediante reazione di 0(-idrossinminochetcni XIII (preparabili per reazione di chetoni II con isoamilnitrito e t-butossido di potassio; J. Med. Chenu 34, 1715, 1991) con etandiamnine XIV e arcmatizzaziane dell1intermedio mediante ossidazione in ambiente basico, analogamente a quanto descritto in Chenu Ber. 100, 555 (1967);si veda lo schema 8:

Schema 8

I ccnposti di formula I nei quali n è zero, Y è un eteroatomo e X è un atomo di carbonio R^_ o Rg-sostituito (o nei quali n è uno, X e Y saio entrambi atomi di azoto e i sostituenti Rg e R^ sono invertiti) si possono ottenere operando secondo schemi perfettamente analoghi a quelli qui sopra illustrati, a partire da chetoni isomeri di formula Ila

a loro volta ottenibili secondo quanto descritto in J. Med. Chem. 35, 48 (1992).

Infine, rientrano nei procedimenti dell'invenzione anche le conversi aii di gruppi sostituenti in altri gruppi sostituenti, effettuate secondo metodi di per sè noti, su ccnposti finali I: per esempio la demet il azione di gruppi me tossi a gruppi idrossi, o l'alchilazione di questi ultimi o di gruppi SH o NH, e simili.

Cane sopra citato, i ccnposti di formula (I) esistono in più di una forma stereoi somara e il processo dell'invenzione produce loro miscele.

I singoli isomeri possalo essere ottenuti dagli intermedi enantiomericamente puri.

Le singole forme dei calpesti di formula (I) possono essere separate l'una dall'altra per risoluzione usando un acido otticamente attivo quale acido tartarico o acido 0,0' -di-p-toluoi ltartarico. Alternativamente, i singoli enantiomeri possono essere preparati per sintesi asiia

metrica.

I caiposti di formila (I) possono essere convertiti nei loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili mediante reazione con gli opportuni acidi organici o minerali.

I solvati dei composti di formula (I) possono essere formati per cristallizzazione o r io r is tal li zz azione da un appropriato solvente. Per esenpio, gli idrati possono essere formati per cristallizzazione o ricristallizzazione da soluzioni acquose o soluzioni in solventi organici contenenti acqua.

Anche i sali o i solvati dei ccnposti di formula (I) che non seno farmaceuticamente accettabili possono essere utili come intermedi nella produzione di sali o solvati farmaceuticamente accettabili. Di conseguenza, tali sali o solvati fanno a neh1 e ssi parte di questa invenzione.

L'attività dei ccnposti di formula (I) nei test standard indica che seno di potenziale utilità terapeutica nel trattamento del dolore, per la prevenzione del rigetto nel trapianto di organi e "skin grafts" e, in generale, per il trattamento di condizioni patologiche che possono essere curate o alleviate da agcnisti o antagonisti del recettore eppioide S.

Di conseguenza, la presente invenzione fornisce anche un ccnposto di formula (I) , o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, per uso come sostanza terapeuticamente attiva.

La presente invenzione fornisce inoltre una oonposizicne farmaceutica che ccnprende un ccnposto di formula (I) , o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, e un veicolo farmaceuticamente accettabile.

La presente invenzione fornisce anche l'uso di un caiposto di formula (I), o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, nella fabbricazione di un medicamento per il trattamento del dolore, per la prevenzione del rigetto nel trapianto di organi e "skin grafts*1 e, in generale, per il trattamento di ccndizicni patologiche che possono essere curate o alleviate da agonisti o antagonisti del recettore oppioide

Tale medicamento, e una ccnposizione di questa invenzione, possono essere preparati per miscela di un composto dell1invenzione con un opportuno veicolo. Esso può contenere un diluente, legaite, riempitivo, disintegrante, agente aromatizzante, agente colorante, lubrificante o conservante in modo convenzionale.

Questi eccipienti convenzionali possono essere inpiegati per esempio nella preparazione di oonposizicni di agenti noti.

Preferibilmente, una ccnposizione farmaceutica dell'invenzione è in una forma di dosaggio unitario e in una forma adatta per l'uso nel carpo medico o veterinario. Per esempio, tali preparazioni possono essere in forma confezionata accompagnata da istruzioni scritte o starpate per uso come agente nel trattamento del dolore, come agente immunomodulante e/o iimunosoppressivo e, più in generale, come agente agonista o antagonista del recettore oppioide

L'intervallo di dosaggio adatto per i ccnposti dell'invenzione dipende dal carposto che sarà impiegato e dalle ccndizicni del paziente. Esso dipenderà anche, tra l'altro, dalla relazione tra la potenza e 1 1 assorbimento e dalla frequenza e dalla via di sonminis trazione.

Il caposto o la ccnposizione dell'invenzione possono essere formulati per qualsiasi via di somministrazione, e preferibilmente saio in forma di dosaggio unitaria o in una forma tale che un paziente umano possa autos armi nastrarsela in un singolo dosaggio. Vantaggiosamente, la ccnposizione è adatta per la s ormi nistr azione orale, rettale, topica, parenterale, endovenosa o intramuscolare. Le preparazioni possano essere formulate per dare un lento rilascio del principio attivo.

Le corposi zi ani possano essere, per esenpio, sotto forma di compresse, capsule, bustine, fiale, polveri, granuli, pastiglie, polveri ricostituitili, o preparazioni liquide, per esenpio soluzioni o sospensioni, o supposte.

Le carposizioni, per esenpio quelle adatte per la saministr azione orale, possono contenere eccipienti convenzionali quali agenti leganti, per esenpio sciroppo, acacia, gelatina, sorbitolo, adragante, o polivi -nilpirrolidcne; riempitivi , per esenpio lattosio, zucchero, amido di mais, fosfato di calcio, sorbitolo o glieina; lubrificanti per capre ssicne, per esenpio s te arato di magnesio; disintegranti, per esenpio amido, polivinilpirrolidone, amido sodio gli colato o cellulosa microcris tal lina; o agenti indurenti farmaceuticamente accettabili quali sodio laurilsolf ato .

Le c aposizioni solide possono essere ottenute con metodi convenzionali di miscelazione, riempimento, conpressiane o simili. Possalo essere usate ripetute operazioni di miscelazione per distribuire il principio attivo in quelle oonposizicni che impiegano grandi quantità di riempitivi. Quando la ccnposizicne è sotto forma di ccrp ressa, polvere o pastiglia, pud essere usato qualsiasi veicolo adatto per la formulazione di ocnposizicni farmaceutiche solide, per esempio stearato di magnesio, amido, glucosio, lattosio, saccarosio, farina di riso e gesso. Le compresse possano essere rivestite secondo metodi noti nella normale pratica farmaceutica, in particolare con rivestimenti gas troresis tenti. Le ocnposizicni possono anche essere sotto forma di capsula da deglutire, per eserpio di gelatina contenente il ccnposto, se desiderato con un veicolo o altri eccipienti.

Le corposi 2 io ni liquide per la semini str az ione orale possono essere sotto forma, per esenpio, di emulsioni, sciroppi o elisir, o possono essere presentate come prodotto secco da ricostituire con acqua o altro veicolo opportuno prima dell'uso. Tali ocnposizicni liquide possono contenere additivi convenzionali quali agenti sospendenti, per esenpio sorbitolo, sciroppo, raetilcellulosa, gelatina, idrossietilcellulosa, carbossimetilcellulosa, gel di stearato di alluninio, grassi come stib ili idrogenati; agenti emulsionanti, per esenpio lecitina, sorbitali mcn aoleato, o gema acacia; veicoli acquosi o non acquosi, che comprendano oli commestibili, per esenpio, olio di mandorle, olio di cocco frazionato, esteri oleosi, per esenpio, esteri di glicerina, o glicol propileni co, o alcol etilico, glicerina, acqua o soluzione fisiologica; conservanti, per esenpio p-i dros s ibenzoato di metile o di propile o acido sorbi co; e, se desiderato, convenzionali agenti aromatizzanti o coloranti.

I conposti di questa invenzione possono anche essere sennini strati attraverso una via non orale. Secando la consueta procedura farmaceutica, le composizioni possono essere formulate, per esempio per la somministrazione rettale, come supposta. Esse possalo anche essere formulate, per la presentazione sotto forma iniettabile, in una soluzione acquosa o non acquosa, sospensione o emulsione in un liquido farmaceuticamente accettabile,per esempio acqua sterile apirogena o olio accettabile per somministrazione parenterale o una miscela di liquidi. Il liquido può contenere agenti batteriostatici, antiossidanti o altri conservanti, tamponi o soluti per rendere la soluzione isotonica con il sangue,agenti ispessenti, agenti sospendenti o altri additivi farmaceuticamente accettabili. Tali forme saranno presentate sotto forma di dosaggio unitario quali fiale o dispositivi per iniezione monouso o in forme multidosaggio quali flaconi, dai quali può essere prelevata l'appropriata dose, o una forma solida o concentrata che può essere usata per preparare una formulazione iniettabile.

Cane citato in precedenza, la dose efficace di composto dipende dal particolare composto impiegato, dalle condizioni del paziente e dalla frequenza e via di somministrazione.Una dose unitaria generalmente conterrà da 20 a 1000 mg e preferibilmente conterrà da 30 a 500mg, in particolare 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o 500 mg. La composizione può essere somministrata una o più volte al giorno,per esempio 2, 3 o 4 volte al giorno, e la dose totale giornaliera per un adulto di 70 kg normalmente sarà nell'intervallo da 100 a 3000 mg. Alternativamente, la dose unitaria conterrà da 2 a 20 mg di principio attivo e sarà somministrata in dosi multiple, se desiderato, per dare la dose giornaliera di cui sopra.

Ccn i corposti dell'invenzione, quando s armini s tr at i secondo 1* invenzione non seno previsti effetti tossicologici inaccettabili.

La presente invenzione fornisce anche un metodo per il trattamento e/o profilassi del dolore e di fenomeni di rigetto di trapianti e "skin grafts" in marmiferi, particolarmente negli esseri umani, che oonprende la sonni nistrazi cne al marmifero che abbia la necessità di un tale trattamento e/o profilassi di una quantità efficace di un conposto di formula (I) o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile.

I ccnposti di questa invenzione e le loro preparazioni seno illustrati nei seguenti Esempi.

PREPARAZIONE 1

N , N-Dietil-3-ossobutirranru.de

40 g (0.31 moli) di acetoacetato di etile si miscelano in una apparecchiatura di Parr ccn 24 g (0.33 moli) di diet il annona e vengono scaldati a 150 "C per 10 minuti. Il grezzo risultante viene distillato, si recuperano le fraziaii a p.e. - 115-120 “C / 9 nmHg ottenendo 32 g del prodotto desiderato.

C8H15N02

IR (film): 2980, 1725, 1640, 1590 cm-1.

N.M.R. 80 MHz (CDCLj): S 3.6-3.1 (m, 6H); 2.2 (s, 3H), 1.1 (dt, 6H). PREPARAZIONE 2

N,N-Dietil-2-fenilidrazcno-3-osscbutirraninide

(conposto di formula generale III)

15.7 g (0.1 moli) di N , Ν-<ϋ et il-3-ossobutirraimu.de vengono miscelati con una soluzione di 12 g (0.14 moli) di acetato di sodio, 20 mi di acqua e 75 mi di etanolo. La miscela risultante viene portata a 10 “C e quindi vengono aggiunti sotto agitazione 0.1 moli di cloruro di fenildiazanio preparato di fresco cane descritto in Organic Reactions, _10, 32-33, (1951-1959) . Il solido che precipita viene filtrato ed essiccato sotto vuoto fino a peso costante ottenendo 22.6 g del prodotto desiderato. P.f. = 63-65 eC.

C14H19N3°2

IR (film): 2970, 1720, 1620, 1605, 1560, 1245 an 1

N.M.R. 300 MHz (CDCI3): £* 9.3 (s, IH); 7.4-7.2 (m, 5H); 3.6 (q, 2H); 3.2 (q, 2H); 2.5 (s, 3H);1.35 (t, 3H); 1.2 (t, 3H).

MS (TSP)m/z - 262.1 (MH+).

PREPARAZIONE 3

N ,N-Dipropil-3-ossobuti_rrainnide

Si procede cerne descritto nella preparazione 1 usando 43.4 g (43.3 moli) di acetoacetato di etile e 33.7 g (43.3 moli) di dipropilanniina. Il grezzo risultante viene distillato, si recuperano le frazioni a p.e. -86-89 °C / 0.8 mnHg ottenendo 44.3 g del prodotto desiderato. c10Hi9NO2

I.R. (film): 2980, 1725,1640, 1590 an-1.

N.M.R. 80 MHz (CDCl-j): € 3.45 (s, 2H), 3.4-2.9 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 1.7-1.2 <m, 4H), 0.9-0.6 (t, 6H).

MS (TSP)m/z - 186.3 (MH*)

PREPARAZIONE 4

N,N-Dipropil-2-fenilidrazono-3-osscbutirraninide

(conpo sto di formula generale IH)

Si procede cane descritto nella preparazione 2 usando 18.5 g (0.1 moli) di N , N-diprcpil-3-os sobutirramuide , 12 g (0.146 moli) di acetato di sodio, 20 mi di acqua, 75 mi di etanolo e una soluzione di 0.1 moli di cloruro di fenildiazonio preparata di fresco. Il solido che precipita viene filtrato ed essiccato sotto vuoto fino a peso costante ottenendo 4.2 g del prodotto desiderato. P.f. - 79-80 eC.

C16H23N3°2

I.R. (KBr): 2970, 1670, 1610, 1495an-1

N.M.R. 300 MHz (CDCl-j): £ 7,3 (s, IH), 7.4-7.0 (m, 5H), 3.5-3.1 (st, 4H), 2.5 (s, 3H), 1.75-1.5 (m, 4H), 1.0 (t, 3H), 0.75 (t, 3H).

MS (TSP)m/z - 290.4 (Mtf*)

PREPARAZIONE 5

Acetoacetato di isobutile

30 mi di acetoacetato di etile vengalo sciolti in 350 mi di alcol isobutilico. Alla miscela viene aggiunto acido p-toluensolfaiico in quantità1 catalitica quindi la soluzione risultante viene scaldata a riflusso per 18 h. Il solvente in eccesso viene evaporato sotto vuoto ed il residuo sciolto in etere etilico. La soluzione eterea si lava una volta con una soluzione satura di bicarbonato di sodio. La fase organica viene separata, anidrificata su sodio solfato ed il solvente evaporato sotto vuoto. Il grezzo risultante viene distillato; si recuperano le frazioni a p.e. - 66-68 eC / 4 irmHg ottenendo 18.8 g del prodotto desiderato.

MS (TSP) m/z - 159.3 (MH+)

PREPARAZIONE 6

2-Feni li drazcno-3-o ss obu tirrato di i scrutile

(conpoeto di formula generale III)

Si procede come descritto nella preparazione 2 usando 15.8 g (0.1 noli) di acetoacetato di isobutile , 12 g (0.146 noli) di acetato di sodio, 20 mi di acqua, 75 mi di etanolo e una soluzione di 0.1 moli di cloruro di fenildiazcnio preparata di fresco. Si ottengono 23.1 g del prodotto desiderato. P.f. - 45-50 °C.

C14H18N2°3

I.R. (KBr): 2970, 1690, 1600, 1530 cm-1

N.M.R.300 MHz (CDCLj): ζ 10-9.2 (bs, IH), 7.4-7.1 (m, 5H), 4.1 (d, 4H), 2.5 (s, 3H), 1.75-1.5 (m, 4H), 1.0 (t, 3H), 0.75 (t, 3H).

MS (TSP)m/z - 263.3 (MH+)

PREPARAZIONE 7

N-Benzil-3-ossobutirranmide

Ad ima soluzione in toluene (20 mi) di 5.5 mi (0.05 moli) di benzilamnina si gocciolano 9 mi (0.05 moli) di diehetene 50% in acetone. La tenperatura scile fino a 70 °C. La soluzione risultante si scalda a riflusso rimuovendo 1' acetone che si forma. Dopo 2 h il solvente viene evaporato sotto vuoto ed il residuo triturato con etere etilico. Il solido risultante viene filtrato ottenendo 7.5 g del prodotto desiderato.P.f.84-86 "C.

C11H13N°2

I.R. (KBr): 3250,3080, 1720, 1645 cm-1

PREPARAZIONE 8

N- Benzil-2-f enilidrazon ο-3-ο ss obutirranniic3e

(oonposto di formula generale III)

7.27 g (0.038 moli) di N-ben2Ìl-3-ossobutirr arimi de vengono miscelati con una soluzione di 5.32 g (0.133 moli) di NaOH in 58 mi di acqua. La miscela risultante viene portata a 0 “C e, mantenendo la temperatura costante, vengono aggiunti sotto agitazione 0.040 moli di cloruro di fenildiazcnio preparato di fresco come descritto in Organic Reactions, 10, 32-33, (1951-1959) . Il grezzo ottenuto viene cristallizzato da Medi ottenendo 9 g del prodotto desiderato. P.f. - 101-103 °C.

C17H17N3°2

I.R. (KBr) : 3300, 1650, 1510, 1245 cm-1

PREPARAZIONE 9

1- ( 3-ossobutirril )pirrolidina

Si procede cane descritto nella preparazione 7 usando 4.2 mi (0.05 moli) di pi moli din a, 9 mi (0.05 moli) di dichetene 50% in acetone e 20 mi di toluene. Il residuo dopo evaporazione viene purificato mediante cromatografia su gel di silice (eluente: EtQAc/MeOH da 0% a 1%) ottenendo 7.6 g del prodotto desiderato cane olio brunastro.

I.R. (film): 2980, 2880, 1725, 1645 cnT1

MS (TSP) m/z - 156 (MH+)

PREPARAZIONE 10

1- (2-fenilidrazcno-3-ossobutirril )pirrolidina

(Conposto di formula generale III)

7.6 g (0.049 moli) di l-(3-ossobutirr il) pirro li dina vengalo miscelati con una soluzione di 6.86 g (0.17 moli) di NaCH in 75 mi di acqua. La miscela risultante viene portata a 0 °C e, mantenendo la tenper atura costante, vengono aggiunti sotto agitazione 0.051 moli di cloruro di fenildiazonio preparato di fresco cerne descritto in Qrganic Reactions, 10, 32-33, (1951-1959) . Il grezzo ottenuto viene purificato mediante cromatografia su gel di silice eluendo con E^O. Si ottengono 8 g. del prodotto desiderato (purezza 70-80%-TLC) che viene usato t.q. per la reazione successiva senza ulteriori purificazioni.

PREPARAZIONE 11

N-Fenil-2-f enilidrazcn o-3-o ss cfautirr anni de

(ocnposto di formula generale III)

La reazione viene condotta cane descritto nella preparazione 10 usando 4.5 g (25.4 imo li) di acetoacetanilide, 3.46 g (89 irmoli) di NaCH sciolti in 45 mi di HjO e 93 limoli di cloruro di fenildiazonio preparato di fresco. Il grezzo ottenuto viene cristallizzato da EtCH, ottenendo 3.4 g del prodotto desiderato. P.f. - 96-97 "C

C16H15N3°2

I.R. (KBr) : 3080, 1675, 1600, 1520 cnf1

MS (TSP) m/z - 282.2 (MH+)

ESEMPIO 1

(±) -trans-2-Dietilamninocarbonil-6-etil-8a-( 3-metossifenil) -3-metil-4, 4a, 5, 6,7, 8, 8a ,9-ottaidro-lH-pirrolo[2 ,3-q] isochinolina

1.6 g (4.9 limoli) di ( ± ) -trans-2-etil-4a- ( 3-metossifenil ) -6-osso-4a,5,6/7,8,8a-dscaidroisochinolina cloridrato (J. Qrg. Chera. , 54, 1442, 1989) e 1.54 g (5.8 limoli) di N,N-dietil-2-fenilidrazono-3-ossobutirrairmide vengono sciolti in una miscela ccnposta da 5 mi di acido acetico glaciale e 483 mg (5.8 nnoli) di acetato di sodio. La soluzione risultante viene scaldata a 60 “C e si aggiungono a piccole porzioni, in atmosfera di Ν3, 1.47 g (22.5 limoli) di Zn in polvere. La miscela viene portata a riflusso per 2 h, raffreddata a temperatura airbiente, decantata ed i sali lavati oon piccole porzioni di acido acetico. Le soluzioni riunite vengono basificate a pH 8 ed estratte piu' volte con acetato di etile. Gli estratti organici riuniti vengono anidrificati su sodio solfato ed evaporati sotto vuoto. Il residuo viene purificato oon cromatografia flash (eluente: AcQEt/MeOH/NH^CH conc.

90:10:1; Rf - 0.25) , ottenendo 1.4 g del prodotto desiderato. P.f. (HC1) - 247 "C dee. C26H37N3°2

I.R. (KBr) (cloridrato) : 3410, 3200, 2920, 2500, 1600, 1580 era-1.

N.M.R. 80 MHz (CDC13): S~ 7.3 (s, IH), 7. 2-6. 6 (m, 4H) , 3.7 <s, 3H), 3. 6-2.0 (m, 20H) , 1.95 (s,3H), 1.2-0. 9 (m, 6H) .

MS (TSP) m/z - 424.2 (MH+)

ESEMPIO 2

(±)-trans-2-Dietilantninocarbonil-6-etil-8a- (3-idrossif enil )-3-metil-4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a , 9-ottaidro-lH-pirrolo[2 , 3-g] isochinolina

1.89 mi (20.2 nnoli) di trihromuro di boro vengono sciolti in 40 mi di cloroformio anidro in atmosfera inerte per azoto. Si aggiungono, a temperatura ambiente, 1.43 g (3.37 irmeli) di (±)-trans-2-dietilamninocarbanil-6-etil-8a-( 3-raetossifenil ) -3-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-ottaidro-lH-pirrolo[2(3-g]isochinolina sciolti in 15 mi di cloroformio anidro. Dopo 2 h la soluzicxie viene versata in 200 g di ghiaccio contenente 20 mi di NH^CH cono. , si agita per 4 h e si separano le fasi. Gli estratti organici riuniti vengono anidrificati su sodio solfato ed evaporati sotto vuoto. Il residuo viene purificato con cromatografia flash (eluente: AcCEt/MeCH/NH^CH oonc. 80:20:2) , ott menci) 1.4 g del prodotto desiderato. P.f. 221-223 eC.

C25H35N3°2

I.R. (KBr) : 3500, 2940, 1575, 1300 cm_1.

N.M.R. 300 MHz (DMSD-dg) : £ 10.25 (s, IH) , 8.55 (s, IH) , 7.0-6. 8 (m, 3H) , 6.45 (d, IH) , 2.85-1.85 (m, 20H) , 1.95 (s, 3H) , 1.0 (dt, 6H) .

MS (TSP) m/z - 410.2 (MH+)

ESEMPIO 3

( ± ) -trans-6-Et il-2-etos sicarbcn ϋ-3-met il -8a- ( 3-metos sif enil ) -4,4a,5,6,7,8,8a,9-ottaidro-lH-pirrolo[2,3-q]isoclhinolina

800 mg (2.47 irenoli) di ( ± ) -trans-2-etil-4a- ( 3-metos sif enil ) -6-osso-4,4a,5,6,7,8,8a-decaidroisochinolina cloridrato e 868 mg (3.7 nmoli) di 2-fenilidrazcno-3-ossobutirrato di etile [Qrganic Reactions, Voi. 10, Wiley, (1951-1959) ] vengcno sciolti in una miscela composta da 3 mi di acido acetico glaciale e 345 mg (4.2 remoli) di acetato di sodio. La soluzione risultante viene portata a 60 °C. Si aggiungono quindi a piccole porzioni e in atmosfera di N2# 743 mg (11.3 nnoli) di Zn in polvere. La miscela viene quindi trattata come descritto nell1 esempio 1. Il residuo viene purificato con cromatografia flash (eluente: AcOEt/MeOH/NH^CH conc. 94:5:0.5; Rf = 0.3) , ottenendo 620 mg del prodotto desiderato.

C24H32N2°3

I.R. (KBr) : 3300, 2915, 1680, 1600, 1445 an-1

N.M.R. 300 MHz (DM90-dg): £ 10.8 (s, IH) , 7.2-6. 6 (in, 4H) , 4.1 (q, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 3. 1-2. 2 (m, 11H) , 2.1 (s, 3H) , 1.7 (d, 2H) , l.l(t, 3H) , O.95 (t, 3H) .

MS (TSP) m/z - 397.2 (MH+)

ESEMPIO 4

(A) -trans-6-Etil-2-etossicarfacnil-8a-( 3-idrossifenil ) -3-metil-4,4a,5,6,7.8,8a,9-ottaidro-lH-pirrolo[2i3-qIisochinolina

620 mg (1.5 πττοΐί) di ( ± ) -trans-6-etil ~2 -etossicarbcn il -8a- ( 3-metossif en il ) -3-metil-4 ,4a,5,6,7,8,8a, 9-ottaidro-lH-pirrolo [2,3-g ] isochinolina vengano trattati ccn 0.84 mi (9.0 itmoli) di tribrcnuro di boro come descritto nell 'esenpio 2. Il residuo viene purificato ccn cromatografia flash (eluente: AcOEt/MeOH/NH^CH conc. 80:20:2) , ottenendo 120 mg del prodotto desiderato. P.f. 195-197 °C.

C23H30N2°3

I.R. (KBr) : 3300, 2920, 1690, 1440 cm"1.

N.M.R. 300 MHz (DMSO-dg) : ζ 10.8 (s, IH) , 9.1 (s, IH) , 7. 1-6. 4 (m, 3H) , 4.1 (q, 2H) , 3.45-1.75 (m, 14H) , 2.1 (s, 3H) , 1.2 (t, 3H) , 1.0 (t, 3H) .

MS (TSP) m/z - 383.1 (MH*)

ESEMPIO 5

(±)-trans-2-Dipropilanminpcarbcnil-6-etil-3-metil-8a- ( 3-metossif enil )-4,4a,5,6,7,8,8a,9-ottaidro-lH-pirrolo[2,3-q]isochinolina cloridrato Si procede cane descritto nell' esenpio 1 usando 0.7 g (2.16 nmoli) di ( ± ) -trans-2-etil-4a- ( 3-metossifen il ) -6-osso-l ,2,3,4,48,5,6,7,8, 8adecaidroisochinolina cloridrati, 0.625 g (2.16 nrnoli) di N ,N— diprcpil-2-f eni lidrazono 3-ossobutirranmide, 0.21 g (2.6 trenoli) di acetato di sodio, 0.65 g (10 nnoli) di Zn in polvere e 2.5 mi di acido acetico glaciale. Il residuo viene purificato con cromatografia flash (eluente: AcOEt/MeOH/NH4CH cono. 90:10:1.5; Rf - 0.3) . Il prodotto ottenuto viene sciolto in e trattato con Et^O/HCl. Il solido che si forma viene trattato a caldo con una miscela di AcOEt/Acetaie - 9:1. Dopo raffreddamento il solido viene filtrato ottenendo 0.65 g del prodotto desiderato. P.f. - 250 eC dee.

I.R. (KBr) : 3400, 3210, 2970, 1600, 1580 cm-1

N.M.R. 300 MHz (CDCLj) : % 12 (bs, IH) , 8.5 (s, IH) , 7. 4-6. 6 (m, 4H) , 3. 8-2. 5 (m, 17H) , 2.0 (s, 3H) , 1.8-1. 3 (m, 10H) , 0.9 (t, 6H) .

MS (TSP) m/z (base libera)- 452.7 (MH+)

ESEMPIO 6

( ±) -trans-2-Dipropilanminocarbcnil-6-etil-8a- ( 3— idrossifenil ) -3-tnetil-4, 4af5, 6,7,8,8a, 9-ott aidro-lH-pirrolo[ 2 , 3-g ] isochinolina

Si procede cerne descritto nell1 esempio 2 usando 0.56 g (1.15 limoli) di (±)-trans-2-diprapilanxninocaxbcnil-6-etil-8a- ( 3-metossifenil) -3-metil-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-ott aidro-lH-pirrolo[ 2 , 3-g] isochinolina cloridrato, 0.65 mi (7 treno li) di trihromnro di boro e 20 mi di cloroformio anidro. Il grezzo della reazione viene purificato ccn cromatografia flash (eluente: AcOEt/MeCM/NH^CH caie. 75:25:2.5) . Il residuo viene cristallizzato da acetone ottenendo 0.075 g del prodotto desiderato.

P.f. 151-153 eC.

C27H39N3°2

I.R. {KBr) : 3150, 2970, 1590, 1450 cm-1

N.M.R. 300 MHz (DMS0-dg) : £ 10.2 (s, IH) , 9.1 (s, IH) , 7.2-6. 4 (m, 4H) , 3. 5-1. 8 (ra, 17H) , 1.9 (s, 3H) , 1.6*1. 4 {m, 4H) , 1.0 (t, 3H) , 0.8 (t, 6H) .

MS (TSP) ra/z - 438.4 (MH+)

ESEMPIO 7

( ± ) -trans-2- ( i -Bu t oss ic arfacn il ) -6-etil-3-metil-8a- ( 3-metossif enil ) -4,4a15,6J7,818a,9-ottaidro-lH-pirrolo[2.3-crlisochinolina cloridrato Si procede cane descritto nell' esenpio 1 usando 0.7 g (2.16 mnoli) di ( ± ) -trans-2-et il-4a- { 3 -metossif ai il ) -1 , 2 , 3 , 4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a-6-osso-decaidroisoch inoli na cloridrato, 0.567 g (2.16 mraoli) 2-fenilidrazone-3-ossobutirrato di isobutile, 0.21 g (2.6 limoli) di acetato di sodio, 0.65 g (10 mnoli) di Zn in polvere e 2.5 mi di acido acetico glaciale. Il residuo viene purificato oon cromatografia flash (eluente: Ac0Et/MeCH/NH40H conc. 90:10:1.5; Rf - 0.27) , ottenendo un residuo che viene sciolto in AcCEt e trattato con EtjO/HCl. Il solido che si forma viene filtrato, lavato con AcCEt e asciugato, ottenendo 0.56 g del prodotto desiderato. P.f. - 230 °C dee.

C26H36N2°3*H::1

I.R. (KBr): 3400, 2970, 1670, 1600 cm"1

N.M.R. 300 MHz (CDCLg): S 9.7 (bs, IH), 8.4 (s, IH), 7. 3-6. 6 (m, 4H), 4.0 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 3. 6-2. 5 (m, 13H), 2.2 (s, 3H), 2. 1-1.4 (m, 4H) , 1.0 (d, 6H).

ESEMPIO 8

( ± ) -trans-2- ( i-Butoss icarbcn il ) -6-etil-8a- ( 3-idrossif enil ) -3-metil-4.4a.5.6.7Ì8,8a,9-ot£aidro-lH--pirrolo[2.3-q]isochinolina clor idrato Si procede cane descritto nell* esempio 2 usando 0.56 g di (±)-trans-2-( i-butossicarbaiil ) -6-etil-3-metil-8a-( 3-metossifenil )-4,4a,5 ,6,7,8,-8a , 9-ottaidro-lH-pirrolo [ 2 , 3-g ] isochi noi ina cloridrato, 0.68 mi (7.26 mmoli) di tribomuro di boro e 21 mi di CHCl^ anidro. Il grezzo di reaziaie si purifica con cromatografia flash (eluente: AcOEt/MeCH/NH^OH cono. 75:25:2.5) ottenendo un solido che viene cristallizzato da AcCEt. Il filtrato viene asciugato ottenendo 0.1 g di prodotto desiderato. P.f.

196-198 "C.

C25H34N2°3

I.R. (KBr) : 2960, 1620, 1580, 1320 cnf1

N.M.R. 300 MHz (DMSO-dg) : 8 9.2 (s, IH) , 8.5 (s, IH) , 7. 0-6. 2 (m, 4H) , 3.8 (d, 2H) , 3.0-1. 8 (m, 14H) , 2.1 (s, 3H) , 1.1-0. 9 (m, 9H) .

MS (TSP) m/z - 411.4 (MH+)

ESEMPIO 9

( ± ) -tr ans-2-Diet il anminocarfaon il -3 , 6-dimet il-8a- { 3-metossif enil ) -4,4at5,6,7,8,8a,9-ottaidro-lH-pirrolo[2,3-q]isochinolina

La reazione viene condotta come descritto nell1 esempio 1 usando 3 g (9.3 remoli) di ( ± ) -trans-2 -metil-4a- ( 3 -metossif enil ) -6-ossol,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decaidroisochinolina cloridrato, 2.92 g (11.2 remoli) di N,N-dietil-2-fenilidrazono-3-ossobutirranmide, 9.3 mi di acido acetico glaciale, 0.92 g (11.2 nmoli) di acetato di sodio e 2.8 g (42.8 remoli) di Zn in polvere. Il grezzo di reazione viene purificato coi

*

cromatografia flash (eluente: AcCEt/MeCH/NH^CH conc. 90:10:1; Rf = 0.27) , ottenendo 2.1 g del prodotto desiderato. P.f. (HC1) - 250 eC dee.

C25H35N3°2

1.R. (KBr) (cloridrato) : 3410, 3200 , 2915 , 2510, 1605, 1580 cra-^·.

ESEMPIO 10

( ±)-trans-2-Dietilanminocarlxnil-3 , 6-din3⁄4etil-8a-( 3-idrossifenil ) -4 ,4a,5,6 ,7 ,818a.9-ottaidro-lH-pirrolo[2 .3-q]isochinolina cloridrato La reazione viene condotta cane descritto nell1 esempio 2 usando 0.5 g (1.22 imo li) di (±)-trans-2-dietilaiminocaiixxiil-3,6-diinetil-8a-(3-metossif enil )-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-ottaidro-lH-pirrolo [ 2 , 3-g ] isochinolina, 0.68 mi (7.32 imo li) di txihrcnuro di boro e 21 mi di cloroformio anidro. Il residuo viene purificato oon cromatografia flash (eluente: AcGEt/MeCH/NH^CH conc. 75:25:2.5) . Il solido ottenuto viene sciolto in Medi e alla soluzione viene aggiunto EtjO/HCl. Dopo evaporazione del solvente il solido viene cristallizzato oon una miscela di acetone /MeCH 1:1 ottenendo 0.060 g del prodotto desiderato. P.f. >250 eC.

C24H33N3°2 Κ1

1.R. (KBr): 3450, 3120, 2970, 1600, 1580 cm"1

N.M.R. 300 MHz (DMS0-dg): ζ 10.4 (s, IH), 9.2 (s, IH), 7. 2-6. 5 (m, 4H) , 3. 5-2.0 (m, 15H), 2.8 (s, 3H), 1.9 (s, 3H), 1.0 (t, 6H) .

MS (TSP) m/z(base libera) - 396.4 (MH+)

ESEMPIO 11

( ± ) -trans-2-Dietilanniinocarbonil -3 , 7-dimetil-4a- ( 3-metossif enil ) -4,43,5,6,7,8,83,9-ο^;3ί<3Γθ-1Η-ρΪΓΓθ1ο[3,2-(ΐ1Ϊ3θθϊιΐηοϋη3

La reazione viene condotta cane descritto nell1 esenpio 1 usando 0.9 g (2.9 raro li) di (±)-trans-2-metil-4a-(3-metossifenil)-7-ossol,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decaidroisochinolina cloridrato (J. Med. Chem. , 35, 48, 1992) , 0.9 g (3.5 limoli) di Ν,Ν-diet il-2-feni lidrazono-3-osscbutirraimu.de , 5 mi di acido acetico glaciale, 0.28 g (3.5 limoli) di acetato di sodio e 0.87 g (13.34 imo li) di Zn in polvere. Il grezzo di reazione viene purificato con cromatografia flash (eluente: CH2Cl2/MeCH/NH4CH coro. 86:10:0.6; Rf = 0.27) , ottenendo 0.2 g del prodotto desiderato. P.f. - 153-155 eC

C25H35N3°2

I.R. (KBr) : 3250, 2920, 1605, 1580 an-1.

N.M.R. 300 MHz (CDC13) : & 8.2 (s, IH) , 7. 1-6. 6 (m, 4H) , 3.7 (s, 3H) , 3.6-1.95 (m, 15H) , 2.3 (s, 3H) , 1.9 (s, 3H) , 1.1 (t, 6H).

MS (TSP) m/z - 410.5 (MH+)

ESEMPIO 12

( ± ) -trans-2-Oiet ilanminocartacn il -3 , 7-dimetil-4a- ( 3-idrossifenil ) -4 , 4a,5 , 6 , 7 , 8 , 8a , 9-ottaidro-IH-pirrolo[ 3 ,2-q] isochinolina

La reazione viene condotta cane descritto nell1 esenpio 2 usando 0.29 g (0.71 limoli) di ( ± ) -trans-2-diet ilanminocarbcn il-3 , 7-dimet il-4a- ( 3-metossifenil ) -4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a , 9-ott aidro-lH-pirrolo [ 3 , 2-g ] isochinolina , O.4 mi (4.26 limoli) di tribromuro di boro e 10 mi di cloroformio anidro. Il residuo viene purificato ccn cromatografia flash (eluente: CH^Cl2/MeCH/NH^CH conc. 82:12:0.8). Il solido ottenuto viene stemperato con una miscela di acetone /MeOH 3:2 ottenendo 0.14 g del prodotto desiderato. P.f. 235-238"C.

C24H33N3°2

I.R. (KBr) : 3215, 2920, 1610, 1510 cm-1

N.M.R. 300 MHz (DMSO-dg) ; é 10.4 (s, IH) , 9.1 (s, IH) , 7. 0-6. 4 (m, 4H) , 3. 4-2.0 (m, 15H) , 2.2 (s, 3H) , 1.9 (s, 3H) , 1.0 (t, 6H) .

MS (TSP) m/z - 396.4 (MH+)

ESEMPIO 13

(±) -trans-Benzilamninocarbanil-3 ,6-dimetil-8a-(3-metossifenil ) -4,4at5J6.7,8,8a,9-ottaidro-lfl-pirrolo[2,3-q]isochinolina

La reazione viene condotta come descritto nell'esempio 1 usando 1 g (3.3 ranoli) di (±)-trans-2-metil-4a- (3-metossifenil) -1,2, 3,4, 4a,5, 6,7,8, 8a-6-osso-decaidro isochinolina cloridrato, 2.95 g (10 inno li) di N-benzil-2-f enilidrazcn o-3-o ss obutirr amili de , 5 mi di acido acetico glaciale, 0.82 g (10 imo li) di acetato di sodio e 2.6 g (40 rnnoli) di Zn in polvere. Il grezzo di reazione viene cristallizzato da AcOEt ottenendo 0.65 g del prodotto desiderato. P.f. - 162-164 eC

C28H33N3°2

I.R. (KBr): 3350, 3220, 2920, 1640, 1630, 1510 cm-1.

ESEMPIO 14

( ± ) -trans-Benzilarnninocarbonil-3 , 6-dimetil-8a- ( 3-idrossifenil ) -4,4a,5,6,7,8,8a,9-ottaidro-lH-pirrolo[2,3-q1isochinolina cloridrato La reazione viene condotta cane descritto nell1 esempio 2 usando 0.38 g (0.95 mmo li) di (±)-trans-benzilairminocart>aiil-3 ,7-dimetil-4a-(3-metossifenil ) -4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a , 9-ottaidro-lH-pirrolo[ 2 .3-g] isochinolina O.55 mi (5.7 rnnoli) di tribrcmuro di boro e 12 mi di cloroformio anidro. Il residuo ottenuto viene stenperato ccn EtjO ed il solido viene sciolto in MeOH. Alla soluzione viene aggiunto EM^O/HCl. Dopo evaporazione del solvente il solido viene cristallizzato con una miscela di acetone /MeCH 1:1 ottenendo 0.15 g del prodotto desiderato. P.f. -297-299 °C.

C27H31N3O2 HC1

I.R. (KBr) : 3290, 2910, 1650, 1540, 1320 cm-1

ESEMPIO 15

( ± ) -trans -3 , 6-Dimetil-8a- ( 3 -metossif enil ) -2-pirrolidinocarbcnil-4, 4a, 5, 6, 7,8, 8a, 9-ottaidro-lH-pirrolo[ 2 , 3-g] isochinolina

La reazione viene condotta come descritto nell 'esempio 1 usando 1 g (3.3 ninoli) di ( ±)-trans-2-metil-4a-(3-metossif enil) -1,2, 3,4, 4a, 5, 6,7,8, 8a-6-o ss o-dec ai droisochi nolina clor idrato, 2.6 g (10 nrnoli) di l-(2-fenilidrazcn o-3-o ssobutirril )pirrolidina, 5 mi di acido acetico glaciale, 0.82 g (10 limoli) di acetato di sodio e 2.6 g (40 limoli) di Zn in polvere. Il grezzo di reazione viene purificato con cromatografia su gel di silice (eluente: EtQAc/MeOH da 0% a 5%) , recuperando 0.65 g di olio giallo che viene cristallizzato da ottenendo 0.42 g del prodotto desiderato. P.f. - 171-173 °C

C25H33N3°2

I.R. (KBr): 3280, 2940, 1610, 1580 cnf1.

ESEMPIO 16

( ±)-trans-3 ,6-Dimetil-8a-( 3-idrossifenil ) -2-pirrolidinocarfacnil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-ottaidro-lH^pirrolo[2,3-q]isochinolina cloridrato La reazione viene condotta come descritto nell ' esenpio 2 usando 0.38 g (0.95 mnoli) di (±)-trans-3 , 6-dimet il-8a- ( 3 -metossif enil ) -2-pirrolidinocarbcnil-4 ,4a,5,6,7,8,8a , 9-ott aidre-lH-pirrolo [2,3

g] isochinolina, 0.55 ni {5.7 mnoli) di trihronuro di boro e 12 mi di cloroformio anidro. Il residuo ottenuto viene stenperato con Et20 ed il solido viene sciolto in MeCH. Alla soluzione viene aggiunto Et20/HCl. Dopo evaporazione del solvente il solido viene cristallizzato con una miscela di acetone /MeCH 1:1 ottenendo 0.15 g del prodotto desiderato. P.f. - 230-233 eC.

C24H31N3°2

I.R. (KBr) : 3400, 3140, 1600, 1580, 1510 caT1

ESEMPIO 17

( ± ) -trans-6-Etil-2-f enilanminocarfacnil-3-metil-8a- ( 3-metossif enil ) -4.43,5,6,7,8,83,9-ο3⁄43Ϊ(3Γθ-1Η-ρΪΓΓΌΐο[2,3-η]ΐ3θοΜπο11ηβ

La reazione viene condotta cene descritto nell 1 esempio 1 usando 0.8 g (2.47 mnoli) di ( ± ) -trans-2-et il-4a- ( 3 -metossifenil ) -l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-6-osso-decaidroisochinolina c lo r idrato, 0.7 g (2.47 imo li) di N-fenil-2-fenilidrazono-3-ossobutirrannu.de, 2.5 mi di acido acetico glaciale, 0.24 g (3 mnoli) di acetato di sodio e 0.74 g (11.3 nmoli) di Zn in polvere. Il grezzo di reazione viene purificato con cromatografia flash (eluente: EtQAc /MeCH /NH^CH cene. 90:10:1) , ottenendo 0.28 g del prodotto desiderato. P.f. - 178-180 eC.

C28H33N3°2

I.R. (KBr): 3280, 2940, 1640, 1590cm-1.

N.M.R. 300 MHz (CDC13): 6 7. 6-6. 6 (m, 9H), 3.75 (s, 3H), 3. 0-2.4 (m, 14H), 1.9 (q, 2H), 1.1 (t, 3H).

MS (TSP) m/z » 444.5 (MH+)

ESEMPIO 18

( db) -trans-6-Btil-2-fenilanminocarbcnil-8a- ( 3-idrossifenil ) -3-metil-4,4aI5,6.7,8I8a.9-ottaidro-lH-pirrolo[2,3-q]isochinolina

La reazione viene condotta cerne descritto nell* esenpio 2 usando 0.28 g (0.63 imo li) di (±)-trans-6-etil-2-fenilaimiinocarboiil-3-metil-8a-(3-metossifenil )— 4,4a, 5,6,7,8, 8a, 9-ottaidro-lH-pirrolo[ 2 , 3-g ] isochinolina , 0.35 mi (1.9 imo 11) di trihrormiro di boro e 11 mi di cloroformio anidro. Il solido ottenuto viene purificato con cromatografia flash (eluente: EtOAc/MeOH/NH^CH coro. 80:20:2) ott olendo 0.06 g del prodotto desiderato. P.f. - 271-272 eC.

C27H31N3°2

I.R. (KBr) : 3310, 294, 1640, 1590 cm"1

N.M.R. 300 VSJz (DMSO-dg) : £ 10.6 (s, IH) , 9.2 (ds, 2H) , 7.5-6. 4 (m, 9H) , 3. 0-1.9 (m, 13H) , 2.2 (s, 3H) , 1.0 (t, 3H) .

MS (TSP) m/z - 430.5 (MH+)

ESEMPIO 19

( A ) -tr ans-2-Diet ilanroinotiocarfacn il -6-etil -3-met il-8a- ( 3-metos sif enil ) -4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a , 9-ottaidro-lH-pirrolo[ 2 , 3-q ] isochinolina

1 g (2.4 nrnoli) di (±)-trans-2-dietilanminocarbcnil-6-etil-3-metil-8a-(3-metossifenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-ottaidro-lH-pirrolo[2,3-g] isochinolina preparati cerne descritto nell 1 Esenpio 1 e 0.48 g (1.2 nrnoli) di [ 2 , 4 -bis ( 4 -metossifenil ) -2 , 4-dit iosso-1 ,3,2, 4-ditiaf osfetano (reagente di Lawesscn) vengono sciolti in 50 mi di toluene e la soluzione portata a riflusso per 6 h. Il solvente viene rimosso per distillazione sotto vuoto. Il grezzo viene ripreso con una soluzione satura di ed estratto ccn AcCEt . Le fasi organiche vengono separate, anidrificate su NajSO^ e quindi il solvente evaporato sotto vuoto. Il residuo viene purificato con cromatografia flash (eluente: AcCEt /MeCH /NH^CH cono. 80:20:2) ottenendo 0.5 g del prodotto desiderato. P.f. = 156-158 °C.

C26H37N30S

I.R. (nujol) : 1600, 1581, 1461, 1378 αη-1.

N.M.R. 300 MHz (CDCLj): ζ 8.3 (s, IH), 7.2-6. 7 (m, 4H), 4. 0-3. 8 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3. 0-1. 9 (m, 13H), 1.9 (s, 3H), 1.2 (t, 6H), l.l(t, 3H). MS (TSP) m/z - 440.6 (MH+)

ESMPIO 20

( ±)-trans-2-Dietilanminotiocarbcnil-6-etil-8a- (3-idrossifenil ) -3-metil-4, 4a, 5, 6, 7,8 , 8a, 9-ottaidro-lH-pirrolo[2 , 3-g] isochinolina

La reazione viene condotta cerne descritto nell1 esenpio 2 usando 0.5 g (1.14 imioli) di (±)-trans-2-dietilanminotiocarbcnil-6-etil-3-metil-8a-( 3-metossifenil ) -4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a , 9-ottaidro-lH-pirrolo[ 2 , 3-g] isochinolina, 0.64 mi (6.8 imo li) di trihromuro di boro e 20 mi di cloroformio anidro. Il solido ottenuto viene purificato con cromatografia flash ( eluente : EtOAc /MeOH/NH^CH conc. 80:20:2) ottenendo O.12 g del prodotto desiderato. P.f. - 243-245 °C.

C25H35N3OS

I.R. (KBr) : 3200, 2900, 1580, 1480 on"1

N.M.R. 300 MHz (DMSO-dg):# 10.2 (s, IH), 9.2 (s, IH), 7. 1-6. 4 (m, 4H), 3. 9-3. 7 (m, 6H), 3.0-1.75 (m, H), 1.8 (s, 3H), 1.1 (t, 6H), 0.9 (t, 3H). MS (TSP) m/z = 426.3 (MH+).

TABELLA CHIMICA

'n

I

Es. R Ri R2 R3 R4 R5 Formula bruta P.f. X n.

1 Et m-OMe H ΊΓ CONEt2 Me C26H37N3O2 247 dee.

(■HCI)

RS

2 Et m-OH H H CONEt2 Me ESh C25H35N3O2 221-223

«5

3 Et m-OMe H H COO Et Me ' C24H32N2O3

«6

4 Et m-OH H H COO Et Me ' C23H30N2O3 195-197

«5

5 Et m-OMe H H CON-n-Pr2 Me C28H41 N3O2 HCI 250 dee.

ns

6 Et m-OH H H CON-n-Pr2 Me R 3O2 151-153

«- C27H39N

5

7 Et m-OMe H H COO-i-Bu Me R- C26H36N203‘HCI 230 dee.

«5

8 Et m-OH H H COOi-Bu Me C25H34N2O3 196-198

9 Me m-OMe H H CONEt2 Me R C25H35N3O2 250 dee.

( HCI) Rs~

10 Me m-OH H H CONEt2 Me |Xp C24H33N3O2 HCI >250

RS

TABELLA CHIMICA (continua)

R,

R*

Es. R Ri R2 R3 R4 R5 Formula bruta P.f. ec n.

11 Me m-OMe H H CONEt2 Me C25H35N3O2 153-155

12 Me m-OH H H CONEt2 Me tó- C24H33N3O2 235-238

13 Me m-OMe H H CONHCH2Ph Me |xp C28H33N3O2 162-164

Rs

14 Me m-OH H H CONHCH2Ph Me DQ CI 297-299

Rs- C27H31N3O2 H

15 Me m-OMe H H CON(-CH2-)4 Me pCh C25H33N3O2 171-173

Rs

16 Me m-OH H H CON(-CH2-)4 Me C24H31 N302'HCI 230-233

Rs

17 Et m-OMe H H CONHPh Me fr^ C28H33N3O2 178-180

Re

18 Et m-OH H H CONHPh Me C27H3iN302‘HCI

PO 271-272

Rs-19 Et m-OMe H H CSNEt2 Me |x? 6H37N3OS 156-158

Ri- C2

20 Et m-OH H H CSNEt2 Me i C25H35N3OS

DO 243-245

Rs

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula I:

nella quale, R è alchile lineare o ramificato, C3-C7 cicloalchile, C^-Cg cicloalchilalchile,Cg-Cg alchenile,arile, aralchile o furan-2-il-alchile; Ri e R2, die possono essere uguali o diversi, seno ciascuno idrogeno, idrossi, C^_c^ alcossi, preferibilmente metossi, alogeno, SH, C^-C^-alchiltio, NHRg, NRgR?, NH3QRg, NHSOjRg, dove Rg e Ry, uguali o diversi tra loro, sano idrogeno o C^-Cg alchile; R3 è idrogeno, idrossi o Cj-Cg alcossi,preferibilmente metossi; è un gruppo

(R^ e R2 avendo i significati sopra indicati), un gruppo -C(Z)-Rg, in cui Z è ossigeno o zolfo, mentre Rg è C-L-C^-alchile, C-j-C^g-alcossi o NRgR10, dove Rg e R^Q, uguali o diversi tra loro, sono idrogeno, Cj-Cg alchile lineare o ramificato, C3-C7 cicloalchile, C^-Cg cicloalchilalchile, Cg-Cg alchenile, arile, aralchile o un anello eterociclico e opzionalmente sostituiti o,considerati assieme all1atomo di azoto cui sono legati, formano una catena alchilenica avente da 2 a 5 atomi di carbonio eventualmente interrotta da un atomo di ossigeno o di azoto, oppure un gruppo -N-CZ-R12 (RH e R^2 avendo gli stessi significati di Rg e R10 e Z avendo i significati sopra indicati); Rg è idrogeno, Cj-C^g alchile, C2-C;pg alchenile, alogenoalchile, alogeno,oppure è un gruppo (Rj e R2 avendo i significati scpra indicati); n è zero oppure 1; se n è zero, uno di X o.Y è NH, ossigeno o zolfo, e l'altro è CH oppure carbonio R^- o R^-sostituito; se n è 1, allora X e Y sono entraimbi azoto, oppure uno dei due è azoto e l'altro è CH oppure carbonio R^_ o Rg-sostituito.
2. Ccnposti secondo la rivendicazione 1, in cui n è zero, X è NH e Y è CH o un atemo di carbonio R4- o R^-sostituito.
3. Ccnposti secondo la rivendicazione 1, in cui n è zero, X è CH o un atomo di carbonio R4_ o R^-sostituito e Y è NH.
4. Conposti secondo la rivendicazione 1, in cui n è zero, X è un atomo di zolfo o di ossigeno e Y è CH o un atomo di carbonio R4- o Rgsostatuito.
5. Conposti secondo la rivendicazione 1, in cui n è zero, X è CH o un atomo di carbonio R4_ o Rg-sostituito, e Y è un atomo di ossigeno o zolfo.
6. Conposti secondo la rivendicazione 1, in cui n e l, X è un atono di azoto e Y è CH o un atomo di carbonio R^_ o R^-sostituito.
7. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui n è 1, X è CH o un atomo di carbonio R^- o Rg-sostituito e Y è un atomo di azoto .
8. Composti secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui Rg è idrogeno e R^ è un gruppo z -C-Rg dove Rg è un gruppo C^-Cg alchile, C-j-C^ alcossi o -NRgR-^Q, essendo Rg o R10 orane sopra definiti.
9. Composti secondo la rivendicazione 8, in cui Rg è un gruppo -NRgR^g e Z è ossigeno.
10. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo un composto delle rivendicazioni 1-9 e un veicolo adatto.