MC1221A1

MC1221A1 - Derives de l'imidazole et leurs sels,leur synthese et leurs produits intermediaires,et preparation de compositions pharmaceutiques contenant ces substances

Info

Publication number: MC1221A1
Application number: MC781335A
Authority: MC
Inventors: P Thorogood
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1977-10-19
Filing date: 1978-10-18
Publication date: 1979-07-20
Also published as: AU4082478A; CA1111433A; AT370095B; IT1109321B; IT7851570A0; IE47749B1; DK464278A; IL55858A; JPS5488268A; FI783175A7; IL55858A0; ATA747378A; IE782067L; AU522055B2; JPS6233227B2; ZA785863B; DE2845406A1

Description

La présente invention concerne des dérivés de l'imidazole et leurs sels, leur synthèse et leurs intermédiaires, ainsi que la préparation des compositions pharmaceutiques contenant ces substances.

5 Le thromboxane A2 (TXA2), stimulant puissant de l'agglutination des plaquettes sanguines, est produit dans les plaquettes à partir des endoperoxydes de prostaglandines PGG2 et La prostacycline (PGl^) / qui a une activité

antiagglutinante puissante, est également produire (dans les 10 parois des vaisseaux sanguins) à partir de la PGG2 et de la PGt^ et on a suggéré qu'un équilibre entre la production de TXA2 et de PGI2 constitue le facteur de régulation de la formation des caillots. Par conséquent il serait souhaitable, dans le traitement et la prophylaxie des troubles thrombo-emboliques, 15 de pouvoir inhiber sélectivement la TXA2~synthéthase et favoriser ainsi la production de l'agent antiagglutinant qu'est la PGI2.

On sait que l'imidazole et le 1-méthylimidazole provoquent un certain degré d'inhibition de la conversion 20 enzymatique des endoperoxydes (PGG2 et PGI^) en thromboxane A2 par les microsomes plaquettaires (Moncada et coll., Prostaglan-dins, 13/4, 611-618, 1977). On a indiqué que certains 1-n-alkyl-imidazoles, en particulier le 1-dodécylimidazole et ses homologues supérieurs sont capables d'abaisser les teneurs séri-25 ques en cholestérol (brevet britannique N° 1.364.312 ; Biochem. Pharmacol. 2£, 1902-1903, 1975).

Or, la présente Demanderesse a trouvé que la TXA2 synthétase peut être inhibée par les 1-arylalkylimidazo-les de formule I ci-après et leurs sels d'addition d'acides, 30 ces composés de formule I et leurs sels étant appelés dans ce qui suit "composés actifs" ou "substances actives".

Les composés de formule I ci-dessous sont des produits nouveaux

(i)

*

i v

2

formule dans laquelle A est un alkylène droit ou ramifié en

à Cg/ un alcénylène droit ou ramifié ou un alcynylêne.,en C2j ou C^/ n un entier au moins égal à 1 et R un alkyle saturé en à C^ ou un alkyle insaturé en C2 à ( s'il y a plus d'un 5 substituant R, ils peuvent être identiques ou différents),

avec les conditions que :

(a) si A est un groupe méthylène ou éthylidène,

n est au moins égal à 2 si R est saturé,

10 (b) si A est un groupe propylêne ramifié ou propy-

lidène droit, n est au moins égal à 3 si R est saturé, et

(c) si A est insaturé, R peut être aussi un alcoxy en C1 à ; si n est au moins égal à 2, un

•15 alkylène dioxy en à ; un halogène ; un groupe trihalométhyle ; un groupe hydroxy ;

un groupe carboxyle ; un sel d'un groupe carboxy-

i le ; un alcoxycarbonyle ; un aryloxycarbonyle ;

6 7

un arylalkyloxycarbonyle ; un groupe -NR R ou 6 7 6 7

20 -C0N R , R et R , qui peuvent être identiques ou différents, étant chaaun l'hydrogène ou un alkyle en à ; avec la condition supplémentaire que si n = 1, R ne soit pas un alkyle saturé.

25 L'invention comprend aussi les sels d'addition d'acides de ces 1-arylalkylimidazoles.

Des exemples du groupe A de la formule I sont les suivants :

méthylène,

30 propylêne, et dans l'orientation de la formule I ; le groupe -CH2-CH=CH- (cis ou trans ou un mélange des isomères).

Une catégorie intéressante de composés de for-35 mule I comprend ceux dont le cycle aromatique est substitué par au moins deux radicaux alkyles saturés ou insaturés, en particulier s'il y a un substituant à la position 4 du cycle

1 «

3

benzénique et que A soit un groupe méthylène (-CH2~) ou,

dans l'orientation de la formule I, un groupe -CH2-CH=CH-(cis ou trans ou un mélange cis/trans de composés cinnamyliques). Si A n'est pas saturé, des composés préférés sont ceux dont 5 le cycle aromatique est substitué par des alkyles, du chlore ou des groupes méthoxy.

Les composés de formule I peuvent aussi être employés sous forme de sels d'addition d'acides, en particulier d'acides pharmaceutiquement acceptables.

Les composés particulièrement préférés 10 comprennent les suivants :

le 1-(3,4-diméthylbenzyl)imidazole le 1-(2,4-dichlorocinnamyl)imidazole, c'est-à-dire le l-£ 3-(2,4-dichlorophényl)prop-2-ényl_/ imidazole le l-/~~3- (2 , 6-dichlorophényl) prop-2-ényl_/ imidazole, ainsi que 15 leurs sels d'addition d'acides

D'autres composés intéressants sont les suivants :

le 1-(2,4,6-triméthylbenzyl)imidazole le 1-/ 3-3,4,5-triméthoxyphényl)prop-2-ényl_/imidazole

20 le 1-/ 3-(3,4-diméthoxyphényl)prop-2-ényl_/ imidazole le 1-/ 3-(2-hydroxyphényl)prop-2-ényl_/ imidazole le l-j/_ 3-(3-bromophényl) prop-2-ényl_/ imidazole le l-/_3-(4-chlorophényl)prop-2-ényl_/ imidazole le 1-/ 3-3,4-diméthylphényl)prop-2-ényl_/ imidazole

25 le 1-/ 3-(2-méthoxyphényl)prop-2-ényl_/ imidazole, ainsi que leurs sels d'addition d'acides.

Les composés de formule I sont de plus puissants inhibiteurs de la TXA2 synthëtase que 1'imidazole lui-même et le 1-méthylimidazole, et nombre d'entre eux 30 (par exemple ceux dans lesquels R représente deux groupes méthyliques aux positions 3 et 4 et A un groupe ~CH2~ ou,

dans l'orientation de la formule I, un groupe -CH9CH=CH-)

ï

4

ont aussi une action plus sélective en ce qu'ils n'inhibent pas d'autres enzymes productrices de prostaglandines antiaggluti-nantes. Les composés de formule I n'ont pas non plus les effets secondaires que l'on observe avec l'imidazole par admi-5 nistration in vivo. Ils peuvent de plus inhiber l'agrégation des thrombocytes in vivo et aussi désagréger les amas de plaquettes sanguines, le 1-(3,4-diméthylbenzyl)imidazole, le 1-(2,4-dichlorocinnamyl)imidazole et le 1-(2,6-dichlorocinna-myl)imidazole, ainsi que leurs sels, jouissant particulièrement 10 de ces propriétés.

Les imidazoles de formule I et leurs sels d'addition d'acides peuvent être préparés par toute méthode connue pour la synthèse de substances ayant une structure chimique analogue. En général ces méthodes comprennent l'union du cycle 15 d"imidazole au reste de la molécule ; la transformation d'une molécule de précurseur par l'élimination d'un groupe fonctionnel ; et la formation du . composé cherché à partir d'un pyrazole, d'une imidazoline ou d'un autre corps analogue insaturé correspondant.

20 Une méthode de synthèse très intéressante consiste à faire réagir l'imidazole (formule II ci-après) ou un sel de celui-ci avec un agent d'arylalkylation de formule III :

(R).

NH /

[ N ■ ■—/

n

Z-A-

eu). 11111

R, n et A ayantles mêmes significations que dans la formule I et Z étant un groupe devant s'éliminer. Cette réaction est bien décrite dans la littérature et le groupe qui s'élimine peut être choisi parmi des substituants très divers mais en 30 particulier parmi les halogènes, de préférence le chlore et le brome, le groupe p-toluène-sulfonyloxy ou autre groupe arylsulfonyloxy, ou un groupe alcanesulfonyloxy ou arylalkyl-sulfonyloxy. La réaction se fait de préférence en présence d'un accepteur d'acides, par exemple un alcoolate de métal alcalin

tel que le méthylate de sodium ou le butylate tertiaire de potassium, en présence d'un alcanol. Le groupe Z qui s'élimine peut lui-même être formé in situ à partir de 1'alcanol correspondant (Z = OH) par réaction avec un acide halogène-5 hydrique (par exemple l'acide chlorhydrique, ou un acide de

Lewis tel que le chlorure d'aluminium : voir le brevet japonais Kokai N° 131577/77), et on peut faire réagir directement l'agent de formule III ainsi formé avec l'imidazole, sans isolement intermédiaire. On peut encore faire réagir directement avec 10 l'imidazole II un alcanol (Z = OH) ou un dérivé de celui-ci

(par exemple Z — A-0-) par chauffage en présence d'un agent déshydratant tel que l'acide phosphorique, ou un phosphate (voir le brevet japonais publié N° 51 105 060),

l'acide sulfurique ou un sulfate (voir le brevet japonais publié 15 N° 51 105 061).

Parmi les précurseurs que l'on peut transformer en composés de formule I ou en leurs sels d'addition d'acides figurent les dérivés de substitution de 1'imidazole de formule IV et leurs sels d'addition.

e2 3

20 N-A

(IV)

formule dans laquelle A, n et R ont les mêmes significations

12 3 4

que dans la formule I, parmi Q , Q , Q et Q , qui peuvent être 25 identiques ou différents, l'un au moins étant un radical pouvant être éliminé, par exemple par réduction ou oxydation,

et le ou les autres étant chacun l'hydrogène ou un radical pouvant être éliminé de la même manière ou d'une autre manière (par exemple un groupe carboxy - voir la formule VI - éliminé

30 par décarboxylation), et y = 0 ou est un entier, avec la condi-

12 3 4 tion que la somme y + n ne dépasse pas 5. Q , Q , Q et Q

peuvent être choisis par exemple parmi les groupes thio (-SH),

alkylthio (-S-alkyle , 1'alkyle pouvant avoir de 1 à 4 atomes de carbone) et les halogènes, de préférence le chlore et le brome.

Les conditions de la réaction sont choisies suivant la nature 12 3 4

des radicaux Q , Q , Q et Q . On peut opérer une désulfuration par des procédés d'oxydation ou de réduction, par exemple avec de l'acide nitrique ou du nickel Raney, ou une dêshalogéna-5 tion réductrice au moyen de zinc et d'acide acétique ou bien de nickel Raney ou d'autres réactifs connus ou décrits dans la littérature.

Une autre classe d'exemples comprend les carboxy-imidazoles ou leurs dérivés de formule VI

1 2

10 R R

dans laquelle A, n et R ont les mêmes significations que dans

12 4

la formule I, et parmi R , R et R , l'un au moins est un groupe carboxy ou un dérivé de ce groupe (par exemple un ester tel qu'un ester alkylique, un halogénure d'acide tel que le chlorure, ou le nitrile) et le ou les autres étant chacun l'hydrogène ou bien un groupe carboxy ou un dérivé de ce groupe. Les composés de formule VI peuvent être transformés en imidazoles de formule I dans toutes les conditions propres à une décarboxy-lation, qui peuvent simplement consister à chauffer les composés avec ou sans catalyseur, comme le cuivre.

Les imidazoles. de formule I peuvent aussi être obtenus à partir d'un composé de formule VII

15

20

25

\ N - A1- R3 (VII)

dans laquelle ' lî représente une 1-imidazoline, un 1-imidazale

^ ' 1

ou un 1-pyrazole, A est un radical hydrocarboné acyclique droit ou ramifié, saturé ou insaturé, pouvant comprendre un

(R) n

30 groupe oxo, et R3 représente , R et n ayant les mêmes significations que dans la formule I et si A est insaturé,

7

R peut être aussi un groupe nitro avec la condition que parmi '1 3

N, A et R , l'un au moins ne soit pas un radical de 1-imidazole, un radical hydrocarboné acyclique insaturê ou un radical tel que défini dans la formule I. Ainsi, une imidazoline (VIII)

dans laquelle l'un des traits discontinus représente une liaison supplémentaire et A, n et R ont les mêmes significations que dans la formule I, peut être déshydrogénée en imidazole cor-10 respondant en présence d'un catalyseur, par exemple par chauffage à 250°C en présence de palladium, de nickel ou de platine, sous pression, ou encore par chauffage avec un agent déshydrogénant comme l'oxyde de cuivre ou de sélénium. Les composés 1-pyrazoliques (VII) peuvent être traités par 15 l'ultraviolet, éventuellement dans une atmosphère inerte comme une atmosphère d'argon, par exemple dans du 1,2-diméthoxy-éthane à la température ordinaire ou à chaud {voir par exemple l'ouvrage "Ring Transformations of Heterocycles" édition de van der Plas, Academic Press, 1973 à la page 261). Les imidazoles 20 insaturés de formule I (dans la formule VII , A"*" et/ou R (du ra-dical R ) sont insaturés) peuvent être réduits en composés correspondants moins saturés ou totalement saturés (mais sans réduction du cycle aromatique) avec un catalyseur à base de métal noble, tel que par exemple le platine ou le palladium, 25 dans un alcanol. Si dans le produit final R est un groupe amino, son précurseur peut être un groupe azoté réductible en groupe amino, par exemple un groupe nitro. Dans un composé par exemple de formule

5

(VIII)

(H)

(voir page suivante)

4

8

' \ (R)

rVC n

N-Cli2^A W /

(IX)

R et n ayant les mêmes significations que dans la formule I, on peut réduire le groupe = 0 en un groupe par exemple par une réduction de Clemmensen. Si un ou plusieurs des groupes R sont des alkyles saturés ou insaturés, ils peuvent être fixés sur le cycle phénylique par une réaction de Friedel et Crafts ou une réaction semblable catalysée par un acide de Lewis, du type :

10

Cx)

(I)

R)

n-x

xRZ

~>

15 x étant un entier inférieur ou égal à n et Z un groupe ou un atome qui s'élimine, par exemple un halogène, convenant pour ce type d'alkylation.

Les composés de formule I peuvent encore être préparés par cyclisation, de préférence en présence d'un accep-2o teur d'acide , d'un composé de formule

NH-A

N

X

(R)

(XI)

CHX

y

9

X étant un groupe devant s'éliminer.

Les composés de formule I peuvent également être obtenus par réaction d'un composé de formule hn = CH

/

m-U Q

-(R)

(XII)

avec un composé de formule

X„

x,

'CH-

-CH

(XIII)

3 3

dans laquelle X ou Y est un groupe ou un atome qui s'élimine tel qu'un halogène ou un groupe hydroxy et l'autre est l'hydro-3 3

gene, ou bien X et Y sont tous deux des halogenes ou forment ensemble un groupe oxo ou un acétal de ce groupe, par exemple

3 3 4 4

X et Y pouvant être chacun un alcoxy, et X et Y ont les

3 3

mêmes définitions que X et Y mais peuvent être identiques ou différents de X3 et Y3.

Un sel d'imine, par exemple de formule

A~

N --

\+

N-=

V

-C -A

(XlIIa)

(dans laquelle R et n ont les mêmes significations que dans la

2

formule I, X est un anion, A une liaison chimique ou un radical hydrocarboné acyclique droit ou ramifié, saturé ou

3

insature, pouvant comprendre un groupe oxo, et A represente l'hydrogène ou un radical hydrocarboné acyclique saturé ou insaturé pouvant comprendre un groupe oxo, avec la condition 2 3

que A et A n'aient pas plus de 2 atomes de carbone à eux deux) peut être réduit en composé correspondant de formule I, par exemple au moyen de zinc et d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique.

10

Les produits intermédiaires qui sont employés dans les réactions qui viennent d'être décrites peuvent aussi être obtenus par des méthodes connues habituelles. Ainsi, les intermédiaires des types 1-pyrazole et 1-imidazoline (formule VII) peuvent être préparés par alkylation du pyrazole ou de 1'imidazoline d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus pour la préparation des imidazoles correspondants. Les intermédiaires de formule III peuvent être obtenus de manière connue,de préférence par halogénation des alcools correspondants (formule III avec Z = OH) et si A est insaturé dans de tels composés, l'alcool est avantageusement préparé à partir de paraformaldéhyde et d'un précurseur ayant un groupe A insaturé à deux atomes de carbone (cf. Bull. Chem. Soc. Japon, 46/8, 2512-5, 1973). Les intermédiaires imidazoliques substitués de formule IV peuvent être aussi obtenus de manière connue (voir par exemple l'ouvrage "Imidazole and its deriva-tives" Part I, Ed. K. Hofmann, Interscience Publishers Inc. New-York, 1973). Par exemple, les 2-thio-imidazoles de formule IV peuvent être obtenus par cyclisation d'un acétal de formule XIV

5

R étant un alkyle, un aryle ou un aralkyle,avec un thio-cyanate.

Les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I peuvent être préparés par toute méthode connue, en particulier par traitement de l'imidazole correspondant avec l'acide voulu.

Des exemples de sels sont ceux des acides oxalique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, perchlorique, fumarique, maléique, phosphorique, glycolique, lactique, salicylique, succinique, toluène-p-sulfonique, tartrique, acétique, citrique, méthane-suifonique, formique, benzoïque, malonique, naphtalène-2-sulfonique et benzène-suif onique .

11

On peut employer les imidazoles de formule I

associés avec un inhibiteur de la phosphodiestérase qui exerce un effet de synergie, s"opposant d'une manière différente à l'agrégation des plaquettes sanguines.

pour potentialiser l'action antiagglutinante des composés actifs selon cette invention comprennent les suivants, tels quels ou à l'état de sels pour usages pharmaceutiques :

(a) des dérivés de la xanthine, tels que :

10 - la théophylline ou (3,7-dihydro-l,3-diméthyl-lH-purine-2,6-dione), et ses sels ;

- la 3-isobutyl-l-méthyl-xanthine ;

- la caféine (ou 3,7-dihydro-l,3,7-triméthyl-lH-purine-

15 - l'aminophylline (produit d'addition de la théophylline et de

(b) des dérivés de 1'isoquinoléine, par exemple :

- la papavérine (ou 1-/ (3,4-diméthoxyphényl)-méthyl_/-6,7-

dimëthoxy-isoquinoléine) et ses sels, et 20 - la 6,7-diéthoxy-l-(4,5-diéthoxybenzyl)isoquinoléine ou ses sels, par exemple son chlorhydrate ;

(c) des dérivés de la pyrimido £_ 5,4-d_/-pyrimidine, par exemple

- le dipyridamole (ou 2,2',2",2'" -(4,8-dipipéridino-pyrimido

/ 5,4-d_/pyrimidine-2,6-diyldinitrilo)-tétra-éthanol) 25 et ses sels ;

- le 2,2 ' ,2" ,2"' -/~~4-(1-pipéridinyl) pyrimido^ 5,4-d__/pyrimidine-

2,6-diyl_7dinitrilo/tétrakis-éthanol et ses sels, et

- la 2,4/6-tris-4-morpholinylpyrimido/ 5,4-d_/pyrimidine et

30 (d) des dérivés de la thiéno/, 3,2-d__/pyrimidine, par exemple ; - la N-/~4-(4-morpholinyl)thiéno_73,2-d/~pyrimidine-2-yl_7-lf 2-

5

Des inhibiteurs de phosphodiestérase appropriés

2,6-dione), et ses sels ;

la 1,2-éthane-diamine (2;1)).

ses sels ;

éthane-diamine ;

12

(e) des dérivés de la pyrazolo/ 3',4': 2,3_/pyrido-/~4,5-b_7 / 1,5_7benzodiazépine-6-(3H)-one, par exemple :

- -la 3-éthyl-7,12-dihydro-7,12-diméthylpyrazolo-/ 4 ' , 3 ' : 5, 6_J

pyrido/ 4,3-b_/benzodiazépine-6-(3H)-one ;

5 - la 3-éthyl-7,12-dihydro-9-méthox'y-7,12-diméthylpyrazolo-

l_ 3 1, 4 ' : 2 ,3_/pyrido/ 4,5-b_/ / 1, 5_/benzodiazépine-6-(3H) -one et

- la 10-chloro-3-éthyl-7,12-diméthyl-7,12-dihydro-pyrazolo

/ 41,3':5,6_/pyrido/ 4,3-b_/benzodiazépine-6-(3H)-one ;

10 (f) des dérivés de la 1H ou 2H-pyrazolo/ 3,4-bJ/-pyridine, par exemple :

- le 4-(butylamino)-1-éthyl-lH-pyrazolo/ 3,4-b_/-pyridine-5-

carboxylate d'éthyle ;

- le 4-(butylamino)-lH-pyrazolo^ 3,4-b_/pyridine-6-carboxylate 15 d'éthyle ;

- le 4-chloro-l-éthyl-3-méthyl-lH-pyrazolo/ 3,4-b_/-pyridine-5-

acétonitrile ;

- le l-éthyl-4-(isopropylidène-hydrazino)-3-méthyl-lH-pyrazolo l_ 3,4-b_/pyridine-5-carboxylate d'éthyle ou ses sels, 20 tels que son chlorhydrate hémihydraté et

- la 2-méthyl-6-phényl-4-(1-pipéridinyl)-2H-pyrazolo/~3,4-b_/

pyridine ou ses sels, par exemple son chlorhydrate ;

(g) des dérivés de la 5H-furo-/ 3,4-e_/pyrazolo-/ 3,4-b_/-

pyridine-5-one, par exemple :

25 - la 4-(butylamino)-1-éthyl-l,7-dihydro-7-hydrpxy-5H-furo 3, 4-e_/pyrazoloj/ 3 , 4-b_/pyridine-5-one ; et

(h) des dérivés de la 1(2H)-naphtalénone, par exemple :

- la 2-/_ (diméthylamino)-méthyl_/-3 , 4-dihydro-7-méthoxy-l (2H)-

naphtalénone ou ses sels, par exemple son chlorhydrate 1:1, 30 Les composés actifs de l'invention sont parti culièrement utiles pour le traitement et/ou la prophylaxie des troubles thrombo-emboliques des mammifères, y compris l'homme.

13

On entend par "troubles thrombo-emboliques" les troubles dont l'étiologie est associée à l'agglutination des plaquettes.

Les composés actifs de l'invention sont utiles chaque fois que l'on désire inhiber l'agglutination des pla-5 quettes et/ou réduire le caractère adhésif des plaquettes et par conséquent traiter ou prévenir la formation de caillots chez les mammifères, y compris l'homme. Par exemple, ces composés sont utiles pour le traitement et/ou la prévention de l'infarctus du myocarde, de la thrombo cérébro-vasculaire et 10 des troubles vasculaires ischémiques périphériques ; pour traiter et prévenir les thromboses post-opératoires et pour empêcher l'obstruction de greffes vasculaires après des interventions chirurgicales.

Les composés actifs de l'invention sont éga-15 lement utiles lorsqu'on les ajoute à du sang, des produits du sang, des succédanés du sang et d'autres liquides utilisés dans la circulation artificielle extra-corporelle et la perfusion des portions isolées de l'organisme, par exemple de membres et d'organes, qu'ils soient fixés à l'organisme d'ori-20 gine, séparés et conservés ou préparés pour une transplantation ou fixés à un nouvel organisme. On peut également les utiliser chez les animaux de laboratoire, tels que le chat, le chien, le lapin, le singe et le rat, pour mettre au point de nouvelles techniques de transplantation d'organes et de 25 membres.

Les composés actifs de l'invention ont également un certain effet vasodilatateur sur les vaisseaux sanguins et ils sont donc utiles comme antihypertenseurs pour traiter une élévation de la pression sanguine chez les mammifères, y 30 compris 1'homme.

La quantité de composé actif nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique ou prophylactique varie selon la voie d'administration et la nature de l'état à traiter. En général la posologie appropriée pour les mammifères, y com-35 pris l'homme, est comprise entre 0,1 et 300 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel et en particulier entre 0,5 et 10 mg par kg de poids corporel et elle peut être par exemple de 2 mg par kg de poids corporel. On peut administrer à

un .sujet humain adulte 50 à 600 mg, par exemple 150 mg de composé actif par voie orale, trois fois par jour.

Bien que l'on puisse administrer les composés actifs sous forme des composés chimiques bruts, on préfère les 5 incorporer à des compositions pharmaceutiques. Les compositions de l'invention utiles en médecine humaine ou vétérinaire sont constituées d'un composé actif, comme précédemment défini,

associé à un ou plusieurs véhicules appropriés et éventuellement à d'autres ingrédients thérapeutiques. Le ou les véhicules 10 doivent être "appropriés", c'est-à-dire compatibles avec les autres ingrédients de la composition et ne pas avoir d'effets nuisibles vis-à-vis du sujet auquel on les administre. Les doses unitaires de composition peuvent renfermer entre 60 mg etv 1,5 g de composé actif.

15 Les compositions peuvent convenir à l'adminis tration orale, rectale, vaginale ou parentérale (y compris sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse). Les compositions préférées sont des comprimés, des capsules et des suspensions ou. solutions injectables.

20 On peut de façon pratique présenter les compo sitions sous forme de doses unitaires que l'on peut préparer selon les procédés bien connus en pharmacie. Tous ces procédés consistent à associer le composé actif (sous forme de la base ou d'un sel d'addition d'acide convenant en pharmacie) 25 à un véhicule constitué d'un ou plusieurs ingrédients annexes. En général, pour préparer les compositions, on associe de façon uniforme et intime le composé actif à des véhicules liquides et/ou solides finement divisés puis, s'il est nécessaire, on façonne le produit de façon appropriée. 30 On voit d'après la description précédente que la présente invention comprend notamment :

(a) Les nouveaux 1-arylalkyl-imidazoles de formule I et leurs sels d'addition d'acides,

(b) des méthodes de préparation de ces substances 35 et de leurs sels,

(c) la préparation de compositions pharmaceutiques contenant les imidazoles de formule I comme corps actifs ou

15

leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, avec un véhicule pour usages pharmaceutiques,

" (d) l'utilisation des présents composés actifs par administration pour le traitement ou la prophylaxie de troubles 5 thrombo-emboliques chez les mammifères y compris l'homme,

ou dans leurs tissus, et

(e) un 1-arylalkyl-imidazole de formule I ou un sel de celui-ci comme agent actif pour le traitement d'un trouble thrombo-embolique chez un mammifère y compris l'homme, ou 10 dans leurs tissus.

Les exemples suivants, nullement limitatifs de la portée de la présente invention, sont donnés pour décrire celle-ci plus en détail. Dans tous ces exemples, les températures sont données en degrés Celsius.

15 EXEMPLE 1 :

Préparation du 1-(3,4-diméthylbenzyl)imidazole

On ajoute 34,76 g (0,225 mole) de 1-chlorométhyl-3,4-diméthylbenzène à un mélange de 13,6 g (0,2 mole) d'imidazole et 16,8 g (0,2 mole) de bicarbonate de sodium dans 100 ml de 20 mëthanol anhydre, puis on agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 3 heures.

Après refroidissement on filtre le mélange et on évapore le filtrat sous pression réduite, ce qui laisse une matière huileuse jaune que l'on soumet à trois extractions 25 successives avec chaque fois 100 ml de chloroforme, on réunit les extraits et on lave avec 100 ml d'une solution saturée de NaCl. On sèche la solution chloroformique sur du sulfate de magnésium puis on concentre sous pression réduite et on purifie la matière huileuse restante sur une colonne de gel 30 de silice en utilisant comme éluant un mélange 9:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol. Les fractions de produit sont rassemblées, concentrées, et en distillant l'huile restante on obtient le 1-(3,4-diméthylbenzyl)imidazole, ëbullition 128-130°/0,3 mm Hg.

35 EXEMPLE 2 :

Sels du 1-(3,4-diméthylbenzyl)imidazole A. Hydrogéno-fumarate

On ajoute une solution de 0,29 g (0,0025 mole)

16

d'acide fumarique dans 10 ml d'éthanol chaud à une solution agitée de 0,46 g (0,0025 mole) de 1-(3,4-diméthylbenzyl)imidazole dans 10 ml d'éthanol chaud, et après une ébullition de 1/4 d'heure on évapore la solution, ce qui laisse une substance 5 solide blanche dont une recristallisation dans de l'acétate d'éthyle donne 1'hydrogéno-fumarate de 1-(3,4-diméthylbenzyl)imidazole à 1/6 1^0 sous la forme d'une matière solide blanche fondant à 138-140°.

B. Hydrogéno-succinate

10 On ajoute une solution chaude de 0,295 g (0,0025

mole) d'acide succinique dans 20 ml d'éthanol à une solution chaude agitée de 0,46 g (0,0025 mole) de 1-(3,4-diméthylbenzyl)imi dazole dans 10 ml d'éthanol, et après 1/4 d'heure d'ébullition on évapore la solution sous pression réduite, ce qui laisse 15 une matière solide blanche dont une recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (ébullition 40-60°:) donne 1'hydrogéno-succinate de 1-(3,4-diméthylbenzyl) imidazole sous forme de cristaux blancs fondant à 134-135°.

20 C. Hydrogéno-oxalate

On ajoute une solution chaude de 0,225 g, (0,0025 mole) d'acide oxalique dans 10 ml d'éthanol anhydre à une solution de 0,46 g (0,0025 mole) de 1-(3,4-diméthylbenzyl) imidazole dans 20 ml d'éthanol chaud, et après 1/4 d'heure 25 d'ébullition on évapore la solution, ce qui laisse une matière solide blanche dont une recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole (ébullition 40-60°) donne 1'hydrogéno-oxalate de 1-(3,4-diméthylbenzyl)imidazole sous la forme d'une matière solide blanche qui fond à 92-93°. 30 EXEMPLE 3 :

Préparation du 1-/—3-(2,4-dichlorophényl)prop-2-ényl_/imidazole

On ajoute goutte à goutte 11,1 g (0,05 mole) de l-chloro-3-(2,4-dichlorophényl)propène-2 à une solution 35 agitée de 3,4 g (0,05 mole) d'imidazole et de 5,6 g (0,05 mole) de tert-butylate de potassium dans 100 ml de butanol-1, puis on agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 3 heures 1/2.

17

Après refroidissement on filtre le mélange,

on concentre le filtrat sous pression réduite puis on ajoute à la matière restante de l'acide chlorhydrique (150 ml, 2M)

et on lave le mélange aqueux avec 60 ml d'éther. On alcanilise 5 la solution acide avec une solution d'hydroxyde de sodium 10M et on soumet la matière huileuse formée à une extraction avec du chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques, on sèche sur du sulfate de sodium puis on évapore le chloroforme sous pression réduite, ce qui laisse une matière huileuse 10 jaune pâle que l'on purifie sur une colonne de gel de silice , en éluant avec un mélange 9:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol. On rassemble les fractions de produit et on les concentre,

ce qui donne une huile que l'on distille pour obtenir le 1-/ 3-(2,4-dichlorophényl)prop-2-ényl_7imidazole, ébullition

20 de l-chloro-3-(2,6-dichlorophényl)propène-2 à une solution agitée de 3,4 g (0,05 mole) d'imidazole et de 5,6 g (0,05 mole) de tert-butylate de potassium dans 100 ml de butanol-1 puis on agite le mélange et on chauffe au reflux pendant 3 heures 1/2.

25 on concentre le filtrat sous pression réduite, on ajoute de 1 'acide-chlorhydrique (150 ml, 2M) à la matière restante et on lave le mélange aqueux avec 60 ml d'éther. On alcalinise ensuite la solution acide avec une solution d'hydroxyde de sodium 10M et on soumet la matière huileuse ainsi obtenue à une extrac-30 tion au chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques et on les sëche sur du sulfate de magnésium puis on évapore le chloroforme sous pression réduite, ce qui laisse une matière huileuse jaune pâle que l'on purifie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 d'acétate d'éthyle et 35 de méthanol. On rassemble les fractions du produit et on les concentre, ce qui laisse une matière huileuse que l'on distille, ce qui donne le !-/_ 3-(2, 6-dichlorophényl) -prop-2-ényl__/imidazole, ébullition 156-158°/0,02 mmHg.

15 144-148°/0,007 mmHg.

EXEMPLE 4 :

Préparation du 1-/ 3-(2,6-dichlorophényl)prop-2-ényl_7imidazole

On ajoute goutte à goutte 11,1 g (0,05 mole)

Après refroidissement on filtre le mélange et

18

EXEMPLE 5 :

Résultats biologiques

On prépare des thrombocytes de cheval à partir de sang entier de cheval par centrifugation différentielle.

6

5 On homogénéise environ 10 plaquettes dans 1 ml de tampon Tris 100 mM à pH 7,4. On ajoute le composé actif à diverses concentrations et on fait incuber pendant 5 minutes à la température ambiante. A chaque tube on ajoute alors 20 nM d'acide g

arachidonique contenant de l'acide arachidonique marqué à 10 10 désintégrations par minute (DPM) et on fait incuber les tubes pendant 3 minutes à 37°C dans un bain d'eau secoué. Après l'incubation on extrait les produits radioactifs de la phase aqueuse acidifiée avec de l'acétate d'éthyle et après concentration on les sépare par chromatographie en couche mince 15 sur du gel de silice en utilisant comme solvant de développement un mélange 90:8:1:0,8 de chloroforme, de méthanol,

d'acide acétique et d'eau. On détermine la quantité de thromboxane produite en grattant la zone radioactive qui correspond au thromboxane B2 et on évalue la radioactivité dans 20 un compteur à scintillation de liquide.

On détermine la concentration du composé actif qui réduit de 50 % l'activité enzymatique (DE^Q). Les résultats sont groupés dans le tableau A ci-après.

On détermine la sélectivité des composés actifs 25 d'une manière semblable à celle décrite ci-dessus et on établit les quantités produites de PGE, de PGF et de PGD. Plus la sélectivité est grande, plus il y a production de prostaglandines anti-agglutinantes.

Les résultats de DEr„ et de sélectivité sont bu

30 donnés au tableau A dans lequel 0 signifie aucune sélectivité, + une .faible sélectivité, ++ une sélectivité moyenne, +++ une forte sélectivité, et ++++ une sélectivité exceptionnellement forte.

(voir tableau A page suivante)

19

TABLEAU A

Composé DE50

(Composé de référence) yg/ml Sélectivité

(Imidazole) ^ 500 0 à +

5 (1-Méthylimidazole) 200 ++

1-(3,4-Diméthylbenzyl) imidcizole 6 ++

1-/ 3- (2,4-D.ichlorophényl)prop-2- 4,1 +

ënyi_7imidazole l-/"3-(2,6-D.ichlorophényl) prop-2- 1 +

10 ényl_7imidazole

EXEMPLE 6 :

Formule de comprimé

1-(3,4-diméthylbenzyl)imidazole

( à l'état de sel) 150 mg

15 Amidon 25 mg

Polyvinyl-pyrrolidone 2 mg

Stéarate de magnésium 3 mg.

Le sel d'imidazole est broyé en une fine poudre qui est mélangée avec l'amidon puis le mélange est granulé 20 avec une solution aqueuse de la polyvinyl-pyrrolidone.

Les granules sont tamisés à 1000 y, séchés puis à nouveau tamisés et le stéarate de magnésium est ajouté. Le mélange est ensuite mis sous forme de comprimés.

On prépare de la même manière des comprimés 25 de 1-/ 3-(2,4-dichlorophényl)-prop-2-ényl_7imidazole et de 13-(2,6-dichlorophényl)prop-2-ényl_/imidazole.

EXEMPLE 7 :

Formule de comprimé

On prépare des comprimés dosés à 150 mg des 30 imidazoles de l'exemple 6 précédent, de la même manière, avec les ingrédients suivants :

(voir page suivante)

20

Composé d'imidazole (à l'état de sel)

150 mg

Lactose

100 mg

Amidon

30 mg

Polyvinyl-pyrrolidone

2 mg

Stéarate de magnésium

3 mg

Pour cette préparation, le lactose est mélangé

avec 11amidon.

EXEMPLE 8 :

Formule de comprimé

10 On prépare des comprimés dosés à 100 mg des imidazoles de l'exemple 6, de la même manière, avec les ingrédients suivants :

Composé d'imidazole (à l'état de sel) 100 mg

Amidon glycolate de sodium 10 mg

15 Polyvinyl-pyrrolidone 2 mg

Stéarate de magnésium 3 mg

EXEMPLE 9 :

Formule de comprimé

On prépare des comprimés à 150 mg des imidazoles 20 de l'exemple 6 de la même manière, à partir des ingrédients ci-après, sauf que l'amidon, de l'amidon préalablement gélifié et le composé d'imidazole sont tous mélangés ensemble avant la granulation :

Composé d'imidazole (à l'état de sel) 150 mg

25 Amidon 25 mg

Amidon prégélifié 5 mg

Stéarate de magnésium 3 mg

EXEMPLE 10 :

Formule injectable

30 Composé d'imidazole de formule I 15,0 g

Acide lactique B.P. (Pharmacopée britannique) q.s. pour pH 3,0

Eau pour injections B.P. pour 100 ml.

21

On met le composé actif en suspension dans les 3/4 de la quantité d'eau, on ajoute une quantité suffisante d'acide lactique pour le dissoudre et pour abaisser le pH à 3 puis on dilue avec l'eau au volume voulu.

5 On stérilise la solution par passage à travers une membrane filtrante à pores de 0,22 ym.

En prenant les précautions d'aseptie habituelles on répartit la solution dans des ampoules stérilisées à raison de 1 ml par ampoule, et on scelle les ampoules par fusion du 10 verre.

Chaque ampoule de 1 ml donne 150 mg du composé d'imidazole : hydrogéno-fumarate de 1-(3,4-diméthylbenzyl)imidazole.

EXEMPLE 11 :

Formule injectable 15 Composé d'imidazole de formule I 15,0 g

Acide citrique B.P. q.s.pour pH 3,0

Chlorocrésol 0,1 g

Eau pour injections pour 100 ml.

On met le composé actif en suspension dans 20 la moitié du volume final de l'eau, on ajoute suffisamment d'acide citrique en solution à 10 % dans de l'eau pour injections pour dissoudre le composé et abaisser le pH à 3, puis on dilue au volume voulu avec de l'eau.

On stérilise la solution en la faisant passer à 25 travers une membrane filtrante à pores de 0,22 ym.

En prenant les précautions d'aseptie habituelles on répartit la solution dans des fioles stérilisées à raison de 25 ml par fiole, que l'on ferme avec des bouchons de caoutchouc stériles et on scelle avec une coiffe d'aluminium.

30 Un ml de solution donne 150 mg du composé actif :

hydrogéno-fumarate de 1-(3,4-diméthylbenzyl)imidazole.

EXEMPLE 12 :

Formule injectable

De la manière décrite dans les deux exemples 35 précédents on prépare des formules injectables des sels du l-/^-(2 , 4-dichlorophényl) prop-2-ényl_/imidazole et du

22

l-/~ 3-(2,6-dichlorophényl)prop-2-ényl_7imidazole.

EXEMPLE 13 :

Par la méthode qui a été décrite dans l'exemple 1 précédent on a également préparé les composés suivants :

5 (a) 1-(2,4,6-Triméthylbenzyl)imidazole

(b) 1-^/ 3-3 ,4 , 5-Triméthoxyphényl) prop-2-ényl_/imidazole

(c) 1-/ 3-3,4-Diméthoxyphênyl)prop-2-ényl_/imidazole

(d) 1 3-(2-Hydroxyphényl) prop-2-ényl_7imidazole

(e) 1-/ 3-(3-Bromophényl)prop-2-ényl_/imidazole 10 (f) l-/*~3- (4-Chlorophényl) prop-2-ényl_/imidazole

(g) 1-/ 3-(3,4-Diméthylphényl)prop-2-ényl_/imidazole

(h) 1-/ 3-(2~Méthoxyphényl)prop-2-ényl_/imidazole.

23

Claims

REVENDICATIONS

1.- Procédé de préparation de 1-arylalkyl-imidazoles de formule générale I ci-dessous ou de leurs sels d'addition d'acides :

N

(D

formule dans laquelle A est un alkylène droit ou ramifié en C^ à Cgf un alcénylëne droit ou ramifié ou un alcynylène en C2 ou C^, n un entier au moins égal à 1, et R un alkyle saturé en C^ à C^ ou un alkyle insaturé en C2 à C4 (s'il y a 10 plus d'un substituant R, ils peuvent être identiques ou différents) , avec les conditions que :

(a) si A est un groupe méthylène ou éthylidène,

n est au moins égal à 2 si R est saturé,

(b) si A est un groupe propylêne ramifié ou propy-15 lidêne droit, n est au moins égal à 3 si R est saturé, et

(c) si A est insaturé, R peut être aussi un alcoxy en C^ à C^ ; si n est au: moins égal à 2, un alkylène dioxy en Cj à C^ ; un halogène ; un

20 groupe trihalométhyle ; un groupe hydroxy ;

un groupe carboxyle ; un sel d'un groupe carboxyle ; un alcoxycarbonyle ; un aryloxy-carbonyle ; un arylalkyloxycarbonyle ; un groupe NR^R^ ou -CON^R^, R® et R^, qui peuvent être 25 identiques ou différents, étant chacun l'hydrogen ou un alkyle en C1 à C^ ; avec la condition supplémentaire que si n = 1, R ne soit pas un alkyle saturé,

procédé caractérisé en ce que :

30 (a) on fait réagir l'imidazole ou un sel de celui-ci avec un agent alkylant de formule % - n ^ans laquelle

24

A, n et R ont les mêmes significations que dans la formule I et Z désigne un groupe devant s'éliminer ;

(b) On , transforme un imidazole substitué ou un sel d'addition de celui-ci, de formule

10

15

dans laquelle A, n et R ont les mêmes significations que dans

12 3 4

la formule I et parmi Q , Q , Q et Q , qui peuvent être identiques ou différents, l'un au moins est un radical pouvant s'éliminer et le ou les autres sont des radicaux choisis parmi l'hydrogène ou des radicaux pouvant s'éliminer de la même manière ou d'une autre manière, et y = 0 ou est un entier, avec la condition que la somme y + n ne dépasse pas 5 ;

(c) On transforme un précurseur de formule

' - A - R

20

dans laquelle ( N est un radical de 1-imidazoline, de 1-imidazole

N.,.' ^

ou de 1-pyrazole, A un radical hydrocarboné droit ou ramifie,

3

sature ou insature, pouvant comprendre un groupe oxo, et R j—(R) n représente —\0y , R et n ayant les mêmes significations que dans la formule I, mais R pouvant être aussi un groupe nitro

_ 1 O

si A est insaturé, avec la condition que parmi N , A et R

l'un au moins ne soit pas un radical de 1-imidazole, un radical hydrocarboné acyclique saturé ou un radical—

25 tel que défini dans la formule I, respectivement.

(d) On alkyle un composé de formule X

(voir formule X page suivante)

I

25

Y

N

=/

CR)

n-x

(X)

dans laquelle A, R et n ont les mêmes significations que dans la formule I, et x est un entier inférieur ou égal à n, avec un composé RZ1, R étant un alkyle tel que défini pour la 5 formule I et Z1 un groupe devant s'éliminer.

(e)

On cylise un composé de formule XI

2

CIDT

M-A-

(XI)

dans laquelle A, R et n ont les mêmes significations que pour

2

10 la formule I et X représente un groupe devant s'éliminer.

(f) On fait réagir un composé de formule XII

HN=CH

H-K-( ÇW 00

n

Cxi i)

dans laquelle A, R et n ont ies mêmes significations que pour 15 la formule I, avec un composé de formule XIII

3 3

dans laquelle X ou Y est un groupe qui s'élimine et l'autre

3 3

20 l'hydrogène, ou bien X et Y sont tous deux des halogènes ou forment ensemble un groupe oxo ou un acétal de ce groupe,

4 4 3 3

et X et Y ont les .mêmes définitions que X et Y et sont

3 3

identiques à ou différents de X et Y ; ou bien

(g) on réduit un sel d'imine de formule XlIIa

(Xllïa)

(X-)

dans laquelle R et n ont les mêmes signfications que dans la

2

formule I, X est un anion, A une liaison chimique ou bien un radical hydrocarboné acyclique droit ou ramifié, saturé ou insaturé, pouvant comprendre un groupe oxo, et A est l'hydrogèn< ou un radical hydrocarboné acyclique saturé ou insaturé,

2 3

pouvant comprendre un groupe oxo, avec la condition que A et A ne contiennent pas à eux deux plus de 2 atomes de carbone.

2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est un groupe -CK^- ou, dans l'orientation de la formule I, un groupe -CH2-CH=CH-.

3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R et n représentent deux substituants méthyliques aux positions 3 et 4 du cycle phénylique.

4.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est un groupe méthylène et R et n représentent deux substituants méthyliques aux positions 3 et 4 du cycle phénylique.

5.- Procédé selon la revendication 1(a), caractérisé en ce que le groupe ou l'atome qui s'élimine est un halogène ou bien un groupe alkylsulfonyloxy, arylsulfonyl-oxy ou aralkylsulfonyloxy.

6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un accepteur d'acides.

7.- Procédé selon la revendication l(a), caractérisé en ce que le groupe Z qui s'éliminé est un hydroxy ou un dérivé de ce groupe, et la réaction est effectuée en présence d'un agent déshydratant.

8.- Procédé selon la revendication 1,

caractérisé en ce que parmi Q1, Q2, Q3 et Q4, l'un est un groupe -SH ou -S-alkyle ou un halogène.

27

10.- Procédé selon la revendication l(d), caractérisé en ce que le précurseur est une 1- ("A^H^^r"""^ ^ n)~ imidazoline, A1, n et R ayant les mêmes significations que dans la revendication 1, précurseur qui est déshvdrogéné en présence d'un catalyseur.

11.- Procédé selon la revendication 1(d), caractérisé en ce que le précurseur est un 1- (A^-^Q^""' ^n) -pyrazole, a\ n et R ayant les mêmes significations que dans la revendication 1, précurseur qui est traité par l'ultraviolet.

12.- Procédé selon la revendication l(d), caractérisé en ce que le précurseur est un 1- (A^-^-^^ n)-

imidazole, A^ étant un radical hydrocarboné acyclique insaturé tel que défini à la revendication J.et n et R ont les mêmes significations que dans la revendication 1.

13.- Procédé selon la revendication 1(d),

3

caractérisé en ce que le précurseur est un 1-A-R -imidazole

3

dont le radical R de R est un alkyle insaturé tel que défini dans la revendication 1, et A a la même signification que dans la revendication 1.

14.- Procédé selon la revendication 1(e), caractérisé en ce que Z est un halogène.

15.- Procédé selon la revendication l(e)

ou 14, caractérisé en ce qu'il est exécuté en présence d'un catalyseur de Friedel et Crafts.

16.- Procédé selon la revendication l(f), carac-

2

térisé en ce que X est un halogène.

17.- Procédé selon la revendication l(f) ou 16, caractérisé en ce qu'il est exécuté en présence d'un accepteur d'acides.

18.- Procédé selon la revendication 1(g),

3 3 4 4

caractérisé en ce que parmi X et Y , et parmi X et Y ,

l'un est un halogène ou un hydroxy et l'autre est dans chaque cas 1'hydrogène .

19.- Procédé selon la revendication 1(h), caractérisé en ce que la réaction est effectuée avec du zinc et un acide minéral.

28

20.- Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques de 1-arylalkylimidazoles tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on mélange l'imidazole ou un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable de celui-ci avec un véhicule pour usages pharmaceutiques.

21.- Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que l'on comprime le mélange pour en faire des comprimés ou bien on le met dans des capsules.

22.- Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques de 1-arylalkylimidazoles ou de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, procédé caractérisé en ce que (a) on prépare l'imidazole ou son sel d'addition par un procédé selon, l'une quelconque des revendications 1 à 19 et (b) on mélange le corps actif ainsi obtenu avec un véhicule pour usages pharmaceutiques.

23.- Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que l'on comprime le mélange pour en faire des comprimés ou bien on le met dans des capsules.

pTTPT.TflATO conforme à 1*0HIGIML comprenant 29 fetdllets sans renvoi ni mot nul ni mot ajouté.

Monaco le 18 Octobre 1978