ITMI951297A1

ITMI951297A1 - Processo per la preparazione di derivati dell'acido-metil-2- tiofeneacetico

Info

Publication number: ITMI951297A1
Application number: IT95MI001297A
Authority: IT
Inventors: Antonio Bonaldi; Massimo Ferrari; Egidio Molinari; Fabrizio Zinetti
Original assignee: Erregierre Spa
Priority date: 1995-06-16
Filing date: 1995-06-16
Publication date: 1996-12-16
Also published as: DE69612237T2; ZA965092B; IT1276738B1; EP0748802A1; CA2178992A1; ATE200081T1; KR970001342A; DE69612237D1; JPH093059A; CA2178992C; ITMI951297A0; EP0748802B1; US5650522A; TW383305B

Abstract

Processo per la preparazione di derivati aventi formula generale (I) (FORMULA I) in cui il significato di R sarà definito nel testo, caratterizzato dalla reazione fra un composto di formula (FORMULA II) in cui X è un alogeno, con un sale alcalino di un metil dialchilmalonato.

Description

Descrizione della domanda di brevetto per invenzione industriale dal Titolo:

Processo per la preparazione di derivati dell'acido a-metil-2-tiofeneacetico

TECNICA ANTERIORE

Sono noti diversi processi per la preparazione di derivati dell'acido a-metil-2-tiofeneacetico.

Tutti i processi noti impiegano come prodotto intermedio l'acido a-metil-2-tiofeneacetico(Bull. Soc. Chim. France 1961, p. 1820; Demande de brevet francais N. 2398068; Brevet canadien N.

1201442).

La preparazione di detto intermedio presenta vari inconvenienti essendo basata su procedimenti molto laboriosi e con bassa resa oppure sull'impiego di reagenti molto costosi oppure molto pericolosi come il sodio cianuro.

Inoltre la reazione finale con l'acido a-metil-2-tiofenacetico per ottenere il derivato desiderato non è selettiva e quindi è richiesta una laboriosa separazione finale del sottoprodotto indesiderato con diminuzione della resa.

SOMMARIO

Ora è stato trovato un nuovo processo per la preparazione di derivati dell'acido a-metil-2-tiofeneacetico, il quale consente di superare gli inconvenienti della tecnica nota.

Detti derivati hanno formula generale (I)

in cui RI e RII sono idrogeno oppure gruppi alchile da CI a C4 oppure alogeni oppure nitrogruppi oppure gruppi alchilossi come CH3O,CH3-CH2-O.

Il processo per la preparazione di detti derivati è realizzato mediante i seguenti stadi:

a) un composto avente formula

in cui X è un alogeno, viene fatto reagire con un composto avente formula RC0C1 oppure (RCO)2O in presenza di un acido di Lewis per ottenere il composto (II)

b) il composto (II) viene fatto reagire con un. composto avente formula (III)

in cui è un gruppo alchile da CI a C4 o un gruppo arile ed M è un metallo alcalino, per ottenere il composto (IA)

c) il composto (IA) viene saponificato con alcali e successivamente viene trattato con un acido minerale ottenendo il composto (I).

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE

Le caratteristiche ed i vantaggi del processo per la preparazione di derivati dell'acido a-metil-2-tiofeneacetico secondo la presente invenzione saranno meglio evidenziati nel corso della seguente descrizione dettagliata.

Detti derivati hanno formula generale (I)

in cui RI e RII sono idrogeno oppure gruppi alchile da CI a C4 oppure alogeni, oppure nitrogruppi, oppure gruppi alchilossi come CH3O,CH3-CH2-O.

Il processo per la preparazione dei derivati (I) secondo la presente invenzione impiega come prodotto di partenza il composto

nei quale X è un alogeno, preferibilmente Br, il quale è un prodotto facilmente reperibile sul mercato.

Detto prodotto di partenza viene fatto reagire con un composto avente formula RC0C1 oppure (RC0)20, in cui R ha il significato sopra definito, in presenza di un acido di Lewis come AlCl3, ZnCl2 6 .

Da questa reazione si ottengono con resa pressoché quantitativa i composti aventi formula (II)

dove R e X hanno il significato sopra definito.

I composti di formula (II) sono solidi facilmente cristallizzabili e perciò di facile isolamento e purificazione. Per la reazione vengono impiegati solventi di uso comune come il cloruro di metilene, il dicloroetano. il solfuro di carbonio ecc. La temperatura di reazione non è critica e può essere compresa tra 0‘C e la temperatura di riflusso del solvente utilizzato. Preferibilmente la temperatura di reazione è compresa tra 30° e 50<°>C.

Per la preparazione del composto (I) si fa reagire un sale alcalino di un metil dialchilmalonato (III) (preferibilmente metil dietilmalonato, facilmente reperibile sul mercato) con il composto (II) secondo lo schema seguente:

in cui R ed X hanno il significato sopra definito, M è un metallo alcalino scelto fra Na, K e Li ed è un gruppo alchile da CI a C4 o un gruppo arile.

La reazione è condotta in un solvente aprotico scelto nel gruppo costituito da dimetilformamide, dimetiletilacetamide, dimetilsolfossido, benzene, toluene, xilene, diossano, dimetossi etano, dietilenglicole, dimetiletere, trietilamina, tributilamina.

La reazione può essere condotta indifferentemente sia aggiungendo il sale alcalino del metil dietilmalonato (III) alla soluzione del composto (II) sia operando inversamente cioè aggiungendo la soluzione del composto (II) al sale alcalino del metil dietilmalonato. La temperatura di reazione non è critica e si opera preferibilmente tra 40 e 120°C. Temperature più basse allungano eccessivamente i tempi di reazione.

Il composto (IA) ottenuto dalla reazione descritta viene saponificato mediante trattamento con sodio idrato o potassio idrato in soluzione acquosa.

Alla fine della saponificazione la miscela viene acidificata con un acido minerale come acido cloridrico, acido solforico ecc. ottenendo il composto (I) che viene isolato e purificato secondo tecniche note.

E' da notare che durante la saponificazione avviene anche la decarbossilazione con formazione del prodotto desiderato secondo il seguente schema.

Il processo secondo l'invenzione risulta molto più semplice, meno pericoloso e più economico dei processi noti ed inoltre porta alla formazione di prodotti finali di purezza più elevata che perciò non necessitano di particolari purificazioni per essere utilizzati nel campo farmaceutico.

Detto processo è particolarmente utile per la preparazione dell'acido tiaprofenico (acido 5-benzoil-a-metil-2-tiofeneacetico) il quale è un importante composto farmaceutico avente attività antiinfiammatoria ed analgesica.

A scopo illustrativo ma non limitativo della presente invenzione vengono riportati i seguenti esempi sperimentali.

ESEMPIO 1

Preparazione dell'acido 5“benzoil-a-metil-2-tiofeneacetico

Ad una sospensione di 3.250 Kg di alluminio tricloruro in Kg 12 di metilene cloruro sono aggiunti lentamente, tra 10 e 20<°>C, Kg 3,420 di benzoli cloruro. Al termine la miscela è agitata per 10 minuti e poi si aggiungono lentamente tra 0 e 5“C, Kg 3.600 di 2-broraotiofene.

La miscela è agitata per un'ora a 15°C e poi è versata in una miscela di ghiaccio, acqua ed acido cloridrico. La fase organica viene separata e concentrata a secchezza ed il prodotto residuo è cristallizzato con butanolo secondario ed essiccato. Si ottengono Kg 5.500 di 5-benzoil-2-bromotiofene con p.f. 73<_>75“C e purezza HPLC > 99%. Resa del 92.1%.

Ad una sospensione di g 54 di sodio idruro al 60% in g 600 di dimetilformamide si aggiungono lentamente, mantenendo la temperatura tra 10 e 20"C, 260 di metil dietilmalonato . Al termine la miscela è agitata per 2 ore a 20*C in modo da completare la formazione del sodio metil dietilmalonato. Si aggiunge lentamente una soluzione preparata a parte sciogliendo g 300 di 5-benzoil-2-bromotiofene in mi 600 di dimetilformamide lasciando salire la temperatura fino a 80“. Alla fine si mantiene la miscela di reazione a questa temperatura per oltre due ore. La miscela viene poi raffreddata a 30 “C e si aggiungono g 500 di toluene e g 1500 di acqua. ;Si separano le fasi, si elimina la fase acquosa e si lava la fase organica con mi 500 di acqua e si elimina di nuovo la fase acquosa. Si concentra a secco la fase organica e si tratta l'olio residuo con g 500 di metanolo. La soluzione ottenuta viene riscaldata a riflusso e si aggiungono g 500 di sodio idrato al 30% per la saponificazione. Terminata l'aggiunta si mantiene la miscela a riflusso per un'ora e poi si distilla per eliminare tutto il metanolo. ;Si aggiungono g 800 di acqua e g 800 di toluene e la miscela viene acidificata con acido solforico fino a pH 2-3. La fase acquosa viene eliminata e la fase organica viene lavata con acqua e si elimina di nuovo la fase acquosa. La fase organica è concentrata a secco sotto vuoto ed il residuo viene trattato con g 1500 di acetone. Alla soluzione acetonica vengono quindi aggiunti g 50 di isopropilamina. Precipita il sale di isopropilamina dell'acido 5~benzoil-a-metil-2-tiofeneacetico che viene filtrato a 0°C e lavato accuratamente con acetone, si scioglie il sale così ottenuto in g 1000 di acqua deionizzata, la soluzione viene trattata con carbone decolorante e quindi acidificata con acido fosforico diluito fino a pH 3· Precipita l'acido 5-benzoil-a-metil-2-tiofeneacetico puro che viene filtrato, lavato accuratamente con acqua ed essiccato a 50“C. ;Si ottengono g 305 di prodotto bianco avente le seguenti caratteristiche : ;titolo 93.98%, purezza HPLC 99-9% ;ESEMPIO 2 ;E' stato ripetuto l'esempio 1 con la differenza che è stato impiegato toluene al posto della dimetilformamide per la reazione tra il sodio metil dietilmalonato ed il 5“benzoil-2-broniotiofene. E* stato ottenuto un prodotto avente le stesse caratteristiche dell'esempio 1.

ESEMPIO 3

E' stato ripetuto l'esempio 1 con la differenza che la reazione tra il sodio metil dietilmalonato ed il 5-benzoil-2-bromotiofene è stata condotta addizionando la soluzione del sodio metil metilmalonato alla soluzione del 5-benzoil-2-bromotiofene.

E' stato ottenuto un prodotto avente le stesse caratteristiche dell'esempio 1 con una resa leggermente più elevata.

ESEMPIO 4

E' stato ripetuto l'esempio 1 con la differenza che il prodotto grezzo è stato purificato mediante il seguente metodo.

Dopo la saponificazione il prodotto è stato precipitato mediante trattamento con soluzione di acido solforico e quindi ridisciolto con soluzione di sodio carbonato.

La soluzione ottenuta è stata estratta con toluene, trattata con carbone attivo ed infine trattata con soluzione di acido solforico.

E' stato ottenuto un prodotto di buona qualità ma non perfettamente bianco.

ESEMPIO 5

Preparazione dell'acido 5-acetil-a-metil-2-tiofeneacetico Questa preparazione è stata eseguita secondo il metodo descritto nell'esempio 1, impiegando acetil cloruro al posto del benzoli cloruro, in quantità equivalente.

Il prodotto ottenuto aveva una purezza HPLC del 99.9%·

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di derivati dell'acido a-metil-2-tiofeneacetico aventi formula generale (I) in cui RI e RII sono idrogeno oppure gruppi alchile da C1 a C4 oppure alogeni, oppure nitrogruppi, oppure gruppi metilossi o etilossi. caratterizzato dal fatto di essere realizzato mediante i seguenti stadi: a) un composto avente formula in cui X è un alogeno, viene fatto reagire con un composto avente formula RC0C1 oppure (RCO)2O in presenza di un acido di Lewis per ottenere il composto (II) b) il composto (II) viene fatto reagire con un composto avente f l (III) c) il composto (IA) viene saponificato con alcali e successivamente viene trattato con un acido minerale ottenendo il composto (I).
2. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto acido di Lewis impiegato nello stadio a) è scelto nel gruppo costituito da AlCl-j, ZnCl2 e BF3.
3 . Processo secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che la reazione dello stadio a) è condotta in un solvente scelto nel gruppo costituito da cloruro di metilene, dicloroetano e solfuro di carbonio.
4. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la reazione dello stadio a) è condotta a temperatura compresa fra 30 e 50"C.
5. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la reazione dello stadio b) è condotta in un solvente scelto nel gruppo costituito da dimetilformamide, dimetiletilacetamide, dimetilsolfossido, benzene, toluene, xilene, diossano, dimetossi etano, dietilenglicole, dimetiletere , trietilamina e tributilajnina.
6. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la reazione dello stadio b) è condotta a temperatura compresa fra 40 e 120°C.