JPH093059A - α−メチル−２−チオフェン酢酸誘導体の製法 - Google Patents

α−メチル−２−チオフェン酢酸誘導体の製法

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JPH093059A
JPH093059A JP8151004A JP15100496A JPH093059A JP H093059 A JPH093059 A JP H093059A JP 8151004 A JP8151004 A JP 8151004A JP 15100496 A JP15100496 A JP 15100496A JP H093059 A JPH093059 A JP H093059A
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Antonio Bonaldi
ボナルディ アントニオ
Massimo Ferrari
フェラーリ マッシモ
Egidio Molinari
モレイナリ エギディオ
Fabrizio Zinetti
ツィニッティ ファブリツィオ
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Erregierre SpA
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 既知の製法よりも容易で、危険が少なく且つ
低価格を招来し、その上高純度の最終製品を高収率で得
る、α−メチル−２−チオフェン酢酸誘導体の製法を提
供する。 【解決手段】 下記式 〔式中、ＲはＣ１〜５アルキル又はアリール、Ｘはハロ
ゲンを示す〕を有する化合物と、メチルマロン酸ジアル
キルのアルカリ塩との間の反応によることを特徴とす
る、一般式（Ｉ） を有するα−メチル−２−チオフェン酢酸誘導体の製
法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、薬学上重要な化合
物であるα-メチル-２-チオフェン酢酸の誘導体の製造
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】α-メチル-２-チオフェン酢酸誘導体に
ついて幾つかの製法が知られている。
【０００３】これら全ての既知の製法は中間体としてα
-メチル-２-チオフェン酢酸を用いている （フランス
化学会紀要1961,p.1820; フランス特許出願 2398068;
カナダ出願 1201442）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】前記中間体の製造は非
常に困難であり青酸ソーダのような非常に高価か又は非
常に危険な反応物質を含む低収率の方法であるという幾
つかの欠点を露呈している。
【０００５】更に望ましい誘導体を得るためのα-メチ
ル-２-チオフェン酢酸による最終反応は選択的ではない
ので、収量の低下を伴う好ましからざる副産物の骨の折
れる最終選別作業が要求される。
【０００６】
【課題を解決するための手段】今、従来の技術の欠点を
克服できる、α-メチル-２-チオフェン酢酸誘導体の新
製法が見出された。
【０００７】前記誘導体は一般式（Ｉ）を有する：
【０００８】
【化７】
【０００９】ここで R は C1 から C5 までのアルキル
基又はアリール基
【化８】 である、ここで RI 及び RII は水素又は C1 から C4
までのアルキル基又はハロゲン又はニトロ基又は CH3O,
CH3-CH2-Oのようなアルキルオキシ基である。
【００１０】誘導体の製法は以下の手段により実現され
た： a) 式
【００１１】
【化９】 を有する化合物、ここでＸはハロゲン、が化合物（II）
【００１２】
【化１０】 を得るために式 RCOCl 又は (RCO)2O を有する化合物と
ルイス酸の存在下で反応させられる； b) 化合物（II）は式（III）の化合物と反応させられ
る；
【００１３】
【化１１】 ここで RIII は C1 から C4 までのアルキル基又はアリ
ール基であり M はアルカリ金属である、そこで化合物
（IA）を得る；
【００１４】
【化１２】 c) 化合物（IA）はアルカリで鹸化され続いて無機酸で
処理されて化合物（Ｉ）を得る。
【００１５】本発明によるα-メチル-２-チオフェン酢
酸誘導体の製法の特徴と利点は以下の詳細な記述を通し
てより良く指摘されるであろう。
【００１６】該誘導体は一般式（Ｉ）を有する：
【００１７】
【化１３】
【００１８】ここでＲは C1 から C5 までのアルキル基
又はアリール基
【化１４】 である、ここで RI 及び RII は水素又は C1 から C4
までのアルキル基又はハロゲン又はニトロ基又は CH3O,
CH3-CH2-Oのようなアルキルオキシ基である。
【００１９】本発明による誘導体（Ｉ）の製法は出発物
質として
【００２０】
【化１５】 を使用する、ここでＸはハロゲン、なるべくなら市場で
容易に入手できる製品である臭素 Br、である。
【００２１】該出発物質は式 RCOCl 又は (RCO)2O を有
する化合物と反応させられる、ここで R は、AlCl3, Zn
Cl2 又はBF3 のようなルイス酸の存在下で、上記の意味
を持つ。
【００２２】ＲとＸが上記定義の意味を持つ式（II）の
化合物
【００２３】
【化１６】 はこの反応から殆ど定量的な収量で得られる。
【００２４】式（II）の化合物は容易に結晶化する固体
であるのでそれらは容易に単離、精製できる。
【００２５】反応には塩化メチレン、ジクロロエタン、
二硫化炭素等のような汎用の溶媒が使用される。
【００２６】反応温度は臨界的ではないそしてそれは 0
゜C から使用溶媒の温度までの範囲で可能である。
【００２７】なるべくなら反応温度範囲は 30゜C から 5
0゜C までがよい。化合物（Ｉ）の製造には、メチルマロ
ン酸ジアルキル（なるべくなら市場で入手し易い、メチ
ルマロン酸ジエチル）のアルカリ塩（III）が以下の図
式に従って化合物（II）と反応させられる：
【００２８】
【化１７】 ここでＲとＸは上記定義の意味を持ち、Ｍは Na, K 及
びLi の中から選ばれたアルカリ金属であり RIII は C1
から C4 までのアルキル基又はアリール基である。
【００２９】反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチル
エチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコール、ジメチルエーテル、トリエ
チルアミン、トリブチルアミンから成る群から選ばれた
非プロトン性溶媒中で行われる。
【００３０】反応は化合物（II）の溶液にメチルマロン
酸ジエチルのアルカリ塩（III）を加えるか、又は逆に
メチルマロン酸ジエチルアルカリ塩に化合物（II）の溶
液を加えるかどちらでも変わりなく行われる。
【００３１】反応温度は臨界的ではなくなるべくなら 4
0゜C と120゜C の間で実行される。
【００３２】低温では遥かに反応時間が長引く。
【００３３】前記反応から得られた化合物（IA）は水溶
液中で水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理され
て鹸化される。
【００３４】鹸化の最終段階で混合物は塩酸、硫酸など
のような無機酸で酸性化され、既知の技術に従って単
離、精製されて化合物（Ｉ）を得る。
【００３５】鹸化の間に以下の図式に従って望ましい生
成物の形成と共に脱炭酸反応も起こることは注記されね
ばならない。
【００３６】
【化１８】 本発明に従った工程は既知の製法よりも容易で、危険が
少なく且つ低価格を結果する、その上それは高純度の最
終製品の形成に導くので薬学分野で使用される特別な精
製法を必要としない。
【００３７】前記工程は抗炎症性で鎮痛薬作用を有する
非常に重要な薬学的化合物であるチアプロフェン酸（５
-ベンゾイル-α-メチル-２-チオフェン酢酸誘導体）の
製造に特に有用である。
【００３８】
【実施例】以下に説明する本発明の実験例は実例ではあ
るがそれに限定するものではない。
【００３９】実施例 １ ５-ベンゾイル-α-メチル-２-チオフェン酢酸誘導体の
製造：
【００４０】10゜C と 20゜C の間で、3.420 kg の塩化ベ
ンゾイルが12 kg の塩化メチレン中への 3.250 kg の三
塩化アルミニウムの懸濁液に徐々に加えられる。
【００４１】混合物が 10 分間攪拌された後で 3.600 k
g の２-ブロモチオフェンが 0゜C と5゜C の間で徐々に加
えられる。 混合物は 15゜C で１時間攪拌されて、氷、
水及び塩化水素の混合液中に注ぎ込まれる。有機相が分
離され、乾燥濃縮されて残った生成品は第二ブタノール
から結晶化されて乾燥される。融点 73-75゜C で高速液
体クロマトグラフィー(HPLC)による純度＞99% を持つ
5.500 kg の ５-ベンゾイル-２-ブロモチオフェンが得
られる。 収率は92.7% に等しい。
【００４２】600 g のジメチルホルムアミドへの 54 g
の水素化ナトリウムの 60% 懸濁液に、温度を 10゜C と
20゜C の間に維持したまま、260 g のメチルマロン酸ジ
エチルをゆっくりと加える。その後混合液はナトリウム
メチルマロン酸ジエチルの形成を完了させるために 20゜
C で２時間攪拌される。
【００４３】別個に製造された溶解している 300 g の
５-ベンゾイル-２-ブロモチオフェンの 600 ml のジメ
チルホルムアミドへの溶液が温度を 80゜C に上げてゆっ
くり加えられる。その後反応混合液はこの温度で２時間
以上維持される。
【００４４】そこで混合液は 30゜C に冷却されて 500 g
のトルエンと 1500 g の水が加えられる。
【００４５】相が分離される、水の相を除いて、有機相
は 500 ml の水で洗滌されて水の相は再び除かれる。
【００４６】有機相は乾燥濃縮されて残った油分は 500
g のメタノールで処理される。
【００４７】得られた溶液は還流加温されて 30% 水酸
化ナトリウム500 g が鹸化のために加えられる。添加が
終わってから混合液は１時間還流が保持され、それから
メタノールを全て除去するために蒸留される。
【００４８】水 800 g とトルエン 800 g が加えられて
その混合液は硫酸で pH 2-3 まで酸性化される。
【００４９】水の相を除いて、有機相は水で洗滌されて
水の相は再び除かれる。有機相は真空で乾燥濃縮されて
残留液は1500 g のアセトンで処理される。そこで 50 g
のイソプロピルアミンがアセト溶液に加えられる。５-
ベンゾイル-α-メチル-２-チオフェン酢酸のイソプロピ
ルアミンの塩が沈殿する、0゜C で濾過されてアセトンで
入念に洗滌される。
【００５０】斯くして得られた塩は 1000 g の脱イオン
水に溶解させられる、溶液は脱色用炭素で処理されて、
希燐酸で pH 3 まで酸性化される。
【００５１】純粋の５-ベンゾイル-α-メチル-２-チオ
フェン酢酸が沈澱し濾過されて、水で入念に洗滌され 5
0゜C で乾燥させられる。
【００５２】以下の特性を有する 305 g の白色生成品
が得られた：力価 99.98%、 HPLC純度 99.9%。
【００５３】実施例 ２ ナトリウムメチルマロン酸ジエチルと５-ベンゾイル-２
-ブロモチオフェン間の反応でジメチルホルムアミドの
代わりにトルエンを用いるという別の手段で実施例１が
繰り返された。実施例１と同じ特性を有する生成品が得
られた。
【００５４】実施例 ３ ナトリウムメチルマロン酸ジエチルと５-ベンゾイル-２
-ブロモチオフェン間の反応が５-ベンゾイル-２-ブロモ
チオフェンの溶液にナトリウムメチルマロン酸ジエチル
の溶液を加えて行うという別の手段で実施例１が繰り返
された。
【００５５】実施例１と同じ特性を有する生成品が僅か
に高い収率で得られた。
【００５６】実施例 ４ 生の生成品が以下の方法で精製されると云う別の手段で
実施例１が繰り返された。
【００５７】鹸化後生成品は硫酸溶液との処理により沈
澱させられて炭酸ナトリウム溶液で再び溶解させられ
る。
【００５８】得られた溶液はトルエンで抽出され、活性
炭素で処理され最後に硫酸溶液で処理された。
【００５９】良質ではあるが完全に白色ではない製品が
得られた。
【００６０】実施例 ５ ５-アセチル-α-メチル-２-チオフェン酢酸の製造：
【００６１】この製造は塩化ベンゾイルの代わりに等価
の量の塩化アセチルを用いて実施例１に記載した方法に
従って行われた。
【００６２】得られた製品は 99.9% の HPLC 純度を有
した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エギディオ モレイナリ イタリア国、22030 ロンゴーネ アル セグリノ、ヴィア マンツォーニ 12 (72)発明者 ファブリツィオ ツィニッティ イタリア国、24060 カサッツァ、 ヴィ ア ヴァーレ ７

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）を有するα-メチル-２-チ
    オフェン酢酸誘導体の製法。 【化１】 ここで R は C1 から C5 までのアルキル基又はアリー
    ル基 【化２】 である、ここで RI 及び RII は水素又は C1 から C4
    までのアルキル基又はハロゲン又はニトロ基、又はメト
    キシ又はエトキシ基であり、以下の手段で特徴付けられ
    る： a) 式 【化３】 を有する化合物、ここでＸはハロゲン、が化合物（II） 【化４】 を得るために式 RCOCl 又は (RCO)2O を有する化合物と
    ルイス酸の存在下で反応させられる； b) 化合物（II）は式（III）の化合物と反応させられ
    る； 【化５】 ここで RIII は C1 から C4 までのアルキル基又はアリ
    ール基であり M はアルカリ金属である、そこで化合物
    （IA）を得る； 【化６】 c) 化合物（IA）はアルカリで鹸化され続いて無機酸で
    処理されて化合物（Ｉ）を得る。
  2. 【請求項２】 手段 a) で使用される前記ルイス酸がAl
    Cl3, ZnCl2 及び BF3より成る群から選ばれることを特
    徴とする、請求項１に記載の製法。
  3. 【請求項３】 手段 a) の反応が塩化メチレン、ジクロ
    ロエタン及び二硫化炭素より成る群の中から選ばれた一
    つの溶媒中で行われることを特徴とする、請求項１に記
    載の製法。
  4. 【請求項４】 手段 a) の反応が 30゜C から 50゜C まで
    の温度範囲で行われることを特徴とする、請求項１に記
    載の製法。
  5. 【請求項５】 手段 b) の反応がジメチルホルムアミ
    ド、ジメチルエチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
    ド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、ジメ
    トキシエタン、ジエチレングリコール、ジメチルエーテ
    ル、トリエチルアミン及びトリブチルアミンから成る群
    から選ばれた一つの溶媒中で行われることを特徴とす
    る、請求項１に記載の製法。
  6. 【請求項６】 手段 b) の反応が 40゜C から 120゜C ま
    での温度範囲で行われることを特徴とする、請求項１に
    記載の製法。
JP8151004A 1995-06-16 1996-06-12 α−メチル−２−チオフェン酢酸誘導体の製法 Pending JPH093059A (ja)

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