ITMI960338A1 - Derivati della camptotecina e loro uso come agenti antitumorali - Google Patents

Derivati della camptotecina e loro uso come agenti antitumorali Download PDF

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Abstract

Si descrive un metodo per la purificazione di agenti contrastografici opacizzanti che consiste nell'abbinamento integrato di tecniche cromatografiche e di nanofiltrazione, sottoponendo successivamente la soluzione del prodotto grezzo a una separazione cromatografica e a un passaggio di nanofiltrazione, con deionizzazione finale su resine a scambio ionico.

Description

"DERIVATI DELLA CAMPTOTECINA E LORO USO COME AGENTI ANTITUMORALI"
La presente invenzione si riferisce a derivati della camptotecina, al loro uso come medicamenti nel trattamento di tumori e a composizioni farmaceutiche che li contengono.
La presente invenzione si riferisce anche a un procedimento per la preparazione di detti derivati.
Sfondo dell'invenzione
L’agente antitumorale camptotecina,di formula
dove R-j_, R2 e R3 sono idrogeno, scoperta nel 1966 da M.E. Wall (J. Am. Chem. Soc. 88, 3888-90 (1966) dopo una iniziale sperimentazione clinica fu ritirato come agente terapeutico a causa della sua tossicità nell'uomo e della sua insolubilità, che ne complicava la somministrazione in adatte forme farmaceutiche. L'attenzione dei ricercatori sia in laboratori accademici che industriali fu rivolta verso la sintesi di analoghi della campotecnica con potenziale terapeutico migliore. Due dei numerosi analoghi descritti dalla formula sopra riportata e precisamente Topotecan,nel quale è idrogeno, R2 e il gruppo -CH2-NH(CH3)2, R3 è -OH, e CPT-11,nel quale R·^ è etile, R2 è idrogeno e R3 è
sono entrati recentemente nell'armamentario dell'oncologo per il trattamento di alcuni tumori (J. of thè National Cancer Inst. 85, 271 (1993); J. of Clin. Oncology 10, 1775-80 (1992). Altri derivati attualmente in sperimentazione clinica sono la 9-amminocamptotecina e l’analogo di formula
(Cancer Treatment Reviews (1994)2Q, 73-96)
La maggior parte del lavoro sintetico è stata rivolta verso 1'introduzione di opportuni sostituenti per la soluzione del problema della scarsa solubilità in acqua caratteristica di questa classe, insolubilità che può portare a difficoltà nella formulazione e a livelli plasmatici di farmaco non prevedibili. Inoltre, la persistenza dell'anello lattonico in forma chiusa rappresenta un importante fattore per l'efficacia antitumorale.
Questa classe di conposti riveste una notevole importanza per la peculiarità del loro meccanismo di azione: essi infatti esplicano 1'attività antitumorale mediante 1'inibizione della topoisomerasi I, enzima che, regolando la topologia del DNA, ha un ruolo critico nei processi essenziali per le cellule quali la replicazione, trascrizione, ricombinazione e riparazione. (C. Capranico e F. Zimino, Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, 1-14). La necessità di sviluppare nuovi farmaci attivi in particolare su tumori quali quelli del colon-retto, del polmone non microcitoma e del carcinoma ovarico, che a tutt'oggi risultano poco rispondenti al trattamento chemioterapico, e la peculiarità del meccanismo di azione della camptotecina e analoghi, rende attuale la ricerca di nuovi derivati della camptotecina con migliori proprietà farmacologiche.
Sommario dell*invenzione ;E' stato ora trovato che derivati della camptotecina e del suo 10-idrossi-derivato recanti sostituenti al carbonio C-7 sono dotati di attività antitumorale e di favorevoli proprietà chimico-fisiche che ne permettono la formulazione in opportune conposizioni farmaceutiche. ;Sono un oggetto della presente invenzione composti di formula I ;;dove: ; R1 è un gruppo -CN,-C(=N0H)-NH2,-C(=NH)-NH2, ;;; ;; I3⁄42 è idrogeno, ;R3 è idrogeno, OR4, dove R4 è un residuo C^-Cg alchile lineare o ramificato, C7-C12 arrisichile e i loro sali farmaceuticamente accettabili. ;Un altro oggetto della presente invenzione è l'uso di composti di formula (I) come medicamenti, in particolare come agenti antitumorali. ;Un altro oggetto della presente invenzione sono composizioni farmaceutiche contenenti i composti di formula (I)come principi attivi. ;Un ulteriore oggetto della presente invenzione è un procedimento per la preparazione dei conposti di formula (I). ;Descrizione dettagliata dell'invenzione ;Esempi di grippi C^-Cg alchile sono metile, etile, propile, isopropile, butile, secbutile, terbutile, pontile, 2-metilbutile, isopentile,neopentile, esile, 3-metilpentile, 2-etilbutile. ;Un primo gruppo di composti preferiti comprende i composti di formula (I)nei quali R3 è idrogeno. ;Un secondo gruppo di composti preferiti comprende i composti di formula (I)nei quali R3 è OR4. ;Composti di formula (I) maggiormente preferiti sono quelli dove R^ è CN e R2 Θ R3 sono idrogeno. ;I composti della presente invenzione sono preparati a partire dalla 7-formilcamptotecina oppure dalla 7-formil-lO-idrossicainptotecina, di formula II ;;dove: ; 3⁄42 e R3 sono come descritti sopra, ottenibili come descritto in Sakawa et al.,Chem.Pharm.Bull.39, 2574 (1991). ;Il 7-formil-derivato di interesse viene convertito nella corrispondente ossima e per successivo trattamento con HCOOH/HCOONa si ottengono in buona resa i corrispondenti 7-ciano derivati (formula I, 3⁄4=CN). ;I composti di formula I, con 3⁄4 = -C(=N0H)-NH2 si ottengono per trattamento con idrossilammina del gruppo ciano,ottenuto in precedenza. ;Successivamente, se desiderato, il gruppo amminoidrossiimmino viene sottoposto a idrogenazione catalitica, preferibilmente con Ni-Raney, fornendo così il gruppo 7-ammidino. ;II grippo 1,2,4-oxadiazolin-5-one-3-ile è ottenuto facendo reagire i composti di formula (I) dove è -C(=N0H)-NH2 con cloroformato di etile. ;Le condizioni delle reazioni descritte sono determinabili dall'esperto del settore e comunque sono descritte nella letteratura chimica. ;Se desiderato gli N-ossidi sono ottenibili secondo metodi noti all ' esperto . ;I sali farmaceuticamente accettabili dei conposti di formula (I) sono ottenibili secondo metodi convenzionali. ;I composti della presente invenzione risultano dotati di attività antiproliferativa con caratteristiche chimico-fisiche che rendono questi derivati adatti per essere inclusi in formulazioni farmaceuticamente accettabili. ;L'attività antitumorale dei composti della presente invenzione è stata saggiata in sistemi cellulari di cellule tumorali, utilizzando il test antiproliferativo quale metodo di valutazione dell'attività citotossica. Il metodo consiste nella determinazione del numero delle cellule sopravviventi 72 ore dopo 1 ora di esposizione all'agente citotossico. L'attività citotossica è stata confrontata a quella di a) topotecan quale agente di riferimento tra gli agenti inibitori delle DNA topoisomerasi I; b) doxorubicina, agente convenzionale tra i più efficaci nella terapia clinica dei tumori. I risultati presentati nella tabella indicano che il conposto 1.descritto nell'Esenpio che segue, è caratterizzato da un'attività citotossica superiore a quella dei conposti di riferimento. Inoltre, questo derivato ha un'apprezzabile efficacia nel trattamento di una linea (H460/TPT) selezionata dopo esposizione prolungata a questo farmaco e caratterizzata da elevata resistenza al topotecan. Poiché la linea H460 esprime alti livelli di topoisomerasi I, l'aumentata citotossicità di 1 nel trattamento di questa linea tumorale suggerisce una aumentata specificità del derivato per il bersaglio cellulare. Questa interpretazione è anche sottolineata dalla ridotta efficacia di questi agenti sulla linea GBM che è relativamente resistente a questi inibitori per bassa espressione della topoisomerasi I. ; ; Il seguente Esempio illustra ulteriormente l'invenzione. ;Esempio ;20S-7-cianocamptotecina 1 (I:3⁄4 = CN,R2 - R3 = H) ;a) 420 mg di ossima della 7 formilcamptotecina, 102 mg di formiato di sodio e 15 mi di acido formico 99% sono riscaldati a ricadere per 6 ore. Si aggiungono 150 mi di acqua e 50 mi di cloruro di metilene. Si separano le fasi, poi si estrae ancora 4 volte con 50 mi di cloruro di metilene. Si riuniscono gli estratti, si anidrifica con Na2S04, si evapora sotto vuoto e si ottengono 380 mg di prodotto solido, che è purificato per cromatografia su gel di silice, con eluente cloruro di metilene/metanolo 96:4. Il prodotto giallo, Rf 0,53 (gel di silice Merck,CH2Cl2/MeOH 9/1),macchia a fluorescenza verde alla luce di Wood, ha p. f. 263<*>C, massa (m/e, %) 374 (16), 373 (98), 344 (36), 329 (48), 316 (27), 314 (55), 301 (53), 300 (53), 273 (100), 272 (82). 3⁄4 NMR (DMS0-<16) 0.92 (CH3), 1.92 (C3⁄4 ), <5>·<48>' <5>·<51 >«3⁄4 -<5>)' <5>·<56>
6.62 (OH), 7.13 (CH-14), 8.02 (CH-11), 8.10 (CH-10), 8.30 (CH-9), 8.39 (CH-12) <13>C NMR (DMSO-dg). 7.71, 30.29, 50.22, 65.17, 72.27, 97.54, 112.65, 113.76, 120.32, 124.62, 124.89, 130.17, 130.53, 131.91, 135.07, 144.21, 147.58, 150.06, 152.76, 156.45, 172.22.
b) 320 mg di 7 formilcamptotecina, 154 mg di idrossilammina cloridrato, 578 mg di formiato di sodio e 20 mi di acido formico sono riscaldati a ricadere. Dopo tre ore si aggiungono 60 mg di idrossilammina cloridrato, e si riscalda per altre due ore a ricadere. Al termine si aggiungono 90 mi di acqua e si estrae con cloruro di metilene in estrattore continuo per 6 ore. La fase organica è separata.
anidrificata con Na2S04, evaporata. Il residuo grezzo è purificato come descritto nel metodo a)

Claims (9)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula I dove:
    3⁄4 è un gruppo -CN,-C(=N0H)-NH2,-C(=NH)-N3⁄4,
    R2 è idrogeno, R3 è idrogeno, OR4, dove R4 è un residuo C^-Cg alchile lineare o ramificato, <^7-^12 arrisichile, i loro N^-ossidi e i loro sali farmaceuticamente accettabili.
  2. 2. Gli -ossidi dei coirposti secondo la rivendicazione 1.
  3. 3. Composti secondo le rivendicazioni 1 e 2,nei quali R3 è idrogeno.
  4. 4. Conposti secondo le rivendicazioni 1 e 2,nei quali R3 è OR4, dove R4 è come sopra definito.
  5. 5. Composto secondo le rivendicazioni 1 e 2,nel quale R^ è CN,R2 e R3 sono idrogeno.
  6. 6. Procedimento per la preparazione dei conposti delle rivendicazioni 1-4,conprendente i seguenti stadi: a) conversione del 7-formil-derivato di formula (II)
    dove R3 è come sopra descritto, nella corrispondente ossima e successivo trattamento con HCOOH/HCOONa a dare i corrispondenti 7-ciano-derivati,e, se desiderato b) trattamento dei 7-ciano-derivati con idrossilammina a dare i corrispondenti 7-amminoidrossiimmino-derivati,e, se desiderato c) idrogenazione catalitica del gruppo 7-amminoidrossiimmino a dare i corrispondenti 7-ammidino-derivati,oppure, se desiderato trattamento dei 7-amminoidrossiimmino-derivati ottenuti nello stadio b) con cloroformiato di etile a dare i corrispondenti 7-(l,2,4-oxadiazolin-5-one-3-ile)-derivati,eventuale trasforinazione in N-^-ossidi e/o in sali farmaceuticamente accettabili.
  7. 7. Composti delle rivendicazioni 1-5,per uso come medicamenti.
  8. 8. Uso dei composti delle rivendicazioni 1-S, per la preparazione di medicamenti ad attività antitumorale.
  9. 9. Composizioni farmaceutiche comprendenti un composto delle rivendicazioni 1-5 in miscela con veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettcibili.
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