ITRM20000061A1 - Procedimento per la preparazione di r-(-)- carnitina a partire da acido s-(-)- clorosuccinico o da un suo derivato. - Google Patents

Procedimento per la preparazione di r-(-)- carnitina a partire da acido s-(-)- clorosuccinico o da un suo derivato. Download PDF

Info

Publication number
ITRM20000061A1
ITRM20000061A1 IT2000RM000061A ITRM20000061A ITRM20000061A1 IT RM20000061 A1 ITRM20000061 A1 IT RM20000061A1 IT 2000RM000061 A IT2000RM000061 A IT 2000RM000061A IT RM20000061 A ITRM20000061 A IT RM20000061A IT RM20000061 A1 ITRM20000061 A1 IT RM20000061A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
carnitine
acid
reduction
compound
formula
Prior art date
Application number
IT2000RM000061A
Other languages
English (en)
Inventor
Alberto Cerri
Piero Melloni
Marco Santagostino
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of ITRM20000061A0 publication Critical patent/ITRM20000061A0/it
Priority to IT2000RM000061 priority Critical patent/IT1316989B1/it
Priority to DE60032139T priority patent/DE60032139T2/de
Priority to KR1020017014397A priority patent/KR100684379B1/ko
Priority to SI200030921T priority patent/SI1187805T1/sl
Priority to HU0201418A priority patent/HUP0201418A3/hu
Priority to ES00927737T priority patent/ES2277838T3/es
Priority to CZ20013816A priority patent/CZ20013816A3/cs
Priority to JP2000618226A priority patent/JP4584464B2/ja
Priority to KR1020067021556A priority patent/KR100789468B1/ko
Priority to AT00927737T priority patent/ATE346838T1/de
Priority to SK1601-2001A priority patent/SK286155B6/sk
Priority to EP04013530A priority patent/EP1468979A1/en
Priority to AU46121/00A priority patent/AU4612100A/en
Priority to PL351646A priority patent/PL203993B1/pl
Priority to CA002372424A priority patent/CA2372424A1/en
Priority to PCT/IT2000/000187 priority patent/WO2000069808A1/en
Priority to DK00927737T priority patent/DK1187805T3/da
Priority to US09/959,717 priority patent/US6677476B1/en
Priority to PT00927737T priority patent/PT1187805E/pt
Priority to CNB008076502A priority patent/CN1158244C/zh
Priority to MXPA01011758A priority patent/MXPA01011758A/es
Priority to EP00927737A priority patent/EP1187805B1/en
Publication of ITRM20000061A1 publication Critical patent/ITRM20000061A1/it
Application granted granted Critical
Publication of IT1316989B1 publication Critical patent/IT1316989B1/it
Priority to US10/716,453 priority patent/US6984739B2/en
Priority to US11/175,356 priority patent/US7247747B2/en
Priority to CY20071100268T priority patent/CY1107566T1/el
Priority to JP2010153891A priority patent/JP2010229157A/ja

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di R-(-)-carnitina (L-(-)-carnitina o R-(-)-3-idrossi-4-(trimetilammonio) butanoato), di seguito chiamata, per brevità, L-carnitina, a partire dall’acido S-(-)-clorosuccinico o da un suo derivato.
Come noto, la carnitina possiede un atomo di carbonio asimmetrico e l’enantiomero L-carnitina è l’isomero presente negli organismi viventi, dove è essenziale per il metabolismo degli acidi grassi e funziona attivamente nel trasporto degli stessi attraverso le membrane mitocondriali. Per questa ragione, la L-carnitina, oltre ad essere un farmaco salvavita per coloro che soffrono di una sua carenza di origine genetica ed essere utilizzata nei casi di I una sua deficienza temporanea, quale, ad esempio,, quella che si ha dopo emodialisi (US 4,272,549, Sigma-Tau), riveste un ruolo importante nel metabolismo energetico ed è considerata un prodotto naturale e non tossico in grado di migliorare la funzionalità cardiaca. Viene quindi utilizzata come farmaco di supporto nel trattamento di diverse malattie cardiache quali ischemia, angina pectoris, aritmie, etc. (US 4,649,159 e US 4,656,191 Sigma-Tau). La L-carnitina e derivati semplici della stessa, hanno trovato inoltre significative applicazioni come ipolipidemizzanti, anticonvulsivanti e conservanti di emoderivati. Recentemente un suo derivato, la propionil-L-carnitina (Dromos®), è uscito sul mercato italiano per la cura della "claudicatio intermittens” (US 4,343,816, US 4,968,719, EP 0 793 9 62, Sigma-Tau).
E’ in grande crescita anche l’utilizzo della L-carnitina come integratore alimentare nel campo dei cosiddetti “health foods” o “nutraceuticals” .
Tutto questo spiega perché la L-carnitina venga prodotta industrialmente in grande quantità e spiega anche come siano stati numerosi i tentativi per migliorare la sintesi industriale della stessa in termini di costo del prodotto.
Da un punto di vista generale, le vie di sintesi percorribili per arrivare alla L-carnitina sono essenzialmente tre.
La prima, partendo da composti non chirali o racemici, passa attraverso intermedi racemici, a livello di uno dei quali avviene la separazione deH’enantiomero utile, con metodi noti agli esperti nell’arte. Questa via, sebbene possa contare su materiali di partenza di costo relativamente basso, ad esempio la carnitinammide racemica (US 4,254,053, Sigma-Tau); il 2,3-dicloro-l-propanolo racemico (N. Kasai e K. Sakaguchi, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1211); l’acido 3-butenoico (D. Bianchi, W. Cabri, P. Cesti, F. Francalanci, M. Ricci, J. Org. Chem., 1988, 53, 104); il 3-cloro-2-idrossi-trimetilammonio cloruro racemico (R. Voeffray, J.C. Perlberger, L. Tenud e J. Gosteli, Helv. Chim. Acta, 1987, 70, 2058); la epicloridrina racemica (H. Loster e D.M. Muller, Wiss. Z. Karl-Marx-Univ. Leipzig Math.-Naturwiss. R. 1985, 34, 212); il dichetene (L. Tenud, Lonza, DE 2.542.196, DE 2.542.227 e DE 2.518.813), ha il grave inconveniente di comportare, nel momento in cui si vuole isolare da una miscela racemica renantiomero utile, la perdita teorica di almeno il 50% del prodotto sul quale si opera la separazione suddetta. In pratica poi le rese, in questo passaggio, sono notevolmente inferiori (US 4,254,053, Sigma-Tau) e c’è l’inconveniente di dover recuperare il composto chirale usato per la separazione del racemo.
La seconda via, partendo sempre da composti non chirali, “crea” il centro chirale della configurazione voluta, operando un passaggio in ambiente chirale, vuoi ad opera di un catalizzatore (H.C. Kolb, Y.L. Bennani e K.B., Sharpless, Tetrahedron: Asymmetry, 1993, 4, 133; H. Takeda, S. Hosokawa, M. Aburatani e K. Achiwa, Synlett, 1991, 193; M. Kitamura, T. Ohkuma, H. Takaya e R. Noyori, Tetrahedron Lett., 1988, 29, 1555), vuoi ad opera di un enzima (US 4,707,936, Lonza). Questa via soffre dell’alto prezzo dei catalizzatori e del fatto che, nel momento in cui si crea il centro chirale per via catalitica, non si riesce normalmente ad avere l'enantiomero puro, ma si ottengono miscele, con eccessi enantiomerici variabili dell’isomero utile, con tutte le conseguenti difficoltà di separare due sostanze con caratteristiche chimico-fisiche uguali. Nel caso dell’utilizzo di microorganismi in reattori a ciclo continuo, la trasformazione dei prodotti di partenza nei prodotti finali non è mai completa e il prodotto finale deve essere purificato scrupolosamente da tutte le impurezze organiche di origine cellulare, pericolose in quanto potenziali allergeni.
La terza via prevede l’utilizzo di un prodotto di partenza chirale, che viene trasformato nella L-carnitina attraverso una serie di reazioni che, se interessano il centro chirale, devono essere stereospecifiche, il che vuol dire che la stereochimica di detto centro deve essere mantenuta o invertita completamente durante la reazione, cosa non sempre facile da ottenere. Se il passaggio sintetico non interessa invece il centro chirale, l’eccesso enantiomerico (ee) del prodotto di arrivo deve essere uguale, o molto vicino, a quello del prodotto di partenza, il che vuol dire che si debbono accuratamente evitare condizioni di reazione “racemizzanti”. Un altro problema di questa via è il costo dei prodotti di partenza chirali, normalmente molto più alto di quello dei prodotti non chirali. Queste difficoltà hanno fatto sì che nessuno dei diversi procedimenti a partire da prodotti chirali quali, ad es., la R-(-)-epicloridrina (M.M. Kabat, A.R. Daniewski e W. Burger, Tetrahedron: Asymmetiy, 1997, 8, 2663); il D-galattono- 1 ,4-lattone (M. Bols, I. Lundt e C. Pedersen, Tetrahedron, 1992, 48, 319); l’acido R-(-)-malico (F.B. Bellamy, M. Bondoux, P. Dodey, Tetrahedron Lett.
1990, 31, 7323); l’acido R-(+)-4-cloro-3-idrossibutirrico (C.H. Wong, D.G. Drueckhammer e N.M. Sweers, J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 4028; D. Seebach, F. Giovannini e B. Lamatsch, Helv. Chim. Acta, 1985, 68, 958; E. Santaniello, R. Casati e F. Milani, J. Chem. Res., Synop., 1984, 132; B. Zhou, A.S. Gopalan, F.V. Middlesworth, W.R. Shieh e C.H. Sih; J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 5925); la 4-idrossi-L-prolina (P. Renaud e D. Seebach, Synthesis, 1986, 424); il (-)-βpinene (R. Pellegata, I. Dosi, M. Villa, G. Lesma e G. Palmisano, Tetrahedron, 1985, 41, 5607); l’acido L-ascorbico o l’arabinosio (K.
Bock, I, Lundt e C. Pederson; Acta Chem. Scand., Ser. B, 1983, 37, 341); il D-mannitolo (M. Fiorini e C. Valentini, Anic, EP 0 060 595), sia stato finora utilizzato per la produzione industriale di L-carnitina. '
Un caso a parte è costituito dal brevetto italiano n. 01256705 della Sigma-Tau, che può essere considerato una combinazione della prima e della terza via. Viene infatti descritta la preparazione della L-carnitina a partire dalla D-(+)-carnitina, ottenuta come materiale di scarto del processo di preparazione della L-(-)-carnitina per risoluzione della carnitinammide miscela racemica, per mezzo dell’acido canforico (US 4,254,053, Sigma-Tau).
I riferimenti bibliografici e brevettuali sopra riportati, danno solo un’idea della mole di lavoro fatta per trovare una sintesi economicamente vantaggiosa della L-carnitina. Sta di fatto che i soli due procedimenti risultati industrialmente ed economicamente validi, sono quelli utilizzati dai due maggiori produttori di L-carnitina, Sigma-Tau e Lonza, descritti nei due brevetti sopra citati, US 4,254,053 e US 4,708,936, che risalgono rispettivamente al 1978 e al 1987.
È stato ora trovato un procedimento che parte da un prodotto chirale e risolve tutti i problemi della “terza via”, vale a dire quello del costo del prodotto di partenza e quelli della stereo- e regiospecificità delle reazioni necessarie per passare dall’acido S-(-)-clorosuccinico alla L-carnitina. La L-carnitina che si ottiene è infatti particolarmente pura, con una percentuale di D-carnitina ≤ 0.2%.
Pertanto è un oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione di L-carnitina sale interno che comprende la trasformazione di acido S-(-)-clorosuccinico o di un suo derivato in L-carnitina attraverso iltrattamento delcomposto di partenza con un adeguato agente riducente.
In particolare, la presente invenzione si riferisce a un procedimento per la preparazione di L-carnitina sale interno che comprende la riduzione con un adeguato agente riducente di un composto diformula (I)
dove:
X1 e X2, che possono essere uguali o diversi fra loro, sono idrossi,C1-C4alcossi,fenossi,alogeno;
Y è alogeno,ilgruppo mesilossio tosilossi:
e successivo trattamento con una base e quindi con trimetilammina.
Esempi di gruppo C1-C4 alcossisono metossi,etossi,propossi, isopropossi,butossi,isobutossi,ter-butossi.Sono preferiti i gruppi metossi ed etossi. Esempi di alogeno sono cloro, bromo, iodio. È preferito ilcloro.
La riduzione del composto di formula (I) è condotta con un adeguato agente riducente, che può essere scelto tra quelli disponibili dal tecnico di media esperienza ricorrendo alla propria conoscenza generale del settore. Agenti riducenti particolarmente adatti a condurre il procedimento secondo la presente invenzione sono gli idruri. Esempi di idruro sono diborano, idruri misti, quali idruro di litio e alluminio, litio o sodio boroidruro. La scelta dell'adeguato agente riducente sarà fatta in considerazione del composto di formula (I) da trattare. Tale scelta è fatta dal tecnico medio del settore, ricorrendo alle sue conoscenze generali e non sono necessarie ulteriori spiegazioni.
II procedimento secondo la presente invenzione è condotto in un adeguato mezzo di reazione, quale un solvente organico, preferibilmente aprotico, ad esempio, tetraidrofurano (THF), diossano, glicole etilenico dimetiletere (DME) o 2-metossietil etere (Diglime).
La temperatura di reazione, le concentrazioni dei reattivi e ogni altro parametro utile per determinare le condizioni di reazione sono ricavabili dai normali manuali di chimica organica.
In un prima realizzazione dell’invenzione, il composto di formula (I) è l’acido S-(-)-clorosuccinico ( X1 e X2 sono idrossi e Y è cloro). Detto acido può essere preparato con buone rese e con reazione stereospecifica, ad es., dall’acido L-aspartico (acido S-(+)-aspartico) (J.A. Frick, J.B. Klassen, A. Bathe, J.M. Abramson e H. Rapoport, Synthesis, 1992, 7, 621 e letteratura ivi riportata), oppure è acquistabile sul mercato a basso prezzo.
In questa prima realizzazione, l’agente riducente è diborano.
La carnitina sale interno viene quindi ottenuta dal prodotto di riduzione dell’acido S-(-)-clorosuccinico, senza isolamento di alcun prodotto intermedio, per trattamento con una base, quale sodio idrossido, e trimetilammina acquosi. La temperatura di reazione non è critica e può essere convenientemente scelta in funzione del mezzo di reazione scelto, le concentrazioni dei reagenti, e ogni altro parametro utile per il buon andamento della reazione. Ad esempio, la reazione può essere condotta a temperatura ambiente, ma anche temperature superiori possono essere utilizzate compatibilmente con le condizioni di reazione.
In un seconda realizzazione dell’invenzione, il composto di formula (I) è quello in cui X1 è idrossi, X2 è metossi, Y è alogeno, preferibilmente cloro. Questo composto preferito può essere preparato, ad esempio, a partire dall’acido S-(-)-clorosuccinico, visto sopra, via trasformazione attraverso la corrispondente anidride. L’anidride S-(-)-clorosuccinica è stata descritta per la prima volta nella domanda di brevetto RM99A000310, a nome della stessa richiedente, depositata il 18 maggio 1999 e qui incorporata per riferimento nella sua interezza. La preparazione di detta anidride è data in dettaglio di seguito, nella Preparazione 1. Differenti acidi succinici 2 -alogeno -sostituiti sono preparati con metodi noti.
La conversione dell’acido S-(-)-clorosuccinico nella corrispondente anidride avviene trattando l’acido con un agente disidratante, preferibilmente con acetile cloruro /acido acetico o con anidride acetica, ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e i 90 °C. Sono possibili altri modi di conversione, con altri reattivi, mezzi e condizioni di reazione, che il tecnico esperto può dedurre dalle proprie conoscenze generali. L’anidride S-(-)-clorosuccinica così ottenuta, viene trattata con una opportuna quantità di metanolo a dare il composto di formula (I) in oggetto. Si possono ottenere composti di formula (I), secondo varianti di questa seconda realizzazione deH’invenzione, nei quali X2 è uno dei significati previsti di alcossi o fenossi, utilizzando l’opportuno alcool o fenolo nel trattamento dell’anidride di partenza.
In questa seconda realizzazione, l’agente riducente è un idruro misto, quale litio boroidruro o idruro di litio e alluminio.
La carnitina sale interno viene a sua volta direttamente ottenuta dal prodotto di riduzione dell’l-metil idrogeno (S)-2-clorosuccinato senza isolamento di alcun prodotto intermedio, con sodio idrossido e trimetilammina acquosi, analogamente a quanto descritto per la prima realizzazione dell’invenzione.
In una terza realizzazione dell’invenzione, il composto di formula (I) è quello in cui X1 e X2 sono un alogeno, preferibilmente cloro, Y è un alogeno, preferibilmente cloro, più preferibilmente X1 e X2 e Y sono cloro. Il dicloruro dell’acido S-(-)-clorosuccinico può essere preparato a partire dall’acido S-(-)-clorosuccinico con note reazioni di ottenimento di cloruri acilici. In maniera analoga, possono essere preparati gli altri alogeno-derivati previsti nell’invenzione.
In questa terza realizzazione, l’agente riducente preferito è il boroidruro di sodio.
La carnitina sale interno viene a sua volta direttamente ottenuta dal prodotto di riduzione della reazione precedente in maniera del tutto analoga ai casi sopra descritti.
In un quarta realizzazione dell’invenzione, il composto di formula (I) è quello in cui X1 e X2 sono idrossi, Y è il gruppo mesilossi. Detto composto può essere preparato a partire dall’acido S-malico e metansulfonilcloruro con note reazioni di funzionalizzazione di idrossiacidi. In modo analogo, si prepara il composto di formula (I) dove Y è tosilossi.
In questa quarta realizzazione, l’agente riducente è diborano. La carnitina sale interno viene quindi ottenuta dal prodotto di riduzione della reazione precedente in maniera del tutto analoga ai casi sopra descritti.
In un quinta realizzazione dell’invenzione, il composto di formula (I) è quello in cui X1 e X2 sono metossi, Y è un alogeno, preferibilmente cloro. Detto composto preferito può essere preparato come descritto, ad esempio in J. Am. Chem. Soc. (1952), 74, 3852-3 8 56, a partire dall’acido S-(-)-clorosuccinico e diazometano o con metanolo e catalisi acida, preferibilmente in presenza di disidratanti.
In questa quinta realizzazione, l’agente riducente preferito è un idruro misto, quale litio boroidruro o idruro di litio e alluminio.
La carnitina sale interno viene quindi ottenuta dal prodotto di riduzione della reazione precedente in maniera del tutto analoga ai casi sopra descritti.
I composti 1-metil idrogeno (S)- 2 -cloro succinato, (S)-2-clorosuccinoildicloruro, acido (S)-metansulfonilossisuccinico sono nuovi e sono qui rivendicati come intermedi per il processo secondo la presente invenzione.
La L-carnitina sale interno può essere salificata con un acido, come schematizzato di seguito:
dove X® è, ad es., uno ione alogenuro (preferibilmente cloruro), un solfato acido, un metansolfonato o un fumarato acido, oppure
dove è il controione di un acido bicarbossilico come, ad es., lo ione tartrato o lo ione mucato.
Naturalmente sono possibili tutte le salificazioni con i controioni adeguati, normalmente controioni di acidi non tossici, accettati per gli usi farmaceutici, alimentari, zootecnici e per gli usi previsti per la L-carnitina e suoi derivati, ad esempio acil camitine, esteri di carnitina ed esteri di acil carnitina.
I seguenti esempi e preparazioni illustrano ulteriormente la presente invenzione.
PREPARAZIONE 1
Anidride S-(-)-clorosuccinica
Una sospensione di 53 g (0,347 moli) di acido S-(-)-clorosuccinico in 38 mL (0,40 moli) di anidride acetica, venne tenuta sotto agitazione a 70 °C fino a completa dissoluzione del solido e quindi l’acido acetico e l’eccesso di anidride acetica vennero distillati sotto vuoto. A questo punto l’anidride S-(-)-clorosuccinica potè essere recuperata per filtrazione, dopo trattamento con cicloesano, oppure per distillazione a 0,5 mmHg. In tutti i casi si ottennero rese intorno al 95% (= 44,4 g) (ee ≥ 99%).
Analisi Elementare per:
PREPARAZIONE 2
1-Metil idrogeno (S)-2-clorosuccinato
Ad una soluzione di 6,00 g (0,0446 moli) di anidride (S)-clorosuccinica in 60 mL di CHCI3, senza etanolo, mantenuta a -65 C, è stata aggiunta lentamente una miscela di 1,80 mL (0,0446 moli) di MeOH in 20 mL di CHCI3. La soluzione è stata mantenuta alla stessa temperatura per Ih e poi lasciata salire a temperatura ambiente in 3h. Dopo altre 2h la soluzione è stata lavata con 10 mL di NaOH IN, seccata su sodio solfato anidro ed evaporata a secco sotto vuoto. Dopo purificazione per cromatografia su colonna sono stati ottenuti 5,94 g (80%) del composto del titolo. 1 H-NMR in
PREPARAZIONE 3
(S)-2-clorosuccinoildicloruro
Una sospensione di 10,00 g (0,0656 moli) di acido (S)-clorosuccinico in 20,0 mL (0,274 moli) di tionile cloruro è stata scaldata a ricadere per 1 ora. Dopo raffreddamento, la soluzione è stata evaporata a secco sotto vuoto. Il residuo è stato distillato a 90-93 C/ 10 mmHg per ottenere 12,56 g (85%) del composto del titolo.
PREPARAZIONE 4
Acido (S)-metansulfonilossisuccinico
Una soluzione di 8,04 g (0,060 moli) di acido (S)-malico e 9,2 mL (0,120 moli) di metansulfonilcloruro in 60,0 mL di THF è stata scaldata a ricadere per 10 ore. Dopo raffreddamento, la soluzione è stata evaporata a secco sotto vuoto per ottenere 12,60 g (99%) del composto del titolo.
PREPARAZIONE 5
Dimetil (S) -cloro succinato
Ad una soluzione di 7,04 g (0,046 moli) di acido (S)-clorosuccinico in 60 mL di metanolo sono stati aggiunti 2,0 mL di H2SO4 conc. Dopo 3 giorni a temperatura ambiente, la soluzione è stata evaporata sotto vuoto e il residuo ripreso con EtOAc. La soluzione è stata lavata con una soluzione acquosa al 5% di NaHCC>3 e la fase organica è stata seccata su Na2S04. Per evaporazione sono stati ottenuti 7,90 g (94%) del composto del titolo. 1H-NMR in
ESEMPIO 1
L-carnitina sale interno per riduzione di acido (S)-2-clorosuccinico Ad una sospensione di 6,00 g (0,039 moli) di acido (S)-clorosuccinico in 20 mL di THF anidro mantenuta a -15 C sotto azoto, sono stati aggiunti, in 2 ore, 58,5 mL (0,0585 moli) di una soluzione 1M di borano in THF. Dopo 20 ore alla stessa temperatura
la miscela è stata trattata con 5,5 mL di acqua e la miscela lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 3 ore. Dopo raggiunta di 11 mL di NaOH 6M, sono state separate le fasi. Alla fase acquosa sono stati aggiunti 7 mL di Me3N al 40% in acqua e la soluzione lasciata in agitazione a temperatura ambiente per 3 ore. La soluzione è stata concentrata sotto vuoto e la soluzione risultante portata a pH 5 con HC1 37%. Per evaporazione di questa soluzione, è stato ottenuto un solido che è stato ripreso con 30 mi di MeOH. La soluzione ottenuta per filtrazione dell'insolubile è stata evaporata a secco sotto vuoto. Il grezzo è stato purificato su colonna a scambio ionico (Amberlite IR 120 forma H+) mediante eluizione con NH4OH al 2%. Per evaporazione delle frazioni contenenti il prodotto puro, si sono ottenuti 3,14 g (50%) di L-carnitina.
ESEMPIO 2
L-carnitina sale interno per riduzione di 1-metil idrogeno (SÌ-2-clorosuccinato
Ad una sospensione di 6,50 g (0,039 moli) di 1-metil idrogeno (S)-2-clorosuccinato in 30 mL di DME anidro mantenuta a -15 C sotto azoto, sono stati aggiunti in porzioni, in 2 ore, 0,87g (0,040 moli) di L1BH4 al 95%. Dopo 20 ore alla stessa temperatura la miscela è stata trattata come descritto nell’esempio sopra riportato per ottenere 3,45 g (55%) di L-carnitina.
ESEMPIO 3
L-carnitina sale interno per riduzione di (S)-2-clorosuccinoil dicloruro
Ad una soluzione di 7,39 g (0,039 moli) di (S)-2-clorosuccinoildicloruro in 30 mL di DME anidro mantenuta a -15 C sotto azoto, sono stati aggiunti in porzioni, in 2 ore, 0,74 g (0,0195 moli) di NaBH4. Dopo 20 ore alla stessa temperatura la miscela è stata trattata come descritto nell’esempio 1, per ottenere 2,83 g (45%) di L-carnitina.
ESEMPIO 4
L-carnitina sale interno per riduzione di acido (S)-2-metansulfonilossisuccinico
Ad una sospensione di 8,27 g (0,039 moli) di acido (S)-metansulfonilossisuccinico in 30 mL di THF anidro mantenuta a -15 C sotto azoto, sono stati aggiunti, in 2 ore, 58,5 mL (0,0585 moli) di una soluzione 1M di borano in THF. Dopo 20 ore alla stessa temperatura la miscela è stata trattata come descritto nell’esempio 1, per ottenere 2,51 g (40%) di L-carnitina.
ESEMPIO 5
L-carnitina sale interno per riduzione di dimetil (S)-2-clorosuccinato Ad una sospensione di 7,04 g (0,039 moli) di dimetil (S)-2-clorosuccinato in 30 mL di DME anidro mantenuta a -15 C sotto azoto, sono stati aggiunti in porzioni, in 2 ore, 0,69 g (0,030 moli) di L1BH4 al 95%. Dopo 20 ore alla stessa temperatura la miscela è stata trattata come descritto neiresempio 1, per ottenere 3,32 g (53%) di L-carnitina.

Claims (8)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione della L-carnitina sale interno che comprende la riduzione con un adeguato agente riducente di un composto di formula (I)
    dove: X1 e X2, che possono essere uguali o diversi fra loro, sono idrossi, C1-C4, alcossi, fenossi, alogeno; Y è alogeno, il gruppo mesilossi o tosilossi: e successivo trattamento con una base e quindi trimetilammina.
  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui, nel composto di formula (I), X1 e X2 sono idrossi e Y è cloro, e la riduzione è condotta con diborano.
  3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui, nel composto di formula (I), X1 è idrossi e X2 è metossi, Y è cloro, e la riduzione è condotta con un idruro misto.
  4. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, in cui la riduzione è condotta con litio boroidruro oppure con idruro di litio e alluminio.
  5. 5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui, nel composto di formula (I), X1 e X2 sono cloro, Y è cloro, e la riduzione è condotta con un sodio boroidruro.
  6. 6. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui, nel composto di formula (I), X1 e X2 sono idrossi, Y è il gruppo mesilossi, e la riduzione è condotta con diborano.
  7. 7. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui, nel composto di formula (I), X1 e X2 sono metossi, Y è cloro, e la riduzione è condotta con un idruro misto.
  8. 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui la riduzione è condotta con litio boroidruro oppure con idruro di litio e alluminio. 9. 1-metil idrogeno (S)-2-clorosuccinato come intermedio nel procedimento delle rivendicazioni 1 o 3. IO. (S)-2-clorosuccinoildicloruro come intermedio nel procedimento delle rivendicazioni 1 o 5. 11. Acido (S)-metansulfonilossisuccinico come intermedio nel procedimento delle rivendicazioni 1 o 6.
IT2000RM000061 1999-05-18 2000-02-10 Procedimento per la preparazione di r-(-)- carnitina a partire daacido s-(-)- clorosuccinico o da un suo derivato. IT1316989B1 (it)

Priority Applications (26)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000RM000061 IT1316989B1 (it) 2000-02-10 2000-02-10 Procedimento per la preparazione di r-(-)- carnitina a partire daacido s-(-)- clorosuccinico o da un suo derivato.
AU46121/00A AU4612100A (en) 1999-05-18 2000-05-12 Process for preparing r-(-)-carnitine from s-(-)-chlorosuccinic acid or from a derivative thereof
CA002372424A CA2372424A1 (en) 1999-05-18 2000-05-12 Process for preparing r-(-)-carnitine from s-(-)-chlorosuccinic acid or from a derivative thereof
SI200030921T SI1187805T1 (sl) 1999-05-18 2000-05-12 Postopek za pripravo r-(-)-karnitina iz s-(-)-klorojantarne kisline ali njenega derivata
HU0201418A HUP0201418A3 (en) 1999-05-18 2000-05-12 Process for preparing r-(-)-carnitine from s-(-)-chlorosuccinic acid or from a derative thereof
ES00927737T ES2277838T3 (es) 1999-05-18 2000-05-12 Proceso para preparar r-(-)-carnitina a partir de acido s-(-)-clorosuccinico o a partir de un derivado del mismo.
CZ20013816A CZ20013816A3 (cs) 1999-05-18 2000-05-12 Postup přípravy R-(-)-karnitinu z kyseliny S-(-)-chlorjantarové nebo jejich derivátů
JP2000618226A JP4584464B2 (ja) 1999-05-18 2000-05-12 Ｓ−（−）−クロロコハク酸またはその誘導体からｒ−（−）−カルニチンを調製するための方法
KR1020067021556A KR100789468B1 (ko) 1999-05-18 2000-05-12 Ｓ-(-)-클로로숙신산의 제조방법
AT00927737T ATE346838T1 (de) 1999-05-18 2000-05-12 Verfahren zur herstellung von r-(-)-carnitin aus s-(-)-chlorbernsteinsäure oder aus einem ihrer derivate
SK1601-2001A SK286155B6 (sk) 1999-05-18 2000-05-12 Spôsob prípravy vnútornej soli L-karnitínu, medziprodukty na jej prípravu a ich použitie
EP04013530A EP1468979A1 (en) 1999-05-18 2000-05-12 Process for preparing S-(-)-chlorosuccinic acid
DE60032139T DE60032139T2 (de) 1999-05-18 2000-05-12 Verfahren zur herstellung von r-(-)-carnitin aus s-(-)-chlorbernsteinsäure oder aus einem ihrer derivate
PL351646A PL203993B1 (pl) 1999-05-18 2000-05-12 Sposób wytwarzania R-(-)karnityny z kwasu S-(-)chlorobursztynowego lub z jego pochodnych
KR1020017014397A KR100684379B1 (ko) 1999-05-18 2000-05-12 Ｓ-(-)-클로로숙신산 또는 그의 유도체로부터의ｒ-(-)-카르니틴의 제조 방법
PCT/IT2000/000187 WO2000069808A1 (en) 1999-05-18 2000-05-12 Process for preparing r-(-)-carnitine from s-(-)-chlorosuccinic acid or from a derivative thereof
DK00927737T DK1187805T3 (da) 1999-05-18 2000-05-12 Fremgangsmåde til fremstilling af R-(-)-carnitin ud fra S-(-)-chlorravsyre eller ud fra et derivat deraf
US09/959,717 US6677476B1 (en) 1999-05-18 2000-05-12 Process for preparing R-(-) -carnitine from S-(-)-chlorosuccinic acid or from a derivative thereof
PT00927737T PT1187805E (pt) 1999-05-18 2000-05-12 Processo para a preparação de r- (-)-carnitina a partir do ácido s-(-)-clorosuccínico ou de um seu derivado
CNB008076502A CN1158244C (zh) 1999-05-18 2000-05-12 由s－(一)－氯代琥珀酸或其衍生物制备r－(一)－肉毒碱的方法
MXPA01011758A MXPA01011758A (es) 1999-05-18 2000-05-12 Proceso para preparar r-(-)-carnitina a partir de acido s-(-)-clorosuccinico o de un derivado del mismo.
EP00927737A EP1187805B1 (en) 1999-05-18 2000-05-12 Process for preparing r-(-)-carnitine from s-(-)-chlorosuccinic acid or from a derivative thereof
US10/716,453 US6984739B2 (en) 1999-05-18 2003-11-20 Process for preparing R-(−)-carnitin from S-(−)-chlorosuccinic acid or from a derivative thereof
US11/175,356 US7247747B2 (en) 1999-05-18 2005-07-07 Process for preparing R-(-)carnitine from S-(-)-chlorosuccinic acid or from a derivative thereof
CY20071100268T CY1107566T1 (el) 1999-05-18 2007-02-26 Μεθοδος για την παρασκευη r-(-)-καρνιτινης απο s-(-) χλωροηλεκτρικο οξυ ή απο ενα παραγωγο του
JP2010153891A JP2010229157A (ja) 1999-05-18 2010-07-06 Ｓ−（−）−クロロコハク酸またはその誘導体からｒ−（−）−カルニチンを調製するための方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000RM000061 IT1316989B1 (it) 2000-02-10 2000-02-10 Procedimento per la preparazione di r-(-)- carnitina a partire daacido s-(-)- clorosuccinico o da un suo derivato.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
ITRM20000061A0 ITRM20000061A0 (it) 2000-02-10
ITRM20000061A1 true ITRM20000061A1 (it) 2001-08-10
IT1316989B1 IT1316989B1 (it) 2003-05-26

Family

ID=11454416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT2000RM000061 IT1316989B1 (it) 1999-05-18 2000-02-10 Procedimento per la preparazione di r-(-)- carnitina a partire daacido s-(-)- clorosuccinico o da un suo derivato.

Country Status (1)

Country Link
IT (1) IT1316989B1 (it)

Also Published As

Publication number Publication date
ITRM20000061A0 (it) 2000-02-10
IT1316989B1 (it) 2003-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2010229157A (ja) Ｓ−（−）−クロロコハク酸またはその誘導体からｒ−（−）−カルニチンを調製するための方法
WO2007105729A1 (ja) シクロプロピルアミド化合物の製造方法
ES2264424T3 (es) Procedimiento para la sintesis estereoselectiva de aminoacidos ciclicos.
ITRM20000061A1 (it) Procedimento per la preparazione di r-(-)- carnitina a partire da acido s-(-)- clorosuccinico o da un suo derivato.
CN103073443B (zh) 一种普瑞巴林的制备方法
CA2793129A1 (en) Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv
EP1940387B1 (en) Process for the stereoselective preparation of (-)-halofenate and intermediates thereof
ITRM990310A1 (it) Procedimento per la preparazione di r-(-)-carnitina a partire dall'acido s-(-)-clorosuccinico.
CN108358887B (zh) 一种光学纯的含硫四元杂环药物中间体的合成
EP2192110B1 (en) Method of producing optically active n-(halopropyl)amino acid derivative
JP2005298337A (ja) β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法およびその中間体
JPH069549A (ja) 光学活性アジリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法
CN113773228A (zh) 一种n-苄氧羰基-3-碘-l-丙氨酸甲酯的合成方法
HK1119953B (en) Process for the stereoselective preparation of (-)-halofenate and intermediates thereof
JPH01135749A (ja) ２種のジアステレオマーｎ−アシル−アミノ酸エステルを含むジアステレオマー混合物の製造法