ITRM930154A1 - Uso di terbinafina per il trattamento terapeutico della pneumocistosi. - Google Patents

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:

"Uso di terbinafina per il trattamento terapeutico della pneumocistosi"

La presente invenzione riguarda un nuovo uso terapeutico della terbinafina [(E)-N-(6,6-dimetil-2-epten-4-inil)-N-metil-lnaftalenmetanammina] . Pi? precisamente, la presente invenzione riguarda l?uso della terbinafina per il trattamento terapeutico della pneumopatia da Pneumocystis carimi, o pneumocistosi.

La pneumopatia da P. carimi costituisce una delle patologie di pi? frequente riscontro in neonati, bambini malnutriti, soggetti con leucemie e linfomi, nonch? in trapiantati o sottoposti a trattamenti immunodepressori. Rappresenta inoltre la pi? frequente infezione e la principale causa di morte nei pazienti con AIDS.

Il trattamento ha importanza fondamentale perch? la malattia non curata ha una mortalit? altissima, praticamente del 100%. La pneumocistosi tempestivamente trattata ha una letalit? del 25-30% (1? episodio), ma sono frequenti le recidive (35% entro 6 mesi, 60% entro 12 mesi), che hanno una letalit? del 50-60%. La aspettativa media di vita ? stata calcolata in 12,5 mesi dal 1? episodio nel Regno Unito e in 9 mesi negli USA.

I principali farmaci anti-Pneumocystis che vengono utilizzati sono il trimetoprim-sulfametossazolo (cotrimossazolo), la pentamidina isoetionato, il dapsone, l'associazione trimetoprimdapsone, il trimetrexate, lefloritina idrocloruro e l'associazione clindamicina-primachina. Altri farmaci che possono essere impiegati sono gli analoghi dell?inosina, i derivati del dapsone e la carbutamide.

Il cotrimossazolo si impiega alle dosi di 20 mg/kg/die per via E.V od orale in dosi refratte ogni 8 ore per 3 settimane (concentrazione ematica >5/100 ng/ml). Possono insorgere effetti collaterali per fenomeni di idiosincrasia tra cui: rash cutaneo, eritrodermia, sindrome di Stevens- Johnson, dermatite esfoliativa, febbre, anemia, leucopenia, tromboctopenia, anoressia, nausea, vomito, ipercreatininemia, nefrite interstiziale, ecc.

La pentamidina viene somministrata alle dosi di 4 mg/kg/ die E.V per 3 settimane o per via I.M (quest'ultima pu? provocare ascessi sterili). I principali effetti collaterali sono rappresentati da ipoglicemia, tachicardia, ipotensione arteriosa, shock, ipercreatininemia, ipertransaminasemia, allucinazioni, alterazioni del gusto, nausea, vomito, diarrea, rash cutaneo, leucopenia, trombocitopenia.

La pentamidina pu? anche essere impiegata per via aerosol sia nella profilassi primaria, sia in quella secondaria, della pneumopatia. In questo caso essa raggiunge un'elevata concentrazione negli spazi alveoari (>10 volte) e bassi tassi ematici (<10 ng/ml contro 600 ng/ml per via epatica). Con questa modalit? di sommi -nitrazione non si riscontrano effetti collaterali ematici. Possono tuttavia insorgere tosse, broncospasmo, recidive ai lobi superiori, pneumotorace. Si somministra alla dose di 300 mg ogni 30 giorni.

Sempre a scopo profilattico possono essere impiegati il cotrimossazolo per os (160/800 mg 2 volte al d?) continuativamente o 3 giorni consecutivi ogni settimana ed il fansidar (1 cp alla settimana), ma i risulati finora ottenuti con quest'ultimo sono contrastanti.

Altri trattamenti sono rappresentati dal trimetoprimdapsone (20 /100 mg/kg/die) per os in unica dose giornaliera per 21 giorni). Le controindicazioni sono rappresentate principalmente dal deficit di G6PD e dalla contemporanea assunzione di zidovudina.

Terapie raramente utilizzate sono quelle a base di trimetrexate (30/60 mg/m2 E.V) leucovorin (20/80 mg/m2 I.M o per os). Possono insorgere rash cutanei o alterazioni ematologiche. L'eflornitina (100 mg/kg E.V ogni 6 ore) pu? causare diminuizione dell'Hb, trombocitopenia, rash cutaneo, nausea.

L'associazione clindamicina-primachina (900 mg di clindamicina per via E.V ogni 8 ore 30 mg di primachina/die) pu? far insorgere nausea, alterazioni ematologiche o dei parametri di funzionalit? epatica.

Durante la fase acuta della pneumocistosi si possono somministrare corticosteroidi che avrebbero ima certa azione nel limitare gli infiltrati di mononucleati e l'iperplasia dei pneumociti di 2? tipo. Inibirebbero inoltre l'azione della fosfolipasi A (degradazione del surfattante).

La terbinafina ha fino ad oggi trovato impiego esclusivamente nel trattamento di micosi superficiali. Le conoscenze fino ad oggi conseguite relative alla terbinafina avrebbero finora escluso un suo impiego per il trattamento della pneumopatia da P. carini. (Balfour J.A, Faulds D. Terbinafine: E.R. review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic of potential superficial micoses. Drugs, 43: 259-284, 1992). Inoltre, il tentativo di impiegarla nella terapia delle micosi profonde ? fallito secondo quanto ? emerso dai lavori condotti nell'aspergillosi polmonare e nella criptococcosi (Haeuser M, Schmitt HJ, Bernard EM, Armstrong D. A new bioassay for Terbinafine: Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 7: 531-538, 1988; Polak A, Dixon DM. Chemoterapeutic activity in a mouse model of cryptococcosis with cutaneous and nasal involvement: Mycoses, 31: 501-507, 1988; Schimitt HJ, Andrade J, Edwards F et al. Inactivity of terbinafine in a rat model of pulmonary aspergillosis. Eur. J. Microbiol. Infect. Dis. 9: 832-835, 1990). Sulla base di tali dati, la terbinafina non avrebbe potuto venir considerata efficace per il trattamento delle infezioni micotiche profonde dell'ospite immunocompromesso n? nella pneumocistosi.

E' stato invece ora sorprendentemente trovato che la terbinafina, alla dose compresa tra 5 e 20 mg/kg/die per os ? potenzialmente efficace per la profilassi ed il trattamento dell'infezione da P. carini in soggetti trapiantati, neoplastici o malnutriti ed in quelli con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o da immunodeficienze secondarie a trattamenti con immunodepressori o terapie radianti.

Tale efficacia della terbinafina ? stata provata da diversi studi sia nell'animale, sia nell'uomo. Alcuni di questi studi vengono riportati qui di seguito. Inoltre, la somministrazione di terbinafina alle dosi sopra indicate non provoca nessuno degli effetti tossici o indesiderati precedentemente menzionati.

Studio nell 'animale

E? stato effettuato uno studio volto a valutare l'efficacia della terbinafina nel prevenire l'infezione da P. carini in ratti sottoposti a trattamento con corticosteroidi.

Sono stati considerati 2 lotti (A e B) entrambi comprensivi di 31 ratti Sprague Dowley del peso di 180-200 g. Ciascun ratto ? stato sottoposto a trattamento immunosoppressivo con cortisone acetato (25/mg per kg per via S.C) e a dieta ipoproteica (8%) per 12 settimane. A partire dalla quarta settimana, i ratti del lotto A sono stati trattati, in aggiunta al trattamento cortisonico, con la terbinafina per os; ai ratti del lotto B ? stato invece somministrato il solo cortisone acetato fino al momento del sacrificio. Di ciascun ratto ? stata effettuata, ad intervalli settimanali, una valutazione ponderale. Al termine della 12ma settimana, tutti i ratti sono stati sacrificati ed i polmoni, dopo essere stati rimossi asetticamente, sono stati conservati a -70? C fino al momento del loro impiego. Di ciascun polmone sono stati allestiti, oltre a preparati istologici per la ricerca di batteri e funghi, anche vetrini per apposizione con tessuto polmonare per colorazioni citologiche (Giemsa e Gomori-Grocott) specifiche per P. carimi. Porzioni di tessuto polmonare sono state inoltre triturate, omogeneizzate in HBSS (Hank's balanced salt solution) e sottoposte a digestione con collagenasi e jaluronidasi. Il materiale cos? ottenuto ? stato ripetutamente lavato, risospeso in HBSS e sottoposto a colorazione immunocitochimica (immunofluorescenza con anticorpi monoclonali anti-P. carimi). I risultati ottenuti sono esposti nella Tabella che segue.

Tabella

5 ratti (12,1%) del lotto B sono deceduti in concomitanza della 7a-8a settimana ed in nessun caso ? stata riscontrata la presenza di P. carimi nelle varie porzioni di tessuto polmonare opportunamente trattate e colorate. In questi ultimi sono stati tuttavia documentati numerosi microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi. Dei restanti ratti, P. carimi ? stata osservata in 18 casi (58%) ed ogni sezione polmonare ha mostrato una diffusa infiltrazione (20-30 cisti per campo) di Pneumocystis.

Riduzioni ponderali oscillanti tra i 120 ed i 160 g sono sate riscontrate rispetto all?inizio dello studio.

Tra i ratti del lotto A, P. carini ? stata evidenziata soltanto in 1 (3,2%) ratto ed il grado di infestazione ? apparso modesto (4-9 cisti per campo). In nessun caso sono state osservate modifiche ponderali. Nessun ratto ? deceduto.

Studio nell'uomo

Sono stati studiati 7 pazienti affetti da AIDS con pregressa PCP (1" episodio), di cui 4 (3 maschi, 1 femmina, et? media 37 anni, eterosessuali), praticavano profilassi secondaria con cotrimossazolo (800 mg di SMZ e 160 mg di TMP, due volte al d? per 3 giorni) e 3 (1 maschio, 2 femmine, et? media 29 anni, tossicodipendenti) con pentamidina aerosol (300 mg mensilmente). Tutti i pazienti presentavano un numero di linfociti CD4+ <200/mmc (141?7.9). Ciascun paziente ? stato sottoposto ad un follow-up di 11 mesi durante il quale sono stati eseguiti a distanza di 30 giorni controlli radiografici ed esame dell'espettorato indotto per la ricerca di P. carimi al fine di valutare l'efficacia del trattamento. Sono stati inoltre valutati alcuni parametri di laboratorio (esame emocromocitometrico, prove di funzionalit? epatica e pancreatica, dosaggio delle LDH sieriche, ecc). Nei pazienti che praticavano profilassi con TMP/SMZ non si sono presentate alterazioni del quadro radiologico e non ? mai stata documentata la presenza di P. carimi nell'espettorato indotto; dei 3 pazienti sottoposti a profilassi con pentamidina, 1 ha mostrato intolleranza verso il farmaco intorno alla 12a settimana di trattamento, mentre in 2 si ? assistito alla ripetuta evidenziazione del microrganismo nell'espettorato indotto. Questi ultimi presentavano all'esame radiologico, una diffusa accentuazione della trama polmonare in assenza di segni clinici. Sulla scorta di tali dati, i sopracitati 3 pazienti acconsentivano ad iniziare terapia con la terbinafina. Essa veniva somministrata per os alla dose di 500 mg/die.

A distanza di 8 mesi dalla sua somministrazione, non si sono registrati fenomeni di idiosincrasia ed i vari parametri di laboratorio sono rimasti nella norma, se si eccettua un modico rialzo dei valori delle transaminasi e delle LDH (1 caso). Da segnalare la ripetuta negativit? microscopica di P. carini nell'espettorato e la normalizzazione del quadro radiologico polmonare durante tutto il trattamento.

Claims (3)

1. RIVENDICAZIONI 1. Uso di terbinafina per produrre un medicamento per la profilassi primaria e secondaria ed il trattamento terapeutico della pneumopatia da Pneumocystis carini.
2. 2. Uso di terbinafina per la profilassi primaria e secondaria ed il trattamento della pneumopatia da Pneumocystis carimi, comprendente la somministrazione, ad un soggetto affetto da tale pneumopatia, di 3-20 mg/kg/die di terbinafina per os.
3. 3. Uso di terbinafina in associazione con trimetoprim-sulfametossazolo (cotrimossazolo), pentamidina isoetionato, dapsone, associazione trimetoprim-dapsone, trimetrexate, efloritina idrocloruro, associazione clindamicina-primachina, analoghi della inosina, derivati del dapsone o carbutamide per la profilassi primaria e secondaria ed il trattamento terapeutico della pneumopatia da Pneumocystis carini ad un dosaggio di 3-20 mg/kg/die per os.