ITRM930227A1 - Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da un prodotto di scarto avente opposta configurazione. - Google Patents

Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da un prodotto di scarto avente opposta configurazione. Download PDF

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ITRM930227A1
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Description

Descrizione dell?invenzione industriale avente per titolo: ?Procedimento migliorato per la preparazione di L-(-)-carnitina a partire da un prodotto di scarto avente opposta configurazione",
La presente invenzione riguarda un procedimento migliorato per la produzione di L-(-)-carn?tina. Pi? particolarmente, il procedimento ? basato sulla conversione in L-(-) -carni tina di un composto di partenza contenente un atomo di carbonio asimmetrico avente configurazione opposta a quella della L-(-)-camitina, senza che sia necessario che tale composto venga previamente trasformato in un intermedio achirale, generalmente rappresentato da crotonobetaina e gamma-butirrobetaina, e che sia questo ad essere successivamente convertito in L-(-)-carnitina. Tale composto di partenza ?, nel procedimento secondo l?invenzione, costituito dalla D-(+)-camitinammide.
Come noto, la camitina contiene un centro di asimmetria e pu? pertanto esistere sotto forma di due enantiomeri, designati
D-(+)-carnitina e L-(-)-camitina, rispettivamente. Di questi, solo la L-(-) -camitina ? nota presentarsi negli organismi viventi ove funziona da carrier per il trasporto degli acidi grassi attraverso le membrane mitocondriali. Mentre ? la L-(-)-carnitlna l?enantiomero fisiologicamente attivo, per alcuni anni si ? usato il racemo DL quale agente terapeutico. Si ? dovuto tuttavia riconoscere che la D-(+)-camitina ? un inibitore competitivo delle carnitine aciltransferasi e pu? abbassare i livelli di L-(-)-carnitina nel miocardio e nel muscolo scheletrico.
E? pertanto essenziale che soltanto la L-(-)-camitina venga somministrata a pazienti sottoposti a trattamento emodialitico o che siano curati per disturbi cardiaci o del metabolismo lipidico.
Lo stesso principio si applica airutilizzazione terapeutica di derivati acilati della carnitina per i trattamenti dei disturbi del metabolismo cerebrale, delle neuropatie periferiche, di arteriopatie periferiche, etc per i quali si impiegano acetil L-(-)-camitina e propionil L-(-)-camitina, che si ottengono per acilazione della L-{-)-carnitina.
Sono stati proposti diversi procedimenti chimici per produrre carnitina su scala industriale. Questi procedimenti non sono stereospecifici e conducono pertanto a delle miscele racemiche di isomeri D ed L. Conseguentemente, devono venir impiegati dei metodi di risoluzione per separare gli enantiomeri costituenti il racemo. Tipicamente, la miscela racemica D,L viene fatta reagire con un acido otticamente attivo, scelto ad esempio fra acido D-(-)-tartarico, acido D-{+)-canforsolfonico, acido-(+)-dibenzoil D(-) tartarico, acido N-acetil-L(+) glutammico e acido D-(+)-canforico, con l?ottenimento di due diastereomeri che possono venir separati l?uno dall'altro. Nel classico procedimento descritto nel brevetto US 4.254.053 si utilizza l'acido D-(+)-canforico quale mezzo risolvente di una miscela racemica di D,L-carnitinammide, ottenendo D-(+)-carnitinammide quale prodotto di scarto, mentre la L- (-) -carnitinammide viene idrolizzata a L-(-)-carnitina.
Questi procedimenti di risoluzione sono pertanto complessi e costosi e conducono in ogni caso alla produzione sia di L-(-)-camitina che di una uguale quantit? di D-(+)-carnitina o di un precursore avente comunque configurazione opposta a quella della L-(-)-carnitina, quale sottoprodotto.
Nel tentativo di utilizzare le ingenti quantit? di D-(+)-carnitina (o di un precursore, quale appunto la D-(+)-camitinammide) che si ottiene quale composto di scarto nella produzione industriale di L carnitina. sono stati recentemente proposti diversi procedimenti microbiologici che sono basati sulla sintesi stereospecif?ca a partire da derivati achirali ottenuti appunto da tale D-(+)- carnitina di scarto.
Tali procedimenti sono generalmente basati sull?idratazione stereospecifica della crotonobetaina e differiscono l?uno dall'altro principalmente per il particolare microorganismo impiegato per realizzare la biotrasformazione. Si vedano ad esempio i procedimenti descritti in: EP 0 12 1444 (HAMARI), EP 0 122 794 (AJINOMOTO), EP 0 148 132 (SIGMA- TAU), JP 275689/87 (BIORU), JP 61067494 (SEITETSU), JP 61234794 (SEITETSU). JP 61234788 (SEITETSU), JP 61271996 (SEITETSU), JP 61271995 (SEITETSU), EP 0 410 430 (LONZA). EP 0 195 944 (LONZA). EP 0158 194 (LONZA), e, EP 0 457 735 (SIGMA-TAU).
JP 62044189 (SEITETSU) descrive un procedimento per la produzione stereoselettiva di L-(-)-carnitina a partire invece da gamma-butirrobetaina, a sua volta ottenuta da crotonobetaina per via enzimatica.
Tutti tali procedimenti presentano degli inconvenienti e pongono rilevanti problemi tecnici.
La D-(+)-carnitina deve innanzitutto essere convertita nel composto achirale (crotonobetaina, gamma-butirrobetaina) che costituisce il composto di partenza di tutti i precitati procedimenti microbiologici.
Questi ultimi pongono poi su scala industriale uno o pi? dei seguenti problemi:
(i) la resa in L-carnitina ? estremamente bassa;
(ii) i microorganismi devono essere coltivati su mezzi nutritivi costosi;
(iii) i microorganismi sopportano soltanto basse concentrazioni di crotonobetaina (fino al 2-3% (p/v));
(iv) si verificano reazioni collaterali, quali ad esempio nel caso della utilizzazione della crotonobetaina, la riduzione della stessa a gamma-butirrobetaina, oppure l?ossidazione della L-(-)-camitina a 3-deidrocarnit?na, che riducono la resa finale della L-(-)-camitina.
Per superare tutti gli inconvenienti posti dai procedimenti noti, precedentemente menzionati, nella domanda di brevetto italiana RM92A000915 depositata il 21 dicembre 1992 dalla stessa richiedente e non accessibile al pubblico alla data di deposito della presente domanda di brevetto, ? stato descritto un procedimento che consente di ottenere con alte rese L-(-)-camitina a partire da un composto di scarto di opposta configurazione (precisamente la D-(+)-carnitinammide), evitando la necessit? di convertirlo preliminarmente in un composto achirale.
Tale procedimento che ? illustrato nel seguente schema di reazione 1 :
comprende l?idrolisi di un sale della D-(+)-carnitinammide 1. a D-(+)-camitina 2 e l?esterificazione di questa nell?estere 3 (secondo metodi noti) in cui Ri ? preferibilmente arilalcossi, ad es. benzilossi.
L?estere 3 viene quindi convertito nell?acil derivato 4 in cui Y, eventualmente uguale a X<'>, ? preferibilmente un controione, ad es. perclorato, che impartisce solubilit? al composto 4, e OR ? un gruppo uscente in cui R ? preferibilmente alchil solfonile avente da 1 a 12 atomi di carbonio, ad es. mesile.
L?acilazione di 3 in 4 viene realizzata preferibilmente in piridina, facendo reagire l?estere 3. con un agente acilante RY in cui Y ? alogeno e R ? uno dei gruppi precedentemente definiti. Tipicamente RY ? il cloruro dell?acile prescelto.
Il gruppo estereo -CORi d? 4_ (con Ri=benzilossi) viene idrogenato a carbossile con ottenimento dell?acil D-(+)-carnitina 5 che viene convertita nel lattone della L-(-)-camitina 6.
La lattonizzazione viene effettuata in ambiente acquoso basico: o con NaHC03 in un rapporto 1:1, o con resina basica tipo Amberlite IRA-402 attivata in forma HCO3 o con resina LA2. Il lattone viene isolato per evaporazione della soluzione acquosa o precipitandolo come sale (per esempio tetrafenilborato o reineckato).
Il lattone 6 viene infine convertito in L-(-)-carnitina sale interno 7. Il lattone viene sciolto in acqua e trattato con una base quale ad es. NaHC03, in un rapporto 1:1 per tempi compresi fra 8 e 24 ore.
La L-(-)-carnitina viene purificata dai sali (originatisi dall?anione X-, dall?eventuale eccesso di acil alogenuro, dalla piridina, etc.), cromatografando la soluzione acquosa su una resina acida forte tipo Amberlite IR 120, eluendo con H0 e poi con NH4OH, o alternativamente eluendo prima su resina basica forte tipo Amberlite IRA-402 attivata in forma OH<- >e successivamente su resina acida debole tipo Amberlite IRC-50.
Il procedimento oggetto della presente invenzione che ? illustrato nel seguente schema di reazione 2 costituisce un notevole miglioramento del precedente procedimento.
Infatti:
( 1 ) la D-(+)-carnitinammide ?. viene direttamente convertita nell?estere 2 (senza intermedia conversione in D-(+)-camitina); (2) l?acilazione (particolarmente la mesilazione) di 2 in 3 pu? venir condotta in assenza di solventi e in particolare di piridina il cui impiego provoca notevoli inconvenienti; e
(3) il gruppo estereo dell?acil derivato 3. viene convertito nel carbossile dell?acil derivato 4. per semplice idrolisi acida, evitando gli inconvenienti, particolarmente rilevanti quando il procedimento viene condotto su scala industriale, della riduzione per idrogenazione.
Dettagliatamente, facendo riferimento allo schema di reazione 2, la D-(+)-carnitinammide 1. viene trasformata in estere 2 secondo metodi noti in presenza di un eccesso di un alcool, preferibilmente un alcanolo avente 1-4 atomi di carbonio, mediante catalisi acida, ad es. con HC1 gassoso o H2SO4 concentrato.
X' ?, ad esempio, alogenuro (preferibilmente cloruro), solfato, fosfato, perclorato, metaperiodato, tetrafenilborato, alchilsolfonato avente da 1 atomo di carbonio (metansolfonato) a 12 atomi di carbonio (dodecilsolfonato), trifluoroacetato, tetraalogenoborato, fumarato, e alchilsolfato avente da 10 a 14 atomi di carbonio.
Opportuni esteri 2 sono quelli in cui il gruppo Ri ? un alchile lineare o ramificato, avente da 1 a 11 atomi di carbonio, preferibilmente n-butile o isobutile.
L'estere 2 viene quindi convertito nell?acil derivato 3 in cui OR ? un gruppo uscente e R ? scelto fra alchil solfonile avente da 1 a 12 atomi di carbonio, formile e trifluoroacetile. Preferibilmente, l?alchilsolfonile ? scelto fra metansolfonile (mesile), p-toluensolfonile (tosile), p-bromobenzensolfonile (brosile), p-nitrobenzenesolfonile (nosile), trifluorometansolfonile (triflile), nonafluorometansolfonile (nonaflile), e 2,2,2-trifluoroetansolfonile (tresile). Fra questi, il mesile ? particolarmente preferito.
L?acilazione di 2 in 3 viene realizzata facendo reagire l?estere 2 con R20, anidride dell?acido prescelto in cui R ? uno dei gruppi precedentemente definiti.
La reazione di acilazione avviene in solventi anidri inerti come ad es. cloruro di metilene o acetonitrile o direttamente in miscela a fusione dei due reagenti, senza solvente. L?agente acilante viene aggiunto in rapporti variabili da 1: 1 a 1:5, preferibilmente 1:3, a temperature comprese fra 40?C e 80?C, per tempi compresi fra 8 ore e 48 ore.
Il composto 3 pu? venir isolato (l?isolamento di 3 non ? necessario, come verr? chiarito in seguito) per precipitazione con un opportuno solvente come ad esempio etere etilico o esano e purificato per cristallizzazione, oppure sciogliendo in acqua ed estraendo con un solvente organico, oppure eluendo la soluzione acquosa su una resina basica debole del tipo Amberlite IR45 o dibattendo la soluzione acquosa con resina basica debole del tipo LA2 diluita in esano, e infine liofilizzando o concentrando la soluzione acquosa.
II gruppo estereo -COORi di 3 viene convertito nel carbossile dell?acil D-(+)-carnitina 4 mediante idrolisi acida utilizzando metodi noti.
La conversione dell?acil D-(+)-carnitina 4 nel lattone 5. e la conversione di questo nella L-(-)-carnitina S. vengono realizzate secondo quanto precedentemente descritto con riferimento alla domanda di brevetto italiana RM92A000915.
Deve essere chiaramente compreso che, mentre nello schema di reazione e nella precedente dettagliata descrizione fatta con riferimento allo schema di reazione, il procedimento ? stato illustrato, a scopo di chiarezza, come una successione di cinque distinti stadi operativi, il relativo procedimento industriale ? costituito da tre stadi soltanto. Infatti, nel condurre il procedimento oggetto della presente invenzione secondo le finalit? e le modalit? di un procedimento industriale, l?estere dell'acil D-(+)-camitina 3 pu? venir opportunamente convertito direttamente in L-(-)-carnitina sale interno 6. senza isolare n? l?acil D-(+)-carnitina 4 n? il lattone 5.
Infatti, l'estere del?acil D-(+)-carnitina 3. viene idrolizzato in ambiente acido, quindi la risultante soluzione acquosa, dopo concentrazione, viene portata a pH 7-9, preferibilmente a pH basico (8-9) e mantenuta a tale pH per 30-50 ore con ottenimento di L-(-)-camitina.
Nell?esempio che segue e che illustra una forma di esecuzione del procedimento dell?invenzione gli intermedi 2, 3 e 4 sono stati invece isolati all?unico scopo di caratterizzarli esaurientemente dal Esempio 1
Preparazione della D-caritina isobutil estere cloruro 2
Stadio (a)
La D-camitinammide cloruro 1 (10 g; 0,05 moli) venne sospesa in 50 mi di isobutil alcol. La soluzione venne raffreddata a 4?C e venne aggiunto HC1 gassoso fino a saturazione. La miscela di reazione venne tenuta a riflusso per 1 ora e successivamente filtrata a caldo, per eliminare NH4CI.
La soluzione alcolica venne concentrata sotto vuoto a secchezza, ripresa per 2 volte con isobutanolo, e concentrata. Al residuo ottenuto venne aggiunto Acetone e il solido venne filtrato.
Si ottennero 11,6 g del prodotto 2.
Preparazione della metansolfonil-D-camitina isobutil estere metansolfonato 1
Stadio (b)
Una miscela di D-carnitina isobutil estere cloruro (2,5 g; 0,01 moli) e anidride metansolfonica (5,2 g; 0,03 moli), venne riscaldata a 80 ?C per 24 ore.
La massa fusa venne ripresa con CH2CI2 e precipitata con etere etilico. Questa operazione venne ripetuta tre volte per eliminare l'anidride metan solfonica in eccesso.
Si ottennero 3,9 g del prodotto 3 .
Preparazione della metansolfonil-D-camitina metansolfonato 1
Stadio (c)
La metansolfonil-D-carnitina isobutil estere metansolfonato 3 (3,9 g; 0,01 moli) venne sciolta in HC1 2N 65 cc e venne tenuta per 20 ore alla temperatura di 50 ?C. Sucessivamente la soluzione venne concentrata sotto vuoto a secchezza. L'olio residuo venne lavato con acetone e il solido formatosi venne filtrato.
Si ottennero 3,3 g di 4.

Claims (4)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per produrre L-(-)-carnitina da D-(+)-camitinammide comprendente gli stadi consistenti nel: (a) convertire D-(+)-camitinammide 1 di formula
    in cui X' ? un qualsiasi controione, nell?estere 2 di formula
    in cui Ri ? un gruppo alchile, lineare o ramificato, avente da 1 a 11 atomi di carbonio: (b) convertire l'estere 2 nell?acil derivato 3 di formula
    in cui OR ? un gruppo uscente nel quale R ? un gruppo scelto fra alchilsolfonile avente 1-12 atomi di carbonio, formile e trifluoroacetile, facendo reagire 2 con un?anidride di formula R2O in cui R ha il significato precedentemente indicato, in un solvente o miscela di solventi organici inerti o preferibilmente direttamente in miscela a fusione dei due reagenti a 40?C-80?C, per 8-48 ore; (c) convertire mediante idrolisi acida secondo metodi noti il gruppo COORi dell?acil derivato 3_ in gruppo carbossilico con ottenimento di acil D-(+)-carnitina 4 di formula;
    (d) convertire l?acil D-(+)-carnitina 4 nel lattone della L-(-)-carnitina 5 di formula
    mediante trattamento di 4 in ambiente basico, e (e) convertire il lattone 5 in L-(-)-camitina mediante trattamento di 5. in soluzione basica e isolare L-(-)-carnitina sale interno cromatografando la soluzione su resine.
  2. 2. Procedimento secondo le rivendicazioni 1, in cui gli stadi (c), (d) e (e) vengono realizzati in un unico stadio, senza isolamento degli intermedi 3, 4 e 5.
  3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui ?<- >? scelto fra alogenuro, preferibilmente cloruro, solfato, fosfato, perclorato, metaperiodato, tetrafenilborato, alchilsolfonato avente da 1 a 12 atomi di carbonio; Ri ? n-butile o isobutile; e R ? scelto fra metansolfonile (mesile), p-toluensolfonile (tosile), p-bromobenzensolfonile (brosile), p-nitrobenzensolfonile (nosile), trifluorometansolfonile (triflile), nonafluorometansolfonile (nonaflile), e 2,2,2-trifluoroetansolfonile (tresile).
  4. 4. Estere di acil D-(+)-carnitina di formula
    in cui X<- >? un qualsiasi controione, in particolare un anione scelto fra alogenuro, preferibilmente cloruro, solfato, fosfato, perclorato, metaperiodato, tetrafenilborato, alchilsolfonato; Ri ? n-butile o isobutile; e R ? un gruppo alchilsolfo avente 1-12 atomi di carbonio, preferibilmente me
ITRM930227A 1993-04-08 1993-04-08 Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da un prodotto di scarto avente opposta configurazione. IT1261231B (it)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITRM930227A IT1261231B (it) 1993-04-08 1993-04-08 Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da un prodotto di scarto avente opposta configurazione.
DE69400978T DE69400978T2 (de) 1993-04-08 1994-03-31 Verfahren zur Herstellung von L-(-)-Carnitin aus Abfallprodukten mit entgegengesetzter Konfiguration
AT94830151T ATE145641T1 (de) 1993-04-08 1994-03-31 Verfahren zur herstellung von l-(-)-carnitin aus abfallprodukten mit entgegengesetzter konfiguration
EP94830151A EP0624568B1 (en) 1993-04-08 1994-03-31 Improved process for manufacturing L-(-)-carnitine from a waste product having opposite configuration
ES94830151T ES2095144T3 (es) 1993-04-08 1994-03-31 Procedimiento mejorado para preparacion de l-(-)-carnitina a partir de un producto de desecho que tiene configuracion opuesta.
DK94830151.0T DK0624568T3 (da) 1993-04-08 1994-03-31 Forbedret fremgangsmåde til fremstilling af L-(-)-carnitin ud fra et affaldsprodukt med modsat konfiguration
US08/224,513 US5532410A (en) 1993-04-08 1994-04-04 Process for manufacturing L(-)-carnitine from a waste product having opposite configuration
JP06928794A JP3635102B2 (ja) 1993-04-08 1994-04-07 反対立体配置の廃棄物からのｌ−（−）−カルニチンの改良製造法
CA002120812A CA2120812C (en) 1993-04-08 1994-04-07 Improved process for manufacturing l-(-)-carnitine from a waste product having opposite configuration
KR1019940007251A KR100301952B1 (ko) 1993-04-08 1994-04-07 반대배치를갖는폐물질로부터l-(-)-카르니틴의제조방법
TW083103009A TW284753B (it) 1993-04-08 1994-04-07
ZA942429A ZA942429B (en) 1993-04-08 1994-04-08 Improved process for manufacturing L(-) carnitine from a product having opposite configuration
GR960402830T GR3021790T3 (en) 1993-04-08 1996-11-28 Improved process for manufacturing L-(-)-carnitine from a waste product having opposite configuration.
HK98104923A HK1005723A1 (en) 1993-04-08 1998-06-05 Improved process for manufacturing l-(-)-carnitine from a waste product having opposite configuration

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Publications (3)

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ITRM930227A0 ITRM930227A0 (it) 1993-04-08
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1276207B1 (it) * 1995-09-29 1997-10-27 Sigma Tau Ind Farmaceuti Procedimento per la preparazione del (s)-b-idrossi-gamma- butirrolattone
IT1297120B1 (it) * 1997-12-16 1999-08-03 Sigma Tau Ind Farmaceuti Procedimento per la produzione di (r)-3-idrossi-4-butirrolattone utile nella preparazione della (r)-carnitina
IT1306184B1 (it) * 1999-08-05 2001-05-30 Sigma Tau Ind Farmaceuti Nitrilossi derivati della (r) e (s)-carnitina.
EP2409965A1 (en) * 2010-07-21 2012-01-25 Lonza Ltd. A process for the production of carnitine by cycloaddition
CN108863845B (zh) * 2018-08-21 2021-01-01 湖南大学 一种肟菌酯及其中间体的制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3096368A (en) * 1958-07-30 1963-07-02 Process for preparing hydrolysis products of gamma-dimethyl amin-beta-hydroxybutyroni
IT1116037B (it) * 1979-04-23 1986-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri e ammidi di acil carnitine loro procedimenti di preparazione e loro uso terapeutico
IT1144077B (it) * 1980-01-29 1986-10-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Carnitinammidi di amminoacidi otticamente attivi e procedimento per la loro preparazione
IT1136945B (it) * 1981-03-18 1986-09-03 Anic Spa Processo per la preparazione di l-carnitina
IT1191945B (it) * 1986-06-04 1988-03-31 Avantgarde Spa N-alchilammidi della d(+)-carnitina dotate di attivita' antibatterica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche e cosmetiche che le contengono
JPH0291049A (ja) * 1988-09-21 1990-03-30 Lonza Ag ｒ―ブチロベタインの製造方法
IT1258370B (it) * 1992-03-02 1996-02-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri della l-carnitina e di acil l-carnitine dotati di attivita' miorilassante selettiva sull'apparato gastro-intestinale e composizioni farmaceutiche che li contengono.

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