JPH06306028A - 反対立体配置の廃棄物からのｌ−（−）−カルニチンの改良製造法 - Google Patents
反対立体配置の廃棄物からのｌ−（−）−カルニチンの改良製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 Ｌ−（−）−カルニチンと反対の立体配置を
有する不斉炭素原子を含む出発化合物からＬ−（−）−
カルニチンを収率よく得る改良製造法を提供する。 【構成】 Ｄ−（＋）−カルニチンアミドをＤ−（＋）
−カルニチンエステルに変換し、上記エステルをアシル
化してＤ−（＋）−カルニチンエステルのアシル誘導体
に変換し、これを加水分解してアシル−Ｄ−（＋）−カ
ルニチンに変換し、これをラクトン化してＬ−（−）−
カルニチンのラクトンとし、上記ラクトンを塩基性溶液
中で処理してＬ−（−）−カルニチンに変換することを
特徴とするＤ−（＋）−カルニチンアミドからＬ−
（−）−カルニチンの製造方法。
有する不斉炭素原子を含む出発化合物からＬ−（−）−
カルニチンを収率よく得る改良製造法を提供する。 【構成】 Ｄ−（＋）−カルニチンアミドをＤ−（＋）
−カルニチンエステルに変換し、上記エステルをアシル
化してＤ−（＋）−カルニチンエステルのアシル誘導体
に変換し、これを加水分解してアシル−Ｄ−（＋）−カ
ルニチンに変換し、これをラクトン化してＬ−（−）−
カルニチンのラクトンとし、上記ラクトンを塩基性溶液
中で処理してＬ−（−）−カルニチンに変換することを
特徴とするＤ−（＋）−カルニチンアミドからＬ−
（−）−カルニチンの製造方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｌ−（−）−カルニチ
ンの立体配置と反対の立体配置を有する不斉炭素原子を
含む出発化合物からＬ−（−）−カルニチンを製造する
改良方法に関する。本発明の方法は、まず出発化合物を
アキラルな中間体、一般にクロトノベタインまたはガン
マブチロベタインに変換し、次いでこのアキラルな中間
体をＬ−（−）−カルニチンに変換する従来法の欠点を
克服するものである。本発明の方法は出発化合物として
Ｄ−（＋）−カルニチンアミドを用いる。
ンの立体配置と反対の立体配置を有する不斉炭素原子を
含む出発化合物からＬ−（−）−カルニチンを製造する
改良方法に関する。本発明の方法は、まず出発化合物を
アキラルな中間体、一般にクロトノベタインまたはガン
マブチロベタインに変換し、次いでこのアキラルな中間
体をＬ−（−）−カルニチンに変換する従来法の欠点を
克服するものである。本発明の方法は出発化合物として
Ｄ−（＋）−カルニチンアミドを用いる。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】カル
ニチンは非対称の単一中心を含み、それゆえＤ−（＋）
−カルニチンおよびＬ−（−）−カルニチンと称される
２個の鏡像体として存在する。このうち、Ｌ−（−）−
カルニチンだけが生体系に見出され、それはミトコンド
リア膜を通って脂肪酸を輸送するためのビヒクルとして
作用する。Ｌ−（−）−カルニチンが生理化学的に活性
な鏡像体であるのにもかかわらず、Ｄ,Ｌ−カルニチン
ラセミ体が治療剤として慣用的に用いられて来た。しか
しながら、今やＤ−（＋）−カルニチンはカルニチンア
シルトランスフェラーゼの競合的インヒビターであるこ
と、そして、それは心筋層および骨格筋肉内のＬ−
（−）−カルニチンの濃度を減ずることが認められてい
る。
ニチンは非対称の単一中心を含み、それゆえＤ−（＋）
−カルニチンおよびＬ−（−）−カルニチンと称される
２個の鏡像体として存在する。このうち、Ｌ−（−）−
カルニチンだけが生体系に見出され、それはミトコンド
リア膜を通って脂肪酸を輸送するためのビヒクルとして
作用する。Ｌ−（−）−カルニチンが生理化学的に活性
な鏡像体であるのにもかかわらず、Ｄ,Ｌ−カルニチン
ラセミ体が治療剤として慣用的に用いられて来た。しか
しながら、今やＤ−（＋）−カルニチンはカルニチンア
シルトランスフェラーゼの競合的インヒビターであるこ
と、そして、それは心筋層および骨格筋肉内のＬ−
（−）−カルニチンの濃度を減ずることが認められてい
る。
【０００３】従って、血液透析処置或は心臓または脂質
代謝疾患のための処置を受けている患者には、Ｌ−
（−）−カルニチンのみを投与することが重要である。
同じ要件は脳代謝、抹消神経病、抹消血管病等の疾病を
処置するためのカルニチンのアシル誘導体の治療的利用
にも適用される。これらの疾病はＬ−（−）−カルニチ
ンのアシル化により得られるアセチルＬ−（−）−カル
ニチンおよびプロピオニルＬ−（−）−カルニチンによ
り典型的に処置される。
代謝疾患のための処置を受けている患者には、Ｌ−
（−）−カルニチンのみを投与することが重要である。
同じ要件は脳代謝、抹消神経病、抹消血管病等の疾病を
処置するためのカルニチンのアシル誘導体の治療的利用
にも適用される。これらの疾病はＬ−（−）−カルニチ
ンのアシル化により得られるアセチルＬ−（−）−カル
ニチンおよびプロピオニルＬ−（−）−カルニチンによ
り典型的に処置される。
【０００４】種々の化学的方法がカルニチンの工業的規
模の製造に試みられて来た。残念ながら、これらの方法
は立体特異性でなくＤ−（＋）−およびＬ−（−）−異
性体のラセミ混合物を生成する。従って、ラセミ体の鏡
像体成分を分離するために分割手段を適用する必要があ
る。
模の製造に試みられて来た。残念ながら、これらの方法
は立体特異性でなくＤ−（＋）−およびＬ−（−）−異
性体のラセミ混合物を生成する。従って、ラセミ体の鏡
像体成分を分離するために分割手段を適用する必要があ
る。
【０００５】典型的には、Ｄ,Ｌ−ラセミ混合物は、光
学的に活性な酸（例えばＤ−（−）−酒石酸、Ｄ−
（＋）−カンファースルホン酸、（＋）−ジベンゾイル
−Ｄ−（−）−酒石酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−（＋）−グ
ルタミン酸およびＤ−（＋）−ショウノウ酸）を反応さ
せて、互いに分離できる２個のジアステレオ異性体を得
る。Ｕ.Ｓ.特許4,254,053に開示される古典的方法で
は、Ｄ−（＋）−ショウノウ酸をＤ,Ｌ−カルニチンア
ミドのラセミ混合物の分割剤として用い、副生成物とし
てのＤ−（＋）−カルニチンアミドと共にＬ−（−）−
カルニチンアミドを得、後者を加水分解してＬ−（−）
−カルニチンを得る。
学的に活性な酸（例えばＤ−（−）−酒石酸、Ｄ−
（＋）−カンファースルホン酸、（＋）−ジベンゾイル
−Ｄ−（−）−酒石酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−（＋）−グ
ルタミン酸およびＤ−（＋）−ショウノウ酸）を反応さ
せて、互いに分離できる２個のジアステレオ異性体を得
る。Ｕ.Ｓ.特許4,254,053に開示される古典的方法で
は、Ｄ−（＋）−ショウノウ酸をＤ,Ｌ−カルニチンア
ミドのラセミ混合物の分割剤として用い、副生成物とし
てのＤ−（＋）−カルニチンアミドと共にＬ−（−）−
カルニチンアミドを得、後者を加水分解してＬ−（−）
−カルニチンを得る。
【０００６】しかしながら、これらの分割手段は複雑で
費用がかかり、しかも全ての場合にＬ−（−）−カルニ
チンの立体配置と反対の立体配置を有するＤ−（＋）−
カルニチンまたはその前駆体を副生成物としてＬ−
（−）−カルニチンと等モル量生成することになる。最
近、幾つかの微生物学的方法によりＬ−（−）−カルニ
チンの工業生産で副生成物として産生する大量のＤ−
（＋）−カルニチン（またはその前駆体、例えばＤ−
（＋）−カルニチンアミド）から得たアキラルな誘導体
の立体特異的トランスフォーメイションを経てＬ−
（−）−カルニチンを生成することが提案された。
費用がかかり、しかも全ての場合にＬ−（−）−カルニ
チンの立体配置と反対の立体配置を有するＤ−（＋）−
カルニチンまたはその前駆体を副生成物としてＬ−
（−）−カルニチンと等モル量生成することになる。最
近、幾つかの微生物学的方法によりＬ−（−）−カルニ
チンの工業生産で副生成物として産生する大量のＤ−
（＋）−カルニチン（またはその前駆体、例えばＤ−
（＋）−カルニチンアミド）から得たアキラルな誘導体
の立体特異的トランスフォーメイションを経てＬ−
（−）−カルニチンを生成することが提案された。
【０００７】これらの方法は、一般にクロトノベタイン
のＬ−（−）−カルニチンへの立体特異的水和に基づく
もので、問題のバイオトランスフォーメイションを達成
するのに用いる具体的な微生物によって主として異な
る。例えばＥＰ 0 12 1444（ハマリ）、ＥＰ 0 122 794
（アジノモト）、ＥＰ 0 148 132（シグマ−タウ）、Ｊ
Ｐ 275689／87（バイオル）、ＪＰ 61067494（セイテ
ツ）、ＪＰ 61234794（セイテツ）、ＪＰ 61234788（セ
イテツ）、ＪＰ 61271996（セイテツ）、ＪＰ 61271995
（セイテツ）、ＥＰ 0 410 430（ロンザ）、ＥＰ 0 195
614（ロンザ）、ＥＰ 0 158 194（ロンザ）およびＥＰ
0 457 735（シグマ−タウ）に開示された方法参照。
のＬ−（−）−カルニチンへの立体特異的水和に基づく
もので、問題のバイオトランスフォーメイションを達成
するのに用いる具体的な微生物によって主として異な
る。例えばＥＰ 0 12 1444（ハマリ）、ＥＰ 0 122 794
（アジノモト）、ＥＰ 0 148 132（シグマ−タウ）、Ｊ
Ｐ 275689／87（バイオル）、ＪＰ 61067494（セイテ
ツ）、ＪＰ 61234794（セイテツ）、ＪＰ 61234788（セ
イテツ）、ＪＰ 61271996（セイテツ）、ＪＰ 61271995
（セイテツ）、ＥＰ 0 410 430（ロンザ）、ＥＰ 0 195
614（ロンザ）、ＥＰ 0 158 194（ロンザ）およびＥＰ
0 457 735（シグマ−タウ）に開示された方法参照。
【０００８】一方、ＪＰ 62044189（セイテツ）は、ク
ロトノベタインから酵素的に順次得られるガンマブチロ
ベタインから出発してＬ−（−）−カルニチンを立体選
択的に生成する方法を開示する。
ロトノベタインから酵素的に順次得られるガンマブチロ
ベタインから出発してＬ−（−）−カルニチンを立体選
択的に生成する方法を開示する。
【０００９】これらの方法は全て幾つかの欠点がある。
まず第一に、前述の微生物学的方法では、全てＤ−
（＋）−カルニチンはこれを出発化合物として用いる前
にまずアキラルな化合物（クロトノベタイン、ガンマブ
チロベタイン）に変換しなければならない。
まず第一に、前述の微生物学的方法では、全てＤ−
（＋）−カルニチンはこれを出発化合物として用いる前
にまずアキラルな化合物（クロトノベタイン、ガンマブ
チロベタイン）に変換しなければならない。
【００１０】さらに、これまでに示された微生物学的方
法は、以下の１またはそれ以上の理由から、Ｌ−（−）
−カルニチンを工業的規模で製造するには実用的でない
ことが明らかになった。 （ｉ）Ｌ−（−）−カルニチンの収量が極端に低い。 （ii）微生物を高価な栄養培地で培養しなければならな
い。 （iii)微生物は低濃度〔２−３％（w/v)まで〕のクロト
ノベタインしか許容できない。 （iv）副反応、例えばクロトノベタインのガンマブチロ
ベタインへの還元またはＬ−（−）−カルニチンの３−
デヒトロカルニチンへの酸化を生ずる。これらの副反応
はＬ−（−）−カルニチンの最終収量を減少させる。
法は、以下の１またはそれ以上の理由から、Ｌ−（−）
−カルニチンを工業的規模で製造するには実用的でない
ことが明らかになった。 （ｉ）Ｌ−（−）−カルニチンの収量が極端に低い。 （ii）微生物を高価な栄養培地で培養しなければならな
い。 （iii)微生物は低濃度〔２−３％（w/v)まで〕のクロト
ノベタインしか許容できない。 （iv）副反応、例えばクロトノベタインのガンマブチロ
ベタインへの還元またはＬ−（−）−カルニチンの３−
デヒトロカルニチンへの酸化を生ずる。これらの副反応
はＬ−（−）−カルニチンの最終収量を減少させる。
【００１１】既知方法の全ての前述の欠点を克服するた
めに、本出願と同一の出願人名で１９９２年１２月２１
日に出願し、本出願の出願時点では未だ公開されていな
い、イタリア特許出願ＲＭ92Ａ000915において、Ｌ−
（−）−カルニチンと反対の立体配置を有する副生成物
（例えばＤ−（＋）−カルニチンアミド）から出発し
て、出発副生成物をまずアキラルな中間体に変換すると
いう面倒な操作を必要とせずに、高収率でＬ−（−）−
カルニチンを得る方法を開示した。
めに、本出願と同一の出願人名で１９９２年１２月２１
日に出願し、本出願の出願時点では未だ公開されていな
い、イタリア特許出願ＲＭ92Ａ000915において、Ｌ−
（−）−カルニチンと反対の立体配置を有する副生成物
（例えばＤ−（＋）−カルニチンアミド）から出発し
て、出発副生成物をまずアキラルな中間体に変換すると
いう面倒な操作を必要とせずに、高収率でＬ−（−）−
カルニチンを得る方法を開示した。
【００１２】以下の反応式１で示される方法は、 反応式１
【化７】 Ｄ−（＋）−カルニチンアミド塩（１）をＤ−（＋）−
カルニチン（２）に加水分解することおよび(既知方法
により)（２）をエステル（３）にエステル化すること
を含む（式中、Ｒ１は好ましくはアリールアルコキシ、
例えばベンジルオキシである）。
カルニチン（２）に加水分解することおよび(既知方法
により)（２）をエステル（３）にエステル化すること
を含む（式中、Ｒ１は好ましくはアリールアルコキシ、
例えばベンジルオキシである）。
【００１３】エステル（３）は、次いでアシル誘導体
（４）（式中、Ｙ（Ｘと同一であり得る）は好ましくは
対イオン、例えば過塩素酸塩である）に変換され、
（４）に溶解性を与える。ＯＲは脱離基であり、式中、
Ｒは好ましくは１−１２個の炭素原子を有するアルキル
スルホニル基、例えばメシルである。
（４）（式中、Ｙ（Ｘと同一であり得る）は好ましくは
対イオン、例えば過塩素酸塩である）に変換され、
（４）に溶解性を与える。ＯＲは脱離基であり、式中、
Ｒは好ましくは１−１２個の炭素原子を有するアルキル
スルホニル基、例えばメシルである。
【００１４】（３）から（４）へのアシル化は、好まし
くはピリジン中、エステル（３）をアシル化剤ＲＹ（式
中、Ｙはハロゲンであり、Ｒは上記に定義の通りのアシ
ル基である）と反応させることにより実施する。好まし
くはＲＹは選択されたアシル基の塩化物である。
くはピリジン中、エステル（３）をアシル化剤ＲＹ（式
中、Ｙはハロゲンであり、Ｒは上記に定義の通りのアシ
ル基である）と反応させることにより実施する。好まし
くはＲＹは選択されたアシル基の塩化物である。
【００１５】（４）のエステル基−ＣＯＲ1（Ｒ1＝ベン
ジルオキシ）はカルボキシル基に加水分解され、かくし
てアシル−Ｄ−（＋）−カルニチン（５）が得られ、こ
れをＬ−（−）−カルニチンのラクトン（６）に変換す
る。ラクトン化はＮaＨＣＯ3（比１：１）によるか、ま
たはＨＣＯ3 -形に活性化したアンバーライトＩＲＡ−４
０２塩基性樹脂によるか、またはＬＡ２樹脂による水溶
性塩基性条件下に行うのが適当である。ラクトンはその
水溶液を蒸発させるか、または塩（例えばテトラフェニ
ルホウ酸塩またはライネケ塩）として沈澱させることに
より分離する。
ジルオキシ）はカルボキシル基に加水分解され、かくし
てアシル−Ｄ−（＋）−カルニチン（５）が得られ、こ
れをＬ−（−）−カルニチンのラクトン（６）に変換す
る。ラクトン化はＮaＨＣＯ3（比１：１）によるか、ま
たはＨＣＯ3 -形に活性化したアンバーライトＩＲＡ−４
０２塩基性樹脂によるか、またはＬＡ２樹脂による水溶
性塩基性条件下に行うのが適当である。ラクトンはその
水溶液を蒸発させるか、または塩（例えばテトラフェニ
ルホウ酸塩またはライネケ塩）として沈澱させることに
より分離する。
【００１６】最後にラクトン（６）はＬ−（−）−カル
ニチン分子内塩（７）に適当に変換する。ラクトンを水
に溶解し、得られる溶液を塩基、例えばＮaＨＣＯ
3（１：１の割合）により８−２４時間処理する。
ニチン分子内塩（７）に適当に変換する。ラクトンを水
に溶解し、得られる溶液を塩基、例えばＮaＨＣＯ
3（１：１の割合）により８−２４時間処理する。
【００１７】Ｌ−（−）−カルニチンは、Ｘ-アニオン
から、もし、あれば過剰のアシルハロゲン化物から、ま
たはピリジン等から形成される塩より、その水溶液を、
例えばＩＲ １２０のような強酸性樹脂上、水で次いで
ＮＨ4ＯＨで溶出するか或は先ず強塩基性樹脂、例えば
ＯＨ形に活性化したアンバーライトＩＲＡ ４０２上で
溶出し、その後で弱酸性樹脂、例えばアンバーライトＩ
ＲＣ−５０上で溶出するクロマトグラフィーによって適
当に精製する。
から、もし、あれば過剰のアシルハロゲン化物から、ま
たはピリジン等から形成される塩より、その水溶液を、
例えばＩＲ １２０のような強酸性樹脂上、水で次いで
ＮＨ4ＯＨで溶出するか或は先ず強塩基性樹脂、例えば
ＯＨ形に活性化したアンバーライトＩＲＡ ４０２上で
溶出し、その後で弱酸性樹脂、例えばアンバーライトＩ
ＲＣ−５０上で溶出するクロマトグラフィーによって適
当に精製する。
【００１８】
【課題を解決するための手段】本発明の方法は、以下の
反応式２に示され、これまでの方法よりも顕著な改良点
を有する。
反応式２に示され、これまでの方法よりも顕著な改良点
を有する。
【００１９】反応式２
【化８】 事実、 1) Ｄ−（＋）−カルニチンアミド（１）は（予めＤ−
（＋）−カルニチンに変換することなく）直接エステル
（２）に変換される。 2) （２）から（３）へのアシル化（特にメシル化）
は、溶媒、特に著しい障害をもたらすピリジンの不存在
下に実施され得る。 3) アシル誘導体（３）のエステル基は、簡単な酸加水
分解によりアシル誘導体（４）のカルボキシル基に変換
され、すなわち、その方法は工業的規模で実施した場合
に特に著しい水素化反応の障害を無くすことができる。 反応式２に関連させて詳しく述べると、Ｄ−（＋）−カ
ルニチンアミド（１）は、酸触媒、例えば気体ＨＣlま
たは濃Ｈ2ＳＯ4により、過剰のアルコール、好ましくは
１−４個の炭素原子を有するアルカノールの存在下、慣
用方法によりエステル（２）に変換する。
（＋）−カルニチンに変換することなく）直接エステル
（２）に変換される。 2) （２）から（３）へのアシル化（特にメシル化）
は、溶媒、特に著しい障害をもたらすピリジンの不存在
下に実施され得る。 3) アシル誘導体（３）のエステル基は、簡単な酸加水
分解によりアシル誘導体（４）のカルボキシル基に変換
され、すなわち、その方法は工業的規模で実施した場合
に特に著しい水素化反応の障害を無くすことができる。 反応式２に関連させて詳しく述べると、Ｄ−（＋）−カ
ルニチンアミド（１）は、酸触媒、例えば気体ＨＣlま
たは濃Ｈ2ＳＯ4により、過剰のアルコール、好ましくは
１−４個の炭素原子を有するアルカノールの存在下、慣
用方法によりエステル（２）に変換する。
【００２０】Ｘ-は、例えばハロゲン化物（好ましくは
塩化物）、硫酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、メタ過ヨウ
素酸塩、テトラフェニルホウ酸塩、１個の炭素原子（メ
タンスルホン酸塩）から１２個の炭素原子（ドデシルス
ルホン酸塩）を有するアルキルスルホン酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、テトラハロゲンホウ酸塩、フマール酸塩ま
たは１０−１４個の炭素原子を有するアルキル硫酸塩で
ある。
塩化物）、硫酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、メタ過ヨウ
素酸塩、テトラフェニルホウ酸塩、１個の炭素原子（メ
タンスルホン酸塩）から１２個の炭素原子（ドデシルス
ルホン酸塩）を有するアルキルスルホン酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、テトラハロゲンホウ酸塩、フマール酸塩ま
たは１０−１４個の炭素原子を有するアルキル硫酸塩で
ある。
【００２１】適当なエステル（２）は、式中、Ｒ1は直
鎖状または分枝状の、１−１１個の炭素原子を有するア
ルキル基、好ましくはｎ−ブチルまたはイソブチルであ
るエステルを含む。
鎖状または分枝状の、１−１１個の炭素原子を有するア
ルキル基、好ましくはｎ−ブチルまたはイソブチルであ
るエステルを含む。
【００２２】次いで、エステル（２）を式中、ＯＲが脱
離基（式中、Ｒは１−１２個の炭素原子を有するアルキ
ルスルホニル基、ホルミルまたはトリフルオロアセチル
である）であるアシル誘導体（３）に変換する。好まし
くはアルキルスルホニル基は、メタンスルホニル（メシ
ル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、ｐ−ブロモ
ベンゼンスルホニル（ブロシル）、ｐ−ニトロベンゼン
スルホニル（ノシル）、トリフルオロメタンスルホニル
（トリフリル）、ノナフルオロメタンスルホニル（ノナ
フリル）および２,２,２−トリフルオロエタンスルホニ
ル（トレシル）から選択される。メシルが特に好まし
い。
離基（式中、Ｒは１−１２個の炭素原子を有するアルキ
ルスルホニル基、ホルミルまたはトリフルオロアセチル
である）であるアシル誘導体（３）に変換する。好まし
くはアルキルスルホニル基は、メタンスルホニル（メシ
ル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、ｐ−ブロモ
ベンゼンスルホニル（ブロシル）、ｐ−ニトロベンゼン
スルホニル（ノシル）、トリフルオロメタンスルホニル
（トリフリル）、ノナフルオロメタンスルホニル（ノナ
フリル）および２,２,２−トリフルオロエタンスルホニ
ル（トレシル）から選択される。メシルが特に好まし
い。
【００２３】（２）から（３）へのアシル化は、選択さ
れた酸の無水物Ｒ2Ｏ（式中、Ｒは上記定義の通りのア
シル基である）を用いてエステルと反応させることによ
り実施する。
れた酸の無水物Ｒ2Ｏ（式中、Ｒは上記定義の通りのア
シル基である）を用いてエステルと反応させることによ
り実施する。
【００２４】アシル反応は、不活性無水溶媒、例えばメ
チレンクロリドまたはアセトニトリル中で、または何の
溶媒も用いることなく、二つの反応試剤の溶融混合物中
で直接実施する。アシル化剤は１：１から１：５まで
の、好ましくは１：３の割合で添加し、４０℃と８０℃
の間の温度で８−４８時間反応させる。
チレンクロリドまたはアセトニトリル中で、または何の
溶媒も用いることなく、二つの反応試剤の溶融混合物中
で直接実施する。アシル化剤は１：１から１：５まで
の、好ましくは１：３の割合で添加し、４０℃と８０℃
の間の温度で８−４８時間反応させる。
【００２５】化合物（３）は、適当な溶媒、例えばエチ
ルエーテルまたはヘキサンで沈澱させることにより分離
できる（以下に示すように化合物（３）の分離は強制的
ではない）。化合物は次いで結晶化により、またはその
水溶液を弱塩基性樹脂、例えばアンバーライトＩＲ ４
５（ローム・アンド・ハース）上溶出し、またはその水
溶液をヘキサン中に希釈したＬＡ−２−型弱塩基性樹脂
と振とうすることにより、そして最終的に水溶液を凍結
乾燥または濃縮することにより精製する。
ルエーテルまたはヘキサンで沈澱させることにより分離
できる（以下に示すように化合物（３）の分離は強制的
ではない）。化合物は次いで結晶化により、またはその
水溶液を弱塩基性樹脂、例えばアンバーライトＩＲ ４
５（ローム・アンド・ハース）上溶出し、またはその水
溶液をヘキサン中に希釈したＬＡ−２−型弱塩基性樹脂
と振とうすることにより、そして最終的に水溶液を凍結
乾燥または濃縮することにより精製する。
【００２６】（３）のエステル基−ＣＯＯＲ1は慣用手
段で酸加水分解することによりアシル−Ｄ−（＋）−カ
ルニチン（４）のカルボキシルに変換した。
段で酸加水分解することによりアシル−Ｄ−（＋）−カ
ルニチン（４）のカルボキシルに変換した。
【００２７】アシル−Ｄ−（＋）−カルニチン（４）の
ラクトン（５）への変換およびこの後者の化合物のＬ−
（−）−カルニチン（６）への変換は、既に引用したイ
タリア特許出願ＲＭ92Ａ000915に開示したと同様に実施
する。
ラクトン（５）への変換およびこの後者の化合物のＬ−
（−）−カルニチン（６）への変換は、既に引用したイ
タリア特許出願ＲＭ92Ａ000915に開示したと同様に実施
する。
【００２８】明確にするために、上記の方法は、一連の
５個の別々の操作段階として記載したが、対応する工業
的方法は３段階のみからなることを理解すべきである。
本発明の方法を工業的方法として実施する場合は、アシ
ル−Ｄ−（＋）−カルニチンエステル（３）は、アシル
−Ｄ−（＋）−カルニチン（４）またはラクトン（５）
のいずれをもを分離することなく、直接Ｌ−（−）−カ
ルニチン分子内塩に変換され得る。
５個の別々の操作段階として記載したが、対応する工業
的方法は３段階のみからなることを理解すべきである。
本発明の方法を工業的方法として実施する場合は、アシ
ル−Ｄ−（＋）−カルニチンエステル（３）は、アシル
−Ｄ−（＋）−カルニチン（４）またはラクトン（５）
のいずれをもを分離することなく、直接Ｌ−（−）−カ
ルニチン分子内塩に変換され得る。
【００２９】実際には、アシル−Ｄ−（＋）−カルニチ
ンのエステル（３）を酸条件で加水分解し、次いで得ら
れる水溶液を濃縮し、濃縮物をpＨ７−９、好ましくは
８−９とし、このpＨ値に３０−５０時間保持し、Ｌ−
（−）−カルニチンを得る。
ンのエステル（３）を酸条件で加水分解し、次いで得ら
れる水溶液を濃縮し、濃縮物をpＨ７−９、好ましくは
８−９とし、このpＨ値に３０−５０時間保持し、Ｌ−
（−）−カルニチンを得る。
【００３０】本発明の方法の一実施態様を記載する以下
の実施例に於いて、中間化合物（２）、（３）および
（４）は、物理化学的観点からそれらを完全に特徴付け
るために分離した。
の実施例に於いて、中間化合物（２）、（３）および
（４）は、物理化学的観点からそれらを完全に特徴付け
るために分離した。
【００３１】しかしながら、工業的方法が以下の段階の
みを含むことは有機合成の専門家にとって明らかであろ
う。 (a) Ｄ−（＋）−カルニチンアミド（１）のＤ−（＋）
−カルニチンのエステル（２）への変換、 (b) エステル（２）の水酸基を無水物Ｒ2Ｏ（式中、Ｒ
は前記に定義の意味である）でアシル化すること、得ら
れた脱離基ＯＲの形成によって、すなわち、アシル−Ｄ
−（＋）−カルニチンのエステル（３）を得ること、お
よび (c) （３）のＬ−（−）−カルニチン分子内塩（６）へ
の変換。
みを含むことは有機合成の専門家にとって明らかであろ
う。 (a) Ｄ−（＋）−カルニチンアミド（１）のＤ−（＋）
−カルニチンのエステル（２）への変換、 (b) エステル（２）の水酸基を無水物Ｒ2Ｏ（式中、Ｒ
は前記に定義の意味である）でアシル化すること、得ら
れた脱離基ＯＲの形成によって、すなわち、アシル−Ｄ
−（＋）−カルニチンのエステル（３）を得ること、お
よび (c) （３）のＬ−（−）−カルニチン分子内塩（６）へ
の変換。
【００３２】実施例１ Ｄ−カルニチンイソブチルエステル塩酸塩（２）の製造 段階(ａ) Ｄ−カルニチンアミド塩酸塩（１）(１０ｇ、０.０５モ
ル)を５０ｍｌイソブタノールに懸濁した。溶液を４℃
に冷却し、これに気体ＨＣlを飽和まで添加した。反応
混合物を１時間還流し、次いで熱い間に濾過し、ＮＨ4
Ｃlを除去した。アルコール溶液を減圧下に濃縮して乾
燥し、イソブタノールで２回取り、濃縮した。こうして
得た残渣にアセトンを加え、固形生成物を濾取した。 １１.６ｇの化合物（２）を得た。 収率９０％ ＨＰＬＣ カラム：ヌクレオシル５−ＳＡ ４.０mm×２００mm 温度：３０℃ 溶出液：ＣＨ3ＣＮ−ＫＨ2ＰＯ4 ５０mＭ ６５−３５ p
Ｈ３.５ 流速：０.７５ml／分 検出器：Ｉ.Ｒ． 保持時間：１４.６分1 Ｈ ＮＭＲ Ｄ2Ｏδ４.７（１Ｈ,m,ＣＨＯＨ）；４.０
−３.９（２Ｈ,m,ＣＯＯＣＨ2-）；３.５（２Ｈ,m,Ｎ+
ＣＨ2-）；３.２（９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+）；２.７（２
Ｈ,m,ＣＨ2ＣＯＯ）；２.０−１.９（１Ｈ,m,ＣＨ(ＣＨ
3)2）；０.９（６Ｈ,d,(ＣＨ(ＣＨ 3)2）
ル)を５０ｍｌイソブタノールに懸濁した。溶液を４℃
に冷却し、これに気体ＨＣlを飽和まで添加した。反応
混合物を１時間還流し、次いで熱い間に濾過し、ＮＨ4
Ｃlを除去した。アルコール溶液を減圧下に濃縮して乾
燥し、イソブタノールで２回取り、濃縮した。こうして
得た残渣にアセトンを加え、固形生成物を濾取した。 １１.６ｇの化合物（２）を得た。 収率９０％ ＨＰＬＣ カラム：ヌクレオシル５−ＳＡ ４.０mm×２００mm 温度：３０℃ 溶出液：ＣＨ3ＣＮ−ＫＨ2ＰＯ4 ５０mＭ ６５−３５ p
Ｈ３.５ 流速：０.７５ml／分 検出器：Ｉ.Ｒ． 保持時間：１４.６分1 Ｈ ＮＭＲ Ｄ2Ｏδ４.７（１Ｈ,m,ＣＨＯＨ）；４.０
−３.９（２Ｈ,m,ＣＯＯＣＨ2-）；３.５（２Ｈ,m,Ｎ+
ＣＨ2-）；３.２（９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+）；２.７（２
Ｈ,m,ＣＨ2ＣＯＯ）；２.０−１.９（１Ｈ,m,ＣＨ(ＣＨ
3)2）；０.９（６Ｈ,d,(ＣＨ(ＣＨ 3)2）
【表１】 元素分析 Ｃ11Ｈ24ＣlＮＯ3 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５２.０６ ９.５３ ５.５２ １３.９７ 実測値 ４９.８９ １０.２６ ６.２３ １４.８８ Ｈ2Ｏ ０.８％ [α]25 D＝＋１５ （ｃ＝１％ Ｈ2Ｏ）
【００３３】メタンスルホニル−Ｄ−カルニチンイソブ
チルエステルメタンスルホン酸塩（３）の製造 段階(ｂ) Ｄ−カルニチンイソブチル塩酸塩（２.５ｇ、０.０１モ
ル）およびメタンスルホン酸無水物（５.２ｇ、０.０３
モル）の混合物を８０℃で２４時間加熱した。溶融物を
ＣＨ2Ｃl2に取り、エチルエーテルで沈澱させた。この
操作を３回繰り返し、過剰のメタンスルホン酸無水物を
除去した。３.９ｇの化合物（３）を得た。 収率：１００％ ＨＰＬＣ カラム：ヌクレオシル５−ＳＡ ４.０mm×２００mm 温度：３０℃ 溶出液：ＣＨ3ＣＮ−ＫＨ2ＰＯ4 ５０mＭ ６５−３５ p
Ｈ３.５ 流速：０.７５ml／分 検出器：Ｉ.Ｒ． 保持時間：１０.１１分1 Ｈ ＮＭＲ Ｄ2Ｏδ５.５（１Ｈ,m,-ＣＨ-Ｏ）；３.９
−３.８（３Ｈ,m,ＯＣＨ2,Ｎ+ＣＨ-Ｈ）；３.６（１Ｈ,
d,Ｎ+ＣＨ-Ｈ）；３.２（３Ｈ,s,ＯＳＯ2ＣＨ3）；３.
１（９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+）；３.０（２Ｈ,dd,ＣＨ2ＣＯ
Ｏ）；２.７（３Ｈ,s,ＣＨ3ＳＯ3-）；１.８（１Ｈ,m,
ＣＨ(ＣＨ3)2）；０.８（６Ｈ,d,ＣＨ(ＣＨ 3)2）
チルエステルメタンスルホン酸塩（３）の製造 段階(ｂ) Ｄ−カルニチンイソブチル塩酸塩（２.５ｇ、０.０１モ
ル）およびメタンスルホン酸無水物（５.２ｇ、０.０３
モル）の混合物を８０℃で２４時間加熱した。溶融物を
ＣＨ2Ｃl2に取り、エチルエーテルで沈澱させた。この
操作を３回繰り返し、過剰のメタンスルホン酸無水物を
除去した。３.９ｇの化合物（３）を得た。 収率：１００％ ＨＰＬＣ カラム：ヌクレオシル５−ＳＡ ４.０mm×２００mm 温度：３０℃ 溶出液：ＣＨ3ＣＮ−ＫＨ2ＰＯ4 ５０mＭ ６５−３５ p
Ｈ３.５ 流速：０.７５ml／分 検出器：Ｉ.Ｒ． 保持時間：１０.１１分1 Ｈ ＮＭＲ Ｄ2Ｏδ５.５（１Ｈ,m,-ＣＨ-Ｏ）；３.９
−３.８（３Ｈ,m,ＯＣＨ2,Ｎ+ＣＨ-Ｈ）；３.６（１Ｈ,
d,Ｎ+ＣＨ-Ｈ）；３.２（３Ｈ,s,ＯＳＯ2ＣＨ3）；３.
１（９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+）；３.０（２Ｈ,dd,ＣＨ2ＣＯ
Ｏ）；２.７（３Ｈ,s,ＣＨ3ＳＯ3-）；１.８（１Ｈ,m,
ＣＨ(ＣＨ3)2）；０.８（６Ｈ,d,ＣＨ(ＣＨ 3)2）
【表２】 元素分析 Ｃ13Ｈ29ＮＯ8Ｓ2 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ３９.８８ ７.４７ ３.５８ １６.３８ 実測値 ３９.４５ ７.４３ ３.７５ １６.２４ [α]25 D＝＋２４.７ （ｃ＝１％ Ｈ2Ｏ） 融点＝１３７−１４０℃
【００３４】メタンスルホニル−Ｄ−カルニチンメタン
スルホン酸塩（４）の製造 段階(ｃ) メタンスルホニル−Ｄ−カルニチンイソブチルエステル
メタンスルホン酸塩（３）（３.９ｇ、０.０１モル）を
６５mlの２Ｎ ＨＣlに溶解し、得られた溶液を５０℃に
２０時間保った。次いで溶液を減圧下に濃縮して乾燥し
た。油状残渣をアセトンで洗い、固形生成物を濾取し
た。３.３ｇの化合物（４）を得た。 収率：９０％ ＨＰＬＣ カラム：ヌクレオシル５−ＳＡ ４.０mm×２００mm 温度：３０℃ 溶出液：ＣＨ3ＣＮ−ＫＨ2ＰＯ4 ５０mＭ ６５−３５ p
Ｈ３.５ 流速：０.７５ml／分 検出器：Ｉ.Ｒ． 保持時間：１２.６０分1 Ｈ ＮＭＲ Ｄ2Ｏδ５.５（１Ｈ,m,ＣＨＯＳＯ2Ｃ
Ｈ3）；３.９（１Ｈ,dd,Ｎ+ＣＨ-Ｈ）；３.６（１Ｈ,d
d,Ｎ+ＣＨ-Ｈ）；３.２（３Ｈ,s,ＯＳＯ2ＣＨ3）；３.
１（９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+）；２.９（２Ｈ,m,ＣＨ 2ＣＯ
ＯＨ）；２.７（３Ｈ,s,ＣＨ3ＳＯ3 -） [α]25 D＝＋２２ （ｃ＝１％ Ｈ2Ｏ） 融点＝１４８−１５０℃
スルホン酸塩（４）の製造 段階(ｃ) メタンスルホニル−Ｄ−カルニチンイソブチルエステル
メタンスルホン酸塩（３）（３.９ｇ、０.０１モル）を
６５mlの２Ｎ ＨＣlに溶解し、得られた溶液を５０℃に
２０時間保った。次いで溶液を減圧下に濃縮して乾燥し
た。油状残渣をアセトンで洗い、固形生成物を濾取し
た。３.３ｇの化合物（４）を得た。 収率：９０％ ＨＰＬＣ カラム：ヌクレオシル５−ＳＡ ４.０mm×２００mm 温度：３０℃ 溶出液：ＣＨ3ＣＮ−ＫＨ2ＰＯ4 ５０mＭ ６５−３５ p
Ｈ３.５ 流速：０.７５ml／分 検出器：Ｉ.Ｒ． 保持時間：１２.６０分1 Ｈ ＮＭＲ Ｄ2Ｏδ５.５（１Ｈ,m,ＣＨＯＳＯ2Ｃ
Ｈ3）；３.９（１Ｈ,dd,Ｎ+ＣＨ-Ｈ）；３.６（１Ｈ,d
d,Ｎ+ＣＨ-Ｈ）；３.２（３Ｈ,s,ＯＳＯ2ＣＨ3）；３.
１（９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+）；２.９（２Ｈ,m,ＣＨ 2ＣＯ
ＯＨ）；２.７（３Ｈ,s,ＣＨ3ＳＯ3 -） [α]25 D＝＋２２ （ｃ＝１％ Ｈ2Ｏ） 融点＝１４８−１５０℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ファビオ・ジャネッシ イタリア00189ローマ、ビア・アッバディ ア・サン・サルバトーレ16番 (72)発明者 ナザレノ・スカフェッタ イタリア00040パボナ・ディ・アルバーノ （ローマ）、ビア・シエナ10番 (72)発明者 イーダ・ベルナベイ イタリア00048ネテューノ（ローマ）、ビ ア・デル“コーレ・パラディソ”14ビ番 (72)発明者 マリア・オルネーラ・チンチ イタリア00182ローマ、ビア・エルネス ト・バージレ81番 (72)発明者 フランチェスコ・デ・アンジェリス イタリア00136ローマ、ピアッツァ・ア・ フリッジェリ13番
Claims (4)
- 【請求項１】 Ｄ−（＋）−カルニチンアミドからＬ−
（−）−カルニチンの製造方法であって、 (a) 一般式 【化１】 （式中、Ｘ-は対イオンである）で示されるＤ−（＋）
−カルニチンアミド（１）を一般式 【化２】 （式中、Ｒ1は１−１１個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状アルキル基である）のエステル（２）に変換
すること、 (b) エステル（２）と無水物Ｒ2Ｏ（式中、Ｒは１−１
２個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、ホルミル
およびトリフルオロアセチルから選ばれる）を、不活性
有機溶媒または溶媒の混合物中、または好ましくは２種
の反応物の溶融混合物中直接、４０℃−８０℃で８−４
８時間反応させることにより、エステル（２）を一般式 【化３】 （式中、ＯＲ（式中、Ｒは上記定義の通り）は脱離基で
ある）で示されるアシル誘導体（３）に変換すること、 (c) 上記アシル誘導体（３）のＣＯＯＲ1基を酸加水分
解によりカルボン酸基に変換し、式 【化４】 で示されるアシル−Ｄ−（＋）−カルニチン（４）を得
ること、 (d) 上記アシル−Ｄ−（＋）−カルニチン（４）を塩
基性条件で処理することにより、（４）を式 【化５】 で示されるＬ−（−）−カルニチンのラクトン（５）に
ラクトン化すること、および (e) 塩基性溶液中で上記ラクトン（５）を処理するこ
とにより（５）をＬ−（−）−カルニチンに変換するこ
と、および樹脂上で、得られた溶液をクロマトグラフィ
ーによりＬ−（−）−カルニチン分子内塩を分離するこ
と、を特徴とする方法。 - 【請求項２】 中間化合物（３）、（４）および（５）
を分離することなく、上記段階(c)、(d)および(e)を１
段階として実施する、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 Ｘ-がハロゲン化物、好ましくは塩化
物、硫酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、メタ過ヨウ素酸
塩、テトラフェニルホウ酸塩、または１−１２個の炭素
原子を有するアルキルスルホン酸塩であり、Ｒ1がｎ−
ブチルまたはイソブチルであり、Ｒがメタンスルホニル
（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、ｐ−
ブロモベンゼンスルホニル（ブロシル）、ｐ−ニトロベ
ンゼンスルホニル（ノシル）、トリフルオロメタンスル
ホニル（トリフリル）、ノナフルオロメタンスルホニル
（ノナフリル）および２,２,２−トリフルオロエタンス
ルホニル（トレシル）である、請求項１または２記載の
方法。 - 【請求項４】 一般式 【化６】 （式中、Ｘ-は対イオン、特にハロゲン化物、好ましく
は塩化物、硫酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、メタ過ヨウ
素酸塩、テトラフェニルホウ酸塩、１−１２個の炭素原
子を有するアルキルスルホン酸塩から選ばれるアニオン
であり、Ｒ1はｎ−ブチルまたはイソブチルであり、Ｒ
は１-１２個の炭素原子を有するアルキルスルホニル
基、好ましくはメシルである)で示されるアシル−Ｄ−
（＋）−カルニチンのエステル。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT93A000227 | 1993-04-08 | ||
| ITRM930227A IT1261231B (it) | 1993-04-08 | 1993-04-08 | Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da un prodotto di scarto avente opposta configurazione. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06306028A true JPH06306028A (ja) | 1994-11-01 |
| JP3635102B2 JP3635102B2 (ja) | 2005-04-06 |
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ID=11401705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP06928794A Expired - Fee Related JP3635102B2 (ja) | 1993-04-08 | 1994-04-07 | 反対立体配置の廃棄物からのｌ−（−）−カルニチンの改良製造法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5532410A (ja) |
| EP (1) | EP0624568B1 (ja) |
| JP (1) | JP3635102B2 (ja) |
| KR (1) | KR100301952B1 (ja) |
| AT (1) | ATE145641T1 (ja) |
| CA (1) | CA2120812C (ja) |
| DE (1) | DE69400978T2 (ja) |
| DK (1) | DK0624568T3 (ja) |
| ES (1) | ES2095144T3 (ja) |
| GR (1) | GR3021790T3 (ja) |
| HK (1) | HK1005723A1 (ja) |
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| TW (1) | TW284753B (ja) |
| ZA (1) | ZA942429B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003506429A (ja) * | 1999-08-05 | 2003-02-18 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | （ｒ）および（ｓ）−カルニチンのニトリルオキシ誘導体 |
| JP2013536172A (ja) * | 2010-07-21 | 2013-09-19 | ロンザ リミテッド | カルニチンの製造のためのプロセス |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1276207B1 (it) * | 1995-09-29 | 1997-10-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la preparazione del (s)-b-idrossi-gamma- butirrolattone |
| IT1297120B1 (it) * | 1997-12-16 | 1999-08-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la produzione di (r)-3-idrossi-4-butirrolattone utile nella preparazione della (r)-carnitina |
| CN108863845B (zh) * | 2018-08-21 | 2021-01-01 | 湖南大学 | 一种肟菌酯及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3096368A (en) * | 1958-07-30 | 1963-07-02 | Process for preparing hydrolysis products of gamma-dimethyl amin-beta-hydroxybutyroni | |
| IT1116037B (it) * | 1979-04-23 | 1986-02-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri e ammidi di acil carnitine loro procedimenti di preparazione e loro uso terapeutico |
| IT1144077B (it) * | 1980-01-29 | 1986-10-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Carnitinammidi di amminoacidi otticamente attivi e procedimento per la loro preparazione |
| IT1136945B (it) * | 1981-03-18 | 1986-09-03 | Anic Spa | Processo per la preparazione di l-carnitina |
| IT1191945B (it) * | 1986-06-04 | 1988-03-31 | Avantgarde Spa | N-alchilammidi della d(+)-carnitina dotate di attivita' antibatterica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche e cosmetiche che le contengono |
| JPH0291049A (ja) * | 1988-09-21 | 1990-03-30 | Lonza Ag | ｒ―ブチロベタインの製造方法 |
| IT1258370B (it) * | 1992-03-02 | 1996-02-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della l-carnitina e di acil l-carnitine dotati di attivita' miorilassante selettiva sull'apparato gastro-intestinale e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
-
1993
- 1993-04-08 IT ITRM930227A patent/IT1261231B/it active IP Right Grant
-
1994
- 1994-03-31 ES ES94830151T patent/ES2095144T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 AT AT94830151T patent/ATE145641T1/de not_active IP Right Cessation
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