ITRM940072A1 - Uso della ribonucleasi seminali per la terapia antimetastatica - Google Patents
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Abstract
E' descritto l'uso dell'enzima ribonucleasi seminale (BS-RNasi) per la preparazione di composizioni farmacologiche per la terapia antimetastatica.
Description
DESCRIZIONE
a corredo di una domanda di brevetto per invenzione dal titolo:
"Uso della ribonucleasi seminale per la terapia antimetastatica"
La presente invenzione concerne l'uso della ribonucleasi seminale per la terapia antimetastatica.
Più in particolare l'invenzione concerne l'uso della ribonucleasi dimerica seminale per la preparazione di composizioni ad uso farmaceutico da utilizzarsi nella terapia antimetastatica dei tumori.
E' noto dalla tecnica anteriore che alcune RNasi esibiscono un'azione antitumorale, come la RNasi estratta da uova di Rana pipiens, definita come onconasi (1-3), e la RNasi seminale (BS-RNasi, 4) che mostra una attività citotossica su cellule tumorali (5-7). Gli stessi autori della presente invenzione hanno indicato un effetto della RNasi come inibitore della crescita di cellule tumorali di origine metastatica in vitro (7). Tuttavia, al momento non è confermato che tale effetto sia efficace anche in vivo, rendendo possibile l'uso della BS-RNasi come antimetastatico, nè ne sono note le dosi efficaci ma non dannose.
Gli autori della presente invenzione hanno saggiato l'attività della ribonucleasi seminale in diversi tumori in vivo ed hanno trovato un effetto inibitorio marcato e specifico sulle formazioni metastatiche. 1 risultati di questi esperimenti, utilizzando come induttore di metastasi la linea cellulare di carcinoma del polmone Lewis (8), indicano che una somministrazione sistemica di BS-RNasì riduce in maniera marcata la comparsa di metastasi polmonari.
Forma pertanto oggetto della presente invenzione l'uso della ribonucleasi seminale (BS-RNasi) per la preparazione di composizioni farmaceutiche per la terapia antimetastatica. Nell'ambito della presente invenzione per BS-RNasi si intende la ribonucleasi seminale di origine naturale, sintetica, o ottenuta per tecnologia del DNA ricombinante secondo metodiche note agli esperti del settore.
Preferibilmente detta BS-RNasi è presente in dette composizioni in dosi da 5 a 25 pg/g di peso corporeo del soggetto da trattare, più preferibilmente da 10 a 20 pg/g.
Rientra nella presente invenzione una composizione farmaceutica comprendente dosi farmaceuticamente accettabili di BS-RNasi per terapia antimetastatica nell'uomo o in animali.
La presente invenzione verrà ora descritta in forma esemplificativa ma non limitativa, facendo riferimento alla figura 1 che rappresenta un istogramma di crescita del volume dei tumori 3LL in topi trattati con due diverse concentrazioni di BS-RNasi.
Materiali
La RNasi seminale bovina è purificata dalle vescicole seminali bovine secondo Tamburrini et al. (9). La purezza di ciascuna preparazione è verificata per elettroforesi su gel di poliacrilammide in sodio dodecilsolfato (SDS) e per cromatografia a scambio ionico ad alta risoluzione HPLC (9) su colonne mono S 5/5 (Pharmacia). La RNasi A (tipo MIA) è ottenuta da Sigma Chemical Co..
La sublinea 3LL, derivata in vivo dal carcinoma del polmone di Lewis, è iniettata in topi maschi di un mese C57BL/6 NCMBR. A ciascun topo è iniettato nel muscolo della coscia 0.25 mi di una sospensione contenente 2.5 x 10^ cellule tumorali vitali. E' utilizzata una procedura meccanica standard per preparare sospensióni di singole cellule da tumori solidi, come descritto in 12. Viene anche utilizzata una linea cellulare derivata dalla sublinea 3LL in vivo. La linea cellulare 3LL è coltivata come già descritto in 8.
Effetto inibitorio anti-metastatico della RNasi seminale in vivo
La capacità dell'RNasi seminale di inibire la crescita neoplastica in vivo è stata valutata in topi maschi C57BL/6NCr1BR in cui sono indotti dei carcinomi polmonari. Il carcinoma del polmone di Lewis è indotto iniettando una sospensione monocellulare di cellule 3LL per via intramuscolare in topi maschi di un mese C57BL/6NCr1 BR. Il tumore è indotto nei maschi iniettando, al giorno 0, 0.25 mi di una sospensione contenente 2.5X10^ cellule 3LL vitali in una soluzione sterile di PBS. Al giorno 1 si somministra la RNasi disciolta in 100 pi di una soluzione sterile di PBS a due diverse concentrazioni, 10 e 20 pg/g per peso corporeo, utilizzando 10 topi per gruppo. A gruppi di controllo (10 topi per gruppo), vengono iniettati RNasi A, una RNasi che non ha attività anti-tumorale, o una soluzione di PBS. In tutti gli esperimenti le iniezioni sono ripetute ad intervalli di 72 ore, come indicato. Al giorno 17, quando i tumori raggiungono circa 1/3 del totale del peso corporeo, i topi vengono sacrificati e i tumori e i polmoni prelevati, pesati e fissati in 10% formaldeide e in soluzione di Bouin, come descritto in 11. I campioni di sangue vengono presi e saggiati per ottenere i parametri ematologici principali.
Durante il periodo del trattamento, il volume tumorale è . calcolato utilizzando la formula (12):
V = spessore2 x 0.5 (lunghezza).
L'errore standard della media per la determinazione del peso tumorale e del numero delle metastasi del polmone è valutato come:
SE = S/Vn
dove S rappresenta l'errore standard e n il numero di animali.
Come è mostrato nella tabella 1A e in Figura 1, l'effetto antitumorale della RNasi seminale è dose dipendente: ad una dose di RNasi seminale di 10 pg/g di peso corporeo, l'inibizione della crescita del tumore è di circa il 31%; ad una dose di 20 pg/g di peso corporeo l'inibizione della crescita tumorale è di circa il 66%.
TABELLA 1
A peso del inibizione no. inibizione tumore metastasi controlli 8.0 ± 0.11 24 ± 0.95
BS-RNasi * 5.5 ± 0.17 31.2% 8.0 ± 0.39 66.7%
BS-RNasi " 2.7 ± 0.14 66.2% 2.0 ± 0.18 91.7%
B peso del inibizione no. inibizione tumore metastasi controlli 8.52 ± 0.10 27.0 ± 1.40
BS-RNasi 6.07 ± 0.20 28.8% 13.0 ± 0.78 51.8%
* 10 pg/g peso corporeo
** 20 pg/g peso corporeo
Si osserva un marcato effetto della RNasi seminale sulla comparsa di metastasi polmonari indotte da iniezioni intramuscolari di cellule 3LL. Come mostrato nella tabella 1A, una dose di RNasi seminale di 10 pg/g di peso corporeo causa una inibizione di circa il , 67% nella comparsa di metastasi polmonari mentre, ad una dose di 20 pg/g di peso corporeo, l'inibizione è più del 90%. I controlli sono rappresentati da animali non trattati o da animali trattati con una soluzione di PBS. Inoltre le rare metastasi polmonari, osservate negli animali trattati con l'enzima, sono molto più piccole in dimensioni, paragonate a quelle presenti negli animali di controllo non trattati.
L'azione antimetastatica della RNasi seminale è anche valutata ritardando l'inizio del trattamento con l'enzima al 5° giorno dopo l'inoculo delle cellule tumorali, quando la dimensione del tumore è circa di 1 g. Come mostrato in tabella 1 B, un effetto significativo viene osservato, con una riduzione di circa il 52% del numero di metastasi.
Per indagare se il trattamento con la RNasi seminale abbia un effetto tossico sugli animali trattati, vengono prelevati dei campioni di sangue da tutti gli animali e valutati i parametri ematologici principali. Si osserva anemia e leucocitosi negli animali non trattati, mentre queste alterazioni diminuiscono negli animali trattati con 10 pg/g di peso corporeo di RNasi, e sono totalmente revertite negli animali trattati con la dose maggiore di 20 pg/g. Inoltre, non si osserva alcun cambiamento nell'aspetto fisico e nel comportamento degli animali trattati, ad eccezione di una leggera diminuzione del peso corporeo. La somministrazione dell'enzima a topi sani, con il protocollo sopra indicato, non provoca alcuna variazione dei parametri ematologici.
La RNasi seminale è pertanto un potente agente antimetastatico. Inoltre, la RNasi seminale agisce in maniera efficace sul tumore anche dopo somministrazione sistemica, e dopo .che il tumore è ben impiantato, e la sua dimensione rilevante. Ciò evidenzia che l'azione dell'enzima non può essere semplicemente causata da un effetto citostatico topico.
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Claims (4)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso della ribonucleasi seminale (BS-RNasi) per la preparazione di composizioni farmaceutiche per la terapia antimetastatica.
- 2. Uso delta ribonucleasi seminale (BS-RNasi) secondo la rivendicazione 1 in cui detta BS-RNasi è presente in dette composizioni in dosi da 5 a 25 pg/g di peso corporeo dei paziente.
- 3. Uso della ribonucleasi seminale (BS-RNasi) secondo la rivendicazione 2 in cui detta BS-RNasi è presente in dette composizioni in dosi da 10 a 20 pg/g di peso corporeo del soggetto da trattare.
- 4. Composizione farmaceutica comprendente dosi farmaceuticamente accettabili di BS-RNasi per terapia antimetastatica nell'uomo o in animali.
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