ITRM990418A1 - Sintesi di (r) e (s)-amminocarnitina e di suoi derivati a partire da acido d e l-aspartico. - Google Patents

Description

La presente invenzione riguarda un procedimento per la produzione di (R) e (S)-amminocarnitina e di suoi derivati a partire da acido D e L-aspartico.

L’amminocarnitina è una sostanza dotata di interessanti proprietà farmacologiche e analogo interesse destano i suoi N-derivati. Ad esempio, D.L. Jenkins e W.O. Griffith hanno descritto gli effetti antichetogenici e ipoglicemici dei N-acilati nella loro forma racema. Il brevetto US 4.521.432 (Takeda) descrive le possibili applicazioni nel trattamento delle complicanze del diabete di (-)-N-acetilamminocarnitina, sale interno. Analoga attività è stata descritta per la (+)-amminocarnitina, cloruro cloridrato. È quindi d’interesse disporre di procedimenti per la preparazione degli enantiomeri, che rispondano ai criteri di convenienza su scala industriale.

La R(+)- animino carnitina si ottiene attraverso l’idrolisi della R-(-)-N-acetilcarnitina, quest’ultima isolata dalla coltivazione di microrganismi del genere Emericella o Aspergillus, o, in alternativa, attraverso una complessa procedura chimica descritta nel citato brevetto della Takeda.

Sono noti altri metodi di sintesi chimica, tutti piuttosto complessi, si veda ad esempio Shinagawa, J. Med. Chem., 30; 1458 (1987), che utilizza diazometano, noto per la sua pericolosità. In ogni caso, questo metodo non è d’interesse industriale essendo stato concepito per stabilire la configurazione assoluta dei singoli enantiomeri.

I singoli enantiomeri possono anche essere ottenuti per risoluzione della miscela racemica della (±)-N-acetilamminocaritina, come descritto in EP 0 287 523.

Alternativamente, la R(+)- e la S(-)-amminocarnitina cloruro possono essere ottenute per risoluzione su cromatografia di gel di silice o cristallizzazione frazionata dei rispettivi N-a-metilbenzil, benzil esteri cloruro, come descritto nel brevetto italiano 1.231.751. Tale procedimento, che prevede la successiva debenzilazione, è laborioso e poco adatto alla scala industriale,

È anche noto un metodo che utilizza la caritina chirale come prodotto di partenza (Journal of Organic Chemistry, 1995, 60, 8318-8319; (Sigma-Tau) EP 636603, 1995). Tale metodo utilizza reattivi come anidride metansolfonica e sodio azide, solventi quali dimetilsolfossido anidro, e comprende un passaggio di riduzione catalitica.

È stato ora trovato un procedimento per la preparazione di singoli enantiomeri a partire rispettivamente da acido D-aspartico e da acido L-aspartico con una resa complessiva circa almeno del 38% in sei-sette passaggi, ma senza che sia necessario purificare gli intermedi. In pratica, il procedimento secondo la presente invenzione si realizza attraverso l'idrolisi diretta in ambiente acido dell’estere dellamminocarnitina chirale per dare amminocarnitina sale interno chirale senza purificare gli intermedi. La purezza enantiomerica dellamminocarnitina così ottenuta è risultata > 99%.

Pertanto, è un oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione di (R) e (S)-amminocarnitina e di alcuni suoi derivati N-sostituiti. In particolare, la presente invenzione fornisce un procedimento che consente di ottenere anche derivati di amminocarnitina utili per la preparazione di medicamenti per il trattamento di patologie correlate a un ’iper attività della carnitina palmitoil transferasi.

Tali derivati sono descritti nella domanda di brevetto italiano n. MI98A001075, depositata il 15 maggio 1998, e nella domanda di brevetto internazionale PCT/IT99/00126, depositata Γ11 maggio 1999, entrambe a nome della richiedente e qui incorporate per riferimento.

Il procedimento secondo la presente invenzione permette la preparazione di composti di formula

nella quale

Y è idrogeno oppure uno dei seguenti gruppi

dove

R1 è un alchile lineare o ramificato, saturo o insaturo, contenente da 1 a 20 atomi di carbonio, eventualmente sostituito con un gruppo dove è scelto nel gruppo che consiste di alogeno, arile o eteroarile, arilossi o eteroarilossi, i quali possono essere eventualmente sostituiti con alchile o alcossi inferiore lineare o ramificato, saturo 0 insaturo, contenente da 1 a 20 atomi di carbonio, alogeni;

detto procedimento comprende i seguenti stadi: conversione dell’acido D-aspartico o L-aspartico in acido D-aspartico o L-aspartico N-Y sostituito;

conversione dell’acido D-aspartico o L-aspartico N-Y sostituito nella rispettiva anidride;

riduzione del’anidride ottenuta nello stadio b) nel corrispondente 3-(NH-Y)-lattone;

apertura del lattone ottenuto nello stadio c) a dare il corrispondente acido D- o L-3-(NH-Y)-ammino-4-idrossibutirrico; trasformazione del gruppo 4-idrossi dell’acido D- o L-3-(NH-Y)-ammino-4-idrossibutirrico in un gruppo uscente;

sostituzione del gruppo uscente nella posizione 4 dell’acido D-o L-3-(NH-Y)-amminobutirrico con un gruppo trimetilammonio;

idrolisi del gruppo estere; e, se desiderato,

ripristino del gruppo animino.

L’utilità di questa nuova via sintetica, rispetto al metodo che prevede l’uso della carnitina chirale come prodotto di partenza (Journal of Organic Chemistry, 1995, 60, 8318-8319; EP 0 636 603 (Sigma-Tau), consiste nel fatto che si evita l’utilizzo di reattivi come anidride metansolfonica e sodio azide, di dimetilsolfossido anidro come solvente, e un passaggio di riduzione catalitica. I volumi in gioco sono inoltre più contenuti, permettendo quindi una migliore gestione delle reazioni e della eventuale purificazione dei vari intermedi. Infatti, il procedimento secondo la presente invenzione presenta l’ulteriore vantaggio che tutti gli stadi possono essere condotti evitando la purificazione degli intermedi, senza per ciò compromettere la purezza del prodotto finale. Questa caratteristica vantaggiosa è evidente all’esperto del settore, in particolare sarà apprezzato il fatto che non sono necessarie operazioni di purificazione che comportano un aggravio nell’economia della sintesi in termini di costi, tempi, materiali, personale specializzato, apparecchiature.

Rispetto al procedimento descritto in Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30, 1458-1463 (Takeda), che prevede l’utilizzo di benzilossicarbonil-L-aspargina come prodotto di partenza (con sette passaggi e resa del 24 % totale), appare evidente a livello industriale il vantaggio di evitare reattivi come il diazometano, il benzoato d’argento e il solfato dimetilico. In un altro procedimento ( Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1992, 2 (9), 1029-1032) la (R)-amminocarnitina viene ottenuta ancora a partire da un derivato dell’acido aspartico (il tert-butilestere dell’acido N-benzilossicarbonil-L-aspartico) in sette passaggi e con resa del 22%, ma impiegando di nuovo reattivi come il diazometano e il benzoato d’argento, un passaggio di idrogenazione catalitica, e una mediazione con ioduro di metile.

Il procedimento oggetto del’invenzione è descritto nel seguente schema di reazione, che esemplifica il caso della R(+)-amminocarnitina. È assolutamente ovvio all’esperto del settore che il caso della S-(-)-amminocamitina è ugualmente descritto dallo schema di reazione e che non è necessaria alcuna modifica, con l’eccezione che il composto di partenza è di configurazione opposta, ossia acido S-(-)-aspartico.

Nellambito della presente invenzione, come esempi di gruppo C1-C20 alchile lineare o ramificato, sono intesi metile, etile, propile, butile, pentile, ottile, nonile, decile, undecile, dodecile, tridecile, tetradecile, pentadecile, esadecile, eptadecile, ottadecile, nonadecile e eicosile e i loro possibili isomeri, quali ad esempio isopropile, isobutile, terbutile.

Esempi di gruppo (C6-C14) arile, o (C6-C1) arilossi, eteroarile 0 eteroarilossi, eventualmente sostituito con alchile o alcossi lineare o ramificato avente da 1 a 20 atomi di carbonio, detto gruppo alchile essendo come esemplificato sopra, sono fenile, 1- o 2-naftile, antracenile, benzile, 2-feniletile 1-feniletile, 3-fenilpropile, 2-antracenilpropile, 1-antracenilpropile, naftilmetile, 2-naftiletile, 1-naftiletile, 3-naftilpropile, 2-naftilpropile, 1-naftilpropile, cicloesilmetile, 5-fenilpentile, 3-fenilpentile, 2-fenil-3-metilbutile, tienile, chinolile, piridile, 5-tetrazolile, e gli equivalenti derivati di eteri.

Per alogeno si intende fluoro, cloro, bromo, iodio.

In una prima realizzazione della presente invenzione, il procedimento prevede gli stadi a)-g), ed eventualmente h), sopra descritti. Secondo questa prima realizzazione, e facendo riferimento allo schema sopra riportato, l’acido aspartico chirale commerciale 1 viene trattato con un opportuno reagente atto ad introdurre il gruppo Y sull’atomo di azoto. Questo stadio funge sia da protezione del gruppo ammino negli stadi successivi del procedimento, sia, se adeguatamente scelto, rappresenta il gruppo che sarà presente nel composto finale, secondo i significati dati sopra per il gruppo Y.

Nella previsione che nel composto finale il gruppo Y è diverso da idrogeno, si pongono diversi casi nel procedimento della presente invenzione.

Nel caso in cui Y è R1, la reazione di sostituzione di un idrogeno del gruppo animino avviene per reazione con alcancarbaldeidi, dove la porzione alchilica è omologa di un termine inferiore del gruppo R1 desiderato, e successiva riduzione.

Quando Y è -COR1, -CSR1, -COOR1, -CSOR1, -CONHR1, -CSNHR1, -SOR1; -SO2R1, -SONHR1 e -SO2NHR1, i composti sono ottenuti per reazione con cloruri acilici, tioacilici, alchil cloroformiati, alchil tiocloroformiati, alchil isocianati, alchil tioisocianati, alchil solfinil cloruri, alchil solfonil cloruri, SOCI2 e alchil ammine, alchil soliamoli cloruri (o SO2CI2 e alchil ammine), contenenti il desiderato gruppo R1 alchile.

Per quanto riguarda i diversi significati di R1, presenti nei diversi reattivi, questi sono disponibili sul mercato, o possono essere preparati secondo metodi noti in letteratura, a cui l’esperto del settore può fare riferimento, completando la sua conoscenza generale sull’argomento.

In una seconda realizzazione della presente invenzione, il procedimento prevede gli stadi a)-c), quindi uno stadio c’), ossia l’apertura del lattone con introduzione di un gruppo uscente X, seguito dallo stadio g), ed eventualmente h), sopra descritti.

In una terza realizzazione della presente invenzione, il procedimento prevede che lo stadio f), a cui si è giunti secondo una delle due prime realizzazioni della presente invenzione, sia seguito dallo stadio i), ossia la diretta trasformazione dell’estere della amminocarnitina N-Y sostituita in amminocarnitina.

In una forma preferita, e a titolo esemplificativo, l’acido aspartico chirale commerciale 1 viene protetto per dare il derivato 2. Gruppi protettivi (Y nello schema) sono noti e non richiedono particolari descrizioni. Come esempio si può citare il gruppo tosile, che nella reazione prevista nella presente invenzione è descrìtto in Helv. Chim. Acta 1996, 79, 1203-1216, oppure il gruppo benzilossicarbonile, che nella reazione prevista nella presente invenzione è descritto in J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952. Quindi il derivato 2 viene ciclizzato ad anidride 3, come descritto ad esempio in Helv. Chim. Acta 1994, 77, 2142-2146 e successivamente ridotto a lattone 4 (si veda, Helv. Chim. Acta 1994, 77, 2142-2146).

Il composto 4 può essere trasformato nel composto 5a per trattamento con un alcool ROH, dove R è un alchile da 1 a 14 termini, lineare o ramificato, oppure un arilalchile, ad esempio metanolo, isobutanolo o alcool benzilico, in presenza di un opportuno catalizzatore di transesterificazione, quale ad esempio un acido o una base (anche sotto forma di resina), preferibilmente animine, quali trimetilammina. Per trattamento con un opportuno reattivo atto a trasformare l’ossidrile in gruppo uscente, ad esempio alchil o arilsolfonil cloruri, quale metansolfonilcloruro in piridina, anidride triflica, 5a ha fornito 5b, che per reazione con trimetilammina ha fornito 6. Da 6 l'amminocarnitina può essere ottenuta idrolizzando l’estere e deproteggendo l'ammino gruppo secondo procedure consuete.

In accordo con la seconda realizzazione del procedimento secondo la presente invenzione, lo stadio c’) prevede l’apertura del lattone con iodotrimetilsilano, descritto in letteratura nel caso in cui si utilizzi l’etanolo come alcool (Helv. Chim. Acta, 79, 1996, 1203-1216) e permette di ottenere con buone rese lo iododerivato 5b (X = iodio). Naturalmente, si possono facilmente prevedere analoghe reazioni di apertura del lattone con altri gruppi uscenti.

Quindi, l’intermedio 5b viene trattato in una reazione di sostituzione nucleofila con trimetilammina per fornire l’intermedio 6, il quale per idrolisi alcalina e successiva deprotezione del gruppo amminico fornisce il prodotto desiderato, ad esempio deproteggendo con HBr 48%, si ottiene il dibromidrato. Dopo passaggio su resina IRA 402 (OH-) si ottiene amminocarnitina sale interno 8.

Secondo la terza realizzazione della presente invenzione, procedendo direttamente all’idrolisi acida di 6 per dare 8, la resa complessiva sale al 38 % in sei passaggi.

La purezza enantiomerica dell’amminocarnitina così ottenuta (determinata mediante conversione nel derivato ottenuto con oftaladeide e L-acetilcisteina ed analisi HPLC, vedi J. Chromatography, 1987, 387, 255-265) è risultata > 99%.

La presente invenzione riguarda anche la produzione diretta di derivati della amminocarnitina chirale, con il vantaggio cioè di permettere l’ottenimento di tali composti (di formula generale corrispondente all’intermedio 7) senza sintetizzare prima lamminocarnitina e poi derivatizzarla, come invece previsto nelle succitate domande di brevetto MI98A001075 e PCT/IT99/00126.

Infatti, con l’inserimento fin dallo stadio a) dell’opportuno gruppo Y, dopo idrolisi (o idrogenazione catalitica nel caso di un estere rimuovibile con tale tecnica) dell’intermedio 6 si ottiene direttamente il derivato desiderato di formula 7.

Il gruppo X può essere un gruppo uscente scelto ad esempio tra Br, I, Cl, OX’, dove X’ può essere alchil o aril solfonile (in particolare mesile o tosile);

I seguenti esempi illustrano ulteriormente l’invenzione. Per riferimento si rinvia allo schema di reazione di pagina ...

ESEMPIO 1

La preparazione dell’acido (R)-N-tosil aspartico 2 (stadio a), dell’anidride (R)-N-tosil aspartica 3 (stadio b), e dell’(R)-3-(tosilammino)butano-4-lattone 4 (stadio c) venne effettuata come descritto in Helv. Chim. Acta 1996, 79, 1203- 1216 (per 2)e in Helv. Chim. Acta 1994, 77, 2142-2146 (per 3 e 4)

Preparazione dell’isobutilestere dell’acido (R)-4-iodo-3-(tosilammino)-butanoico 5b (stadio c’)

La soluzione costituita da 4,1 g (16,06 mmoli) di lattone 4, 47 ml di CH2CI2 anidro e 7,4 ml (80,3 mmoli) di alcol isobutilico fu raffreddata a 0°C con bagno a ghiaccio e addizionata di 6,55 mi (48, 18 mmoli) di iodotrimetilsilano. La reazione venne lasciata sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente per una notte. Dopo questo tempo venne aggiunta acqua e la miscela venne lasciata sotto agitazione altri 5 minuti a temperatura ambiente. La fase organica venne quindi lavata con Na2S203 5%, seccata su Na2S04, filtrata e tirata a secco. Il residuo così ottenuto venne purificato su colonna di gel di silice eluendo con esano/etile acetato 75:25. Si ottennero 3,07 g di prodotto come solido ceroso con una resa del 45%;

A. E. per C15H22NO4SI:

calcolato

trovato

(In alternativa alla cromatografia il grezzo venne cristallizzato da etere etilico /n-esano per dare il prodotto con resa del 70 %).

Preparazione dell’isobutilestere dell’{R)-N-tosil-amminocarnitina ioduro 6 (stadio f)

1,53 g di iodoestere 5b (3,48 mmoli) furono solubilizzati in 16 mi di cloroformio anidro e addizionati di 1,25 mi di trimetilammina in iBuOH al 32,7% (6,96 mmoli). La miscela di reazione così ottenuta venne lasciata reagire a temperatura ambiente per 5 giorni. Dopo

questo tempo la miscela venne tirata a secco e il residuo bianco venne lavato per decantazione con etere etilico per tre volte. Si ottennero 1,47 g di prodotto con resa dell’85%;

trovato C, 42,89; H, 6,47; N, 5,28,

In alternativa, la reazione fu condotta in dimetilformamminde anidra a temperatura ambiente per 18 ore, precipitando con etere etilico il prodotto di reazione.

Preparazione di (R)-N-tosil-amminocarnitina sale interno 7 (stadio g)

3,5 g di 6 (7,022 mmoli) furono solubilizzati in 28 mi di NaOH IN (28 mmoli) e lasciati reagire sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente per una notte. Dopo questo tempo la soluzione venne tirata a secco ed il residuo ottenuto di 4,8 g fu purificato su colonna di gel di silice eluendo con CHCI3-CH3OH 8-2. Si ottennero 1,58 g di prodotto con resa del 71%;

Preparazione di (R)-amminocarnitina sale interno 8 (a partire da 7, stadio h)

Alla miscela costituita da 530 mg di 7 (1,66 mmoli) e 468 mg (4,98 mmoli) di fenolo, furono aggiunti 6 ml di HBr 48%. La soluzione ottenuta fu quindi posta in bagno ad olio già preriscaldato a 130°C e lasciata a riflusso per 18 ore. Dopo questo· tempo la miscela fu raffreddata, diluita con acqua ed estratta due volte con acetato di etile. La fase acquosa fu quindi essiccata e il residuo oleoso fu ripreso più volte con acetonitrile e tirato a secco, fino ad ottenere un solido insolubile in acetonitrile. Il residuo solido fu filtrato ed essiccato. Si ottennero 509 mg di (R)-amminocarnitina dibromidrato con resa del 95%

Dopo dissoluzione in 5 ml di acqua ed eluizione su resina a scambio ionico IRA 402 (OH-, 9 ml) si ottennero 252 mg di prodotto come sale interno (resa quantitativa per quest’ultimo passaggio); e. e > 99% (determinato mediante conversione nel derivato ottenuto con o-ftaladeide e L-acetilcisteina ed analisi HPLC, vedi J. Chromatography, 1987, 387, 255-265);

ESEMPIO 2

Preparazione di (R)-amminocarnitina sale interno 8 (a partire da 6, stadio i))

Alla miscela costituita da 827 mg di 6 (preparato secondo l’esempio 1), (1,66 mmoli) e 468 mg (4,98 mmoli) di fenolo, furono aggiunti 6 mi di HBr 48%. La soluzione ottenuta venne quindi posta in bagno ad olio già preriscaldato a 130°C e lasciata a riflusso per 18 ore. La lavorazione e la purificazione vennero poi eseguiti come descritto nella ricetta a partire dal sale interno 7. La resa risultò del 95%, e i dati analitici coincidenti con quelli sopra riportati.

ESEMPIO 3

Preparazione di (R)-amminocarnitina sale interno 8 (a partire da 1, senza purificare gli intermedi 5b e 6)

Il composto 4, ottenuto come riportato nei riferimenti sopra citati, venne fatto reagire con alcool isobutilico e iodotrimetilsilano, come descritto nella preparazione di 5b. Dopo i lavaggi con Na2S203 5% e H2O, la fase organica venne seccata su Na2S04, filtrata e tirata a secco. Il residuo così ottenuto venne fatto reagire con trimetilammina come descritto per ottenere il composto 6, e dopo aver tirato a secco la miscela il residuo tal quale venne idrolizzato con HBr, come già descritto per ottenere il composto 8 da 6. La resa risultò del 38% a partire da 1, e i dati analitici risultarono coincidenti con quelli sopra riportati.

ESEMPIO 4

Preparazione del metilestere dell’acido (R)-4-idrossi-3-(benzilossicarbonilammino) butanoico 5a (stadio d)

Il composto 4 (2,35 g, 10 mmoli) (Y = benzilossicarbonil, preparato come descritto in J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952) venne solubilizzato in MeOH (15 mL) e addizionato di 18,8 mL (80 mmoli) di trimetilammina in MeOH al 25 % in peso. La reazione venne lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per tre giorni, quindi venne aggiunto CHCI3 e la fase organica venne lavata con HC1 IN e successivamente con NaCl s.s.. La fase organica venne seccata su Na2SO4, filtrata ed evaporata a secchezza sotto vuoto per dare 2,27 g di un olio contenente il 90 % di prodotto (come evidenziato da analisi NMR) e il 10 % di prodotto di partenza;

Questo prodotto venne utilizzato tal quale nella reazione seguente. Preparazione del metilestere dell’acido (R)-4-mesilossi-3-(benzilossicarbonilammino) butanoico 5b (stadio e)

A una soluzione di 5a (2 g, 7,5 mmoli) in piridina anidra (20 mL) raffreddata a 0°C con bagno a ghiaccio, vennero aggiunti 0,87 mL (11,3 mmoli) di metansolfonilcloruro. La soluzione quindi venne lasciata sotto agitazione per una notte a temperatura ambiente. Venne aggiunto CHCI3 e la fase organica venne lavata con HC1 IN e successivamente con NaCl s.s.. La fase organica venne seccata su Na2SO4 anidro, filtrata ed evaporata a secchezza sotto vuoto per dare 1,96 g di un solido contenente circa il 70 % di prodotto. (<1>H NMR

Questo prodotto venne

utilizzato tal quale nella reazione seguente.

Preparazione del metilestere dell’(R)-N-benzilossicarbonilamminocarnitina metansolfonato 6 (stadio f)

A una soluzione di 5b (527 mg, 1,52 mmoli) in 5 mL di CHCI3 anidro vennero aggiunti 0,72 mL di una soluzione al 25 % in peso di trimetilammina in MeOH, e la soluzione venne lasciata sotto agitazione per 5 giorni a temperatura ambiente. Per evaporazione del solvente sotto vuoto si ottenne un solido contenente il 65% circa di

Preparazione di (R)-amminocarnitina sale interno 8 a partire dal metilestere dell’(R)-N-benzilossicarbonil-amminocarnitina metansolfonato 6 (stadio g e h)

La preparazione venne effettuata idrolizzando l’estere e deproteggendo l’ammino gruppo mediante idrogenazione catalitica secondo procedure consuete.

ESEMPIO 5

Preparazione di (R)-N-decansolfonil-amminocarnitina sale interno 7 (stadi a-g)

Il composto venne preparato come descritto quando Y è uguale a tosile, usando nello stadio a del procedimento decansolfonilcloruro al posto di tosilcloruro, ed operando poi come già descritto negli esempi precedenti.

Claims (6)

1. RIVENDICAZIONI 1 . Procedimento preparazione di composti di formula

   nella quale Y è idrogeno oppure uno dei seguenti gruppi

   dove è un alchile lineare o ramificato, saturo o insaturo, contenente da 1 a 20 atomi di carbonio, eventualmente sostituito con un gruppo A1, dove A1 è scelto nel gruppo che consiste di alogeno, arile o eteroarile, arilossi o eteroarilossi, i quali possono essere eventualmente sostituiti con alchile o alcossi inferiore lineare o ramificato, saturo o insaturo, contenente da 1 a 20 atomi di carbonio, alogeni; detto procedimento comprende i seguenti stadi: a) conversione dell’acido D-aspartico o L-aspartico in acido D-aspartico o L-aspartico N-Y sostituito; b) conversione dell’acido D-aspartico o L-aspartico N-Y sostituito nella rispettiva anidride; c) riduzione dell’anidride ottenuta nello stadio b) nel corrispondente 3-(NH-Y)-lattone; d) apertura del lattone ottenuto nello stadio c) a dare il corrispondente acido D- o L-3-(NH-Y)-ammino-4-idrossibutirrico ; e) trasformazione del gruppo 4-idrossi dell’acido D- o L-3-(NH-Y)-ammino-4-idrossibutirrico in un gruppo uscente; f) sostituzione del gruppo uscente nella posizione 4 dell’acido D- o L-3-(NH-Y)-amminobutirrico con un gruppo trimetilammonio ; g) idrolisi del gruppo estere; e, se desiderato, h) ripristino del gruppo ammino.
2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, nel quale allo stadio c) segue direttamente lo stadio c’) di apertura del lattone a dare il corrispondente acido D- o L- 4-X-3-(N-Y)-ammino-butirrico, dove X è un gruppo uscente e Y è come definito sopra, e nel quale allo stadio c') seguono gli stadi f)-h) della rivendicazione 1.
3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, nel quale allo stadio f) segue lo stadio i) di idrolisi dell’estere e deprotezione del gruppo 3-ammino, a dare direttamente R o S amminocarnitina.
4. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2 o 3, nel quale il gruppo Y è tosile.
5. 5. Procedimento secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, nel quale il gruppo uscente è iodio.
6. 6. Procedimento secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, nel quale detto procedimento è condotto senza purificare gli intermedi.