ITRM990467A1 - Composizione per la prevenzione degli affaticamenti muscolari e per migliorare il rendimento energetico muscolare. - Google Patents

Composizione per la prevenzione degli affaticamenti muscolari e per migliorare il rendimento energetico muscolare. Download PDF

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ITRM990467A1
ITRM990467A1 IT1999RM000467A ITRM990467A ITRM990467A1 IT RM990467 A1 ITRM990467 A1 IT RM990467A1 IT 1999RM000467 A IT1999RM000467 A IT 1999RM000467A IT RM990467 A ITRM990467 A IT RM990467A IT RM990467 A1 ITRM990467 A1 IT RM990467A1
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Description

Descrizione dell'invenzione avente per titolo:
"Composizione per la prevenzione degli affaticamenti muscolari e per migliorare il rendimento energetico muscolare"
La presente invenzione riguarda una composizione per la prevenzione ed il trattamento di deficit energetici muscolari, degli stati di astenia e stanchezza muscolare, degli stati di affaticamento cardiaco e postinfartuali e per il miglioramento delle prestazioni sportive.
Corrispondentemente, la composizione può assumere la forma e svolgere l'attività di un integratore alimentare oppure di un vero e proprio medicamento, in funzione dell'azione di supporto o preventiva oppure propriamente terapeutica che si intende che la composizione esplichi a seconda dei particolari individui cui è destinata.
Più particolarmente, la presente invenzione riguarda una composizione somministrabile per via orale, parenterale, rettale o transdermica, comprendente in associazione quali componenti caratterizzanti:
(a) almeno una carnitina scelta nel gruppo costituito da L-carnitina, acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, butirril Lcarnitina, valerli L-carnitina e isovaleril L-carnitina o loro sali farmacologicamente accettabili, e
(b) creatinolfosfato o suo sale farmacologicamente accettabile.
Sia le carnitine, sia il creatinolfosfato [l-(2-idrossietil)-lmetilguanidina-O-fosfato], sono ben conosciuti per i loro importanti effetti metabolici e farmacologici che hanno portato a numerosi favorevoli riscontri sia farmacologici, sia clinici.
Per quanto riguarda le carnitine, è noto il ruolo che esse svolgono nei processi di beta-ossidazione degli acidi grassi nella loro formazione di ATP.
Esse sono inoltre dotate di un'importante attività antiossidante che dimostra il loro effetto protettivo sulla lipoperossidazione delle membrane fosfolipidiche cellulari e sullo stress ossidativo indotto a livello delle cellule miocardiche e endoteliali. Questi loro effetti biochimici si traducono nei favorevoli risultati ottenuti in clinica con il loro impiego nel trattamento delle diverse forme aterosclerotiche, dell'ischemia miocardica, nelle vasculopatie periferiche e nel diabete.
Il creatinolfosfato, un composto strutturalmente affine al creatinfosfato da cui si distingue per la sua maggior stabilità e sotto diversi aspetti metabolici e farmaco dinamici, fa parte di quel gruppo di fosfageni che svolgono un ruolo fondamentale nei processi energetici muscolari. È noto infatti come la fosfocreatina sia intimamente collegata ai processi che nel muscolo presiedono alla sintesi dell'ATP che diminuisce durante l'esercizio muscolare.
Creatina, creatinfosfato, creatinfosfochinasi, ATP e ADP sono strutture biochimiche fondamentali che presiedono alla funzionalità muscolare, soprattutto in condizioni anaerobiche. Tuttavia, è soprattutto la creatina il composto essenziale che condiziona le rimanenti fasi, essendo fondamentale la sua presenza per arrivare alla sua fosforilazione ed ai relativi processi energetici legati allo ATP. La sua somministrazione porta infatti ad un aumento della sua concentrazione muscolare e ad un aumento della fosfocreatina.
Tuttavia, per ottenere questi effetti nell'uomo è necessaria la somministrazione di forti dosi di creatina, fino ad oltre 20 g al giorno, con conseguenti effetti collaterali dannosi, soprattutto renali. Anche se solo un quarto circa della creatina somministrata si può trasformare in fosfocreatina, la somministrazione di questa ultima, per la sua instabilità e per la difficoltà di somministrazione orale, non si presenta di pratica realizzazione. Appare pertanto di grande interesse un altro derivato fosforato facente parte anch'esso del pool dei fosfati organici, che è dotato di grande stabilità, ottima tollerabilità, ed è somministrabile anche per via orale, quale il creatinolfosfato, la cui somministrazione anche a basso dosaggio provoca un elevato incremento di creatina muscolare e conseguente formazione di creatinfosfato. La sua somministrazione provoca un aumento della forza muscolare nell'uomo, evidente anche nell'anziano, la scomparsa dell'astenia o debolezza muscolare nei soggetti convalescenti e la ripresa dell'efficienza cardiaca negli infartuati.
Ma ciò che può risultare di maggior interesse, anche ai fini della sua azione sull'attività muscolare, sono i risultati delle esperienze che indicano la sua capacità di stabilizzazione delle membrane cellulari che possono risultare più resistenti agli attacchi delle specie reattive dell'ossigeno (ROS).
Poiché, come è noto, uno degli effetti che l'esercizio muscolare forzato può provocare a livello muscolare sono le lesioni delle stesse fibre muscolari correlate alla tossicità dell'ossigeno ed ai prodotti della lipoperossidazione lipidica, uno degli effetti favorevoli del creatinolfosfato consiste nella sua capacità di proteggere la muscolatura dalle lesioni indotte dai ROS.
È stato ora sorprendentemente trovato che una composizione comprendente in associazione quali componenti caratterizzanti: (a) almeno una carnitina scelta nel gruppo costituito da L-carnitina, acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, butirril L-carnitina, valerli L-carnitina e isovaleril L-carnitina o loro sali farmacologicamente accettabili, e
(b) creatinolfosfato o suo sale farmacologicamente accettabile, è estremamente efficace per la prevenzione ed il trattamento di deficit energetici muscolari, degli stati di astenia e stanchezza muscolare, degli stati di affaticamento cardiaco e postinfartuali e per il miglioramento delle prestazioni sportive, a causa del potente, inaspettato effetto sinergizzante esercitato dai suoi componenti.
Test tossicologici
Sia le carnitine, sia il creatinolfosfato sono prodotti noti per la loro scarsa tossicità e per la loro buona tollerabilità.
In test eseguiti sul ratto si poterono somministrare per via intraperitoneale dosi di L-carnitina e di creatinolfosfato tra loro associate pari a 250 mg/kg di ciascun composto senza la comparsa di alcun segno di tossicità. Ugualmente, non comparvero segni di tossicità somministrando per via orale 750 mg/kg di L-carnitina unitamente a 750 mg/kg di creatinolfosfato. Anche la somministrazione prolungata per un mese per via orale nel ratto di 200 mg/kg di L-carnitina unitamente a 200 mg/kg di creatinolfosfato non provocò alcuna reazione tossica di intolleranza. Anche l'emocromo e l'esame ematochimico eseguito alla fine del trattamento non rivelarono alcuna alterazione degna di nota rispetto ai controlli. All'esame autoptico nessuno dei principali organi mostrò segni di sofferenza. L'esame istologico e istochimico confermarono questi dati che risultavano confrontabili a quelli degli animali di controllo.
Test sull'affaticamento muscolare Per questo test venne utilizzato il metodo descritto da Zheng (Zheng R.L., Acta Pharmacol. Sinica, 14, 47, 1993) per osservare se la somministrazione di L-camitina o di creatinolfosfato o dei due prodotti tra loro associati potesse aumentare il tempo di reazione nell'animale rispetto ai controlli.
In questo test, a diversi gruppi di topi vennero somministrati per via orale ogni giorno, per sei giorni precedenti il test, 200 mg/kg di L-carnitina oppure 200 mg/kg di creatinolfosfato oppure i due composti tra loro associati. Gli animali vennero poi immersi in una vasca piena d'acqua e si misurò il tempo di resistenza al nuoto.
Sia la L-camitina, sia il creatinolfosfato aumentarono il tempo di resistenza al nuoto, ma l'effetto maggiore venne osservato nei topi trattati con l'associazione di L-carnitina e creatinolfosfato. Per questi animali, infatti, il tempo di natazione risultò significativamente più prolungato rispetto ai controlli, a conferma dell'effetto sinergico esercitato dai componenti della composizione (si veda la Tabella 1).
Tabella 1
Test sull'esercizio muscolare forzato Come è noto, l'esercizio muscolare forzato può produrre lesioni di tipo strutturale ed infiammatorio a livello delle fibre muscolari, dovute all'aumento del consumo d'ossigeno e alla produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS). Un indice del livello di perossidazione lipidica dovuta ai ROS, del muscolo può essere rilevato dal suo contenuto in malondialdeide (MDA). Per questo test venne utilizzato il metodo descritto da Husain (Husain K., Pathophysiology, 4, 69, 1997) e modificato da Li (Li J. X., Acta Pharmacologica Sinica, 20, 126, 1999) che consiste essenzialmente nel far camminare dei ratti su di un nastro rotante a velocità controllata e con un determinato angolo di pendenza. Si fecero correre a questo modo gli animali ad una velocità del nastro di 28 m/min e ad una pendenza del nastro di circa 5°. L'esaurimento degli animali di controllo sottoposti all'esercizio avvenne dopo circa 90 minuti.
Il test venne esguito su ratti trattati ogni giorno, per i sei giorni precedenti l'inizio del test, con 200 mg/kg di L-carnitina per via orale oppure con 200 mg/kg di creatinolfosfato per via orale o con i due composti tra loro associati.
Dopo cinque minuti dalla fine del test, rispettivamente dopo trenta minuti, gli animali vennero sacrificati e da essi si prelevarono i campioni di muscolo gastrocnemio di cui venne misurato il contenuto in m alo ndi aldeide (MDA) impiegando la reazione con l'acido tiobarbiturico secondo il metodo descritto da Ohkawa (Ohkawa H., Anal. Biochem., 95, 351, 1979).
Nella Tabella 2 vengono riportati i risultati di questo test, da cui risulta come l'associazione della L-carnitina con il creatinolfosfato diminuisce in maniera assai significativa ed imprevista la concentrazione di MDA presente nei campioni di muscolo. Ciò dimostra l'inaspettato sinergismo tra L-carnitina e creatinolfosfato nel proteggere il muscolo dai danni provocati dalle specie reattive dell'ossigeno (ROS) prodottesi nel corso dell'esercizio muscolare forzato.
Tabella 2
Test sul contenuto di ATP nel muscolo papillare di conigli dopo inossia
Sottoponendo sezioni di muscolo papillare di conigli ad ipossia, si può indurre una riduzione del suo contenuto in ATP. La presenza nel liquido di perfusione di sostanze che interagiscono nel metabolismo energetico muscolare può limitare la perdita del contenuto in ATP del muscolo dovuto all'ipossia.
Per questo test venne usato un gruppo di conigli New Zealand a cui vennero somministrati per via venosa ogni giorno, per i tre giorni precedenti il test, 100 mg/kg di L-carnitina oppure 100 mg/kg di creatinolfosfato oppure i due composti tra loro associati. Dopo il terzo giorno di trattamento tutti gli animali, compresi gli animali di controllo, vennero sacrificati. Dopo averne prelevato il cuore, vennero isolate delle sezioni dal muscolo papillare del diametro di 1 mm e dello spessore di 4-5 cm. Tali sezioni di tessuto vennero perfuse in un bagno termostatico con una soluzione satura di 02 al 100%. Introducendo nel bagno il 100% di N2 in luogo dell'O2, si produsse un'ipossia che venne fatta durare 90 minuti. Successivamente, i tessuti vennero nuovamente tenuti in perfusione normale per un periodo di 90 minuti. Il contenuto di ATP del muscolo papillare venne valutato secondo il metodo descritto da Strheler (Strheler B.L., Methods in Enzymology III, N.Y. Acad. Press., 871, 1957).
Nella Tabella 3 vengono riportati i risultati di questo test. Da questi risulta che l'associazione di L-carnitina e creatinolfosfato protegge inaspettatamente in maniera sorprendentemente maggiore dall'abbassamento dell'ATP nel muscolo papillare sottoposto a ipossia rispetto alla sola L-carnitina ed al solo creatinolfosfato, a dimostrazione del sinergismo esercitato dai composti presenti nella composizione.
Tabella 3
A titolo illustrativo e non limitativo, vengono forniti qui di seguito alcuni esempi non limitativi di composizioni secondo l'invenzione.
1) Lrcarnitina 400 mg Creatinolfosfato 400 mg 2) Acetil L-carnitina 300 mg Creatinolfosfato 300 mg
3) Miscela di carnitine 300 mg (L-carnitina mg 100
Acetil L-carnitina mg 100
Propionil L-carnitina mg 100)
Creatinolfosfato 300 mg
4) L-carnitina 200 mg Creatinolfosfato 200 mg Creatina 100 mg Taurina 50 mg Inosina 50 mg Coenzima Q10 25 mg Selenio metionina 50 pg Vit. E 5 mg Beta-carotene 5 mg
5) L-carnitina 100 mg Creatinolfosfato 100 mg Fosfocreatinina 100 mg Creatina 100 mg Inosina 100 mg Vit. C 50 mg Vit. E 5 mg Beta-carotene 5 mg Coenzima Q10 25 mg
6) L-carnitina 200 mg Creatinolfosfato 200 mg Fruttusio 1,6 difosfato 200 mg Maltodestrina 200 mg Magnesio 10 mg Selenio metionina 50 pg Zinco 10 mg Manganese 1 mg Coenzima Q10 25 mg
7) L-carnitina 500 mg Creatinolfosfato 500 mg Creatina 500 mg Coenzima Q10 50 mg Vit. E 10 mg Vit. C 100 mg Beta-carotene 5 mg Magnesio 10 mg Per sale farmacologicamente accettabile della L-carnitina o di alcanoil L-carnitina si intende qualsiasi sale di queste con un acido che non dia origine a indesiderati effetti tossici o collaterali. Tali acidi sono ben noti ai farmacologi ed agli esperti di tecnologia farmaceutica.
Esempi non limitativi di tali sali sono: cloruro; bromuro; ioduro; aspartato, aspartato acido; citrato, citrato acido; tartrato; fosfato, fosfato acido; fumarato, fumarato acido; glicerofosfato; glucosiofosfato; lattato; maleato, maleato acido; orotato; ossalato, ossalato acido; solfato, solfato acido; tricloroacetato; trifluoroacetato e metansolfonato.
Un elenco di sali farmacologicamente accettabili approvati dalla FDA è riportato ih Int. J. of Pharm. 33, 1986, 201-217, pubblicazione che è incorporata per riferimento nella presente descrizione.

Claims (12)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione comprendente in associazione: (a) almeno una carnitina scelta nel gruppo costituito da L-carnitina, acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, butirril L-carnitina, valerli L-carnitina e isovaleril L-carnitina o loro sali farmacologicamente accettabili, e (b) creatinolfosfato o suo sale farmacologicamente accettabile.
  2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui il rapporto ponderale (a):(b) è da 1:0,1 a 1:1.
  3. 3. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui i sali farmacologicamente accettabili sono scelti nel gruppo comprendente: cloruro; bromuro; ioduro; aspartato, aspartato acido; citrato, citrato acido; tartrato; fosfato, fosfato acido; fumarato, fumarato acido; glicerofosfato; glucosiofosfato; lattato; maleato, maleato acido; orotato; ossalato, ossalato acido; solfato, solfato acido; tricloroacetato; trifluoroacetato e metansolfonato.
  4. 4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente ulteriormente vitamine, coenzimi, sostanze minerali, antiossidanti, glucidi, amminoacidi e proteine.
  5. 5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, somministrabile per via orale, sotto forma di integratore alimentare.
  6. 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, somministrabile per via orale, parenterale, rettale o transdermica sotto forma di medicamento.
  7. 7. Integratore secondo la rivendicazione 5 per la prevenzione di deficit energetici muscolari, degli stati di astenia e stanchezza muscolare, degli stati di affaticamento cardiaco e postinfartuali e per il miglioramento delle prestazioni sportive.
  8. 8. Medicamento secondo la rivendicazione 6, per il trattamento terapeutico di deficit energetici muscolari, degli stati di astenia e stanchezza muscolare, degli stati di affaticamento cardiaco e postinfartuali.
  9. 9. Integratore alimentare secondo la rivendicazione 7, confezionato in forma solida, semisolida o liquida.
  10. 10. Medicamento secondo la rivendicazione 8, confezionato in forma solida, semisolida o liquida.
  11. 11. Integratore secondo la rivendicazione 9, sotto forma di compresse, tavolette, pillole, capsule, granulati o sciroppi.
  12. 12. Medicamento secondo la rivendicazione 10, sotto forma di compresse, tavolette, pillole, capsule, granulati, sciroppi, fiale o gocce.
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