ES2216931T3 - Composicion para la prevencion de la fatiga muscular y para la adaptacion del musculo esqueletico al ejercicio extenuante. - Google Patents
Composicion para la prevencion de la fatiga muscular y para la adaptacion del musculo esqueletico al ejercicio extenuante.Info
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Abstract
Una composición de combinación administrable por vía oral, parenteral, rectal o transdérmica, que comprende los siguientes ingredientes: (a) al menos una carnitina seleccionada del grupo formado por L-carnitina, acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, butiril L-carnitina, valeril L-carnitina e isovaleril L-carnitina, o una sal farmacológicamente aceptable de las mismas, y (b) fosfato de creatinol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
Description
Composición para la prevención de la fatiga
muscular y para la adaptación del músculo esquelético al ejercicio
extenuante.
La presente invención se refiere a una
composición para la prevención y tratamiento de deficiencias
energéticas musculares, estados de astenia y fatiga muscular,
estados de fatiga cardíaca y situaciones postinfarto, y para mejorar
el rendimiento deportivo.
En consecuencia, la composición puede tomar la
forma y ejercer la acción de un suplemento dietético o de un
medicamento real, dependiendo de la acción de soporte o preventiva,
o de la acción estrictamente terapéutica, que se pretende que la
composición ejerza en relación con los individuos particulares en
los que se va a usar.
Más en concreto, la presente invención se refiere
a una composición de combinación administrable por vía oral,
parenteral, rectal o transdérmica, y que comprende como ingredientes
caracterizadores:
- (a)
- al menos una carnitina seleccionada del grupo formado por L-carnitina, acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, butiril L-carnitina, valeril L-carnitina e isovaleril L-carnitina, o una sal farmacológicamente aceptable de las mismas, y
- (b)
- fosfato de creatinol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
Las composiciones que comprenden carnitinas y
creatina o fosfocreatina ya se conocen. El documento WO 98/43.499
(Sigma-Tau) desvela un suplemento nutricional para
facilitar la adaptación del músculo esquelético en individuos que
participan en programas de ejercicio extenuante y para contrarrestar
la aparición de fatiga y el cansancio en individuos asténicos, y que
comprende una combinación de L-carnitina, acetil
L-carnitina y propionil L-carnitina
como ingredientes activos básicos, y que también puede comprender
creatina y/o fosfocreatina como componentes aditivos opcionales.
La patente de EE.UU. 4.376.117 (Simes) desvela la
sal magnésica de O-fosfato de creatinol, que es útil
en el tratamiento y prevención del infarto de miocardio.
Tanto la carnitina como el fosfato de creatinol
[O-fosfato de
1-(2-hidroxietil)-1-metilguanidina]
se conocen bien por sus importantes efectos metabólicos y
farmacológicos que han dado lugar a varios hallazgos farmacológicos
y clínicos positivos.
Se sabe que las carnitinas tienen una función
importante en los procesos de beta-oxidación de
ácidos grasos en la formación de ATP. También están dotadas de una
importante actividad antioxidante, como lo demuestra su efecto
protector frente a la peroxidación de los lípidos de las membranas
fosfolipídicas celulares y frente al estrés oxidativo inducido a
nivel de las células endoteliales y miocárdicas. Estos efectos
bioquímicos de las carnitinas se reflejan en los resultados
favorables que se obtienen en la práctica clínica con su uso en el
tratamiento de varias formas de aterosclerosis, isquemia miocárdica,
vasculopatías periféricas y diabetes.
El fosfato de creatinol, que es un compuesto
estructuralmente similar al fosfato de creatina, del que difiere en
su mayor estabilidad y en varios aspectos metabólicos y
farmacodinámicos, pertenece al grupo de fosfágenos que tienen una
función fundamental en los procesos energéticos musculares. De
hecho, se sabe que el fosfato de creatina está muy implicado en los
procesos responsables de la síntesis de ATP en el músculo, que está
reducida durante el ejercicio muscular.
La creatina, el fosfato de creatina, la creatina
fosfocinasa, ATP y ADP son estructuras bioquímicas fundamentales
responsables de la función muscular, particularmente en condiciones
anaerobias. Sin embargo, creatina, por encima de otros, es el
compuesto esencial que condiciona las demás etapas, y su presencia
tiene una importancia fundamental para conseguir la fosforilación y
los procesos energéticos relacionados con ATP asociados. De hecho,
su administración da lugar a un aumento de su concentración muscular
y a un aumento del fosfato de creatina.
Sin embargo, para obtener estos efectos en seres
humanos es necesaria la administración de dosis elevadas de
creatina, hasta 20 g al día y más, con los consiguientes efectos
adversos, particularmente a nivel renal. Aun cuando sólo
aproximadamente la cuarta parte de la creatina que se administra se
puede transformar en fosfato de creatina, la administración de este
último no es una opción práctica debido a su inestabilidad y a la
dificultad de la administración oral. Por lo tanto, parecería tener
mucho interés suministrar otro derivado portador de fósforo que
perteneciera al grupo de fosfatos orgánicos que estuviera dotado de
una gran estabilidad y de una excelente tolerabilidad, y que también
se pudiera administrar por vía oral, como fosfato de creatinol, cuya
administración, incluso a dosis bajas, induce un aumento sustancial
de la creatina muscular, y la consiguiente formación de fosfato de
creatina. Su administración produce aumento de la fuerza muscular en
seres humanos, que también es marcada en ancianos, así como la
desaparición de la astenia y la debilidad muscular en individuos
convalecientes y la restauración de la eficiencia cardíaca en
individuos que han sufrido un infarto.
Sin embargo, y también con vista a su acción
sobre la actividad muscular, son potencialmente incluso más
interesantes los resultados de experimentos que indican su capacidad
de estabilizar las membranas celulares, que pueden ser más
resistentes al ataque por especies de oxígeno reactivas (ERO).
Puesto que, como es sabido, uno de los efectos
que el ejercicio muscular forzado puede inducir a nivel muscular son
lesiones de las propias fibras musculares relacionadas con toxicidad
por oxígeno y con los productos de la peroxidación lipídica, uno de
los efectos favorables del fosfato de creatinol consiste en su
capacidad de proteger la musculatura de las lesiones producidas por
ERO.
Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que una
composición de combinación que comprende como componentes
caracterizadores:
- (a)
- al menos una carnitina seleccionada del grupo formado por L-carnitina, acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, butiril L-carnitina, valeril L-carnitina e isovaleril L-carnitina, o una sal farmacológicamente aceptable de las mismas, y
- (b)
- fosfato de creatinol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo,
es extremadamente efectiva para la prevención y
tratamiento de las deficiencias energéticas musculares, estados de
astenia y fatiga muscular, estados de fatiga cardíaca y situaciones
postinfarto, y para mejorar el rendimiento deportivo, debido al
potente e inesperado efecto sinérgico que ejercen sus
componentes.
Tanto las carnitinas como el fosfato de creatinol
son productos conocidos por su baja toxicidad y buena
tolerabilidad.
En pruebas realizadas en ratas, se administraron
por vía intraperitoneal dosis de L-carnitina y de
fosfato de creatinol en combinación, correspondientes a 250 mg/kg de
cada compuesto, sin que apareciera ningún signo de toxicidad. Del
mismo modo, no se detectaron signos de toxicidad cuando se
administraron 750 mg/kg de L-carnitina por vía oral
en combinación con 750 mg/kg de fosfato de creatinol. Incluso la
administración oral prolongada a ratas durante un mes de 200 mg/kg
de L-carnitina más 200 mg/kg de fosfato de creatinol
no produjo ninguna reacción de intolerancia tóxica. Los hemogramas
completos y las pruebas bioquímicas que se realizaron al acabar el
tratamiento tampoco pudieron mostrar ninguna anomalía digna de
mención en comparación con los controles. En la autopsia ninguno de
los principales órganos mostró ningún signo de agotamiento. Las
investigaciones histológicas e histoquímicas confirmaron estos
hallazgos, y los resultados son comparables a los que se obtuvieron
en animales controles.
Se usó el método que describió Zheng (Zheng R.L.,
Acta Pharmacol. Sinica, 14, 47, 1993) para esta prueba a fin de
observar si la administración de L-carnitina o de
fosfato de creatinol o de los dos productos en combinación podía
incrementar el tiempo de reacción en animales tratados en
comparación con los controles.
En esta prueba, diferentes grupos de ratones
recibieron dosis orales diarias de 200 mg/kg de
L-carnitina o 200 mg/kg de fosfato de creatinol o de
los dos compuestos en combinación en el período de 6 días que
precedió a la prueba. Se sumergió a los animales en un tanque lleno
de agua y se midió el tiempo de resistencia a la natación.
Tanto L-carnitina como el fosfato
de creatinol incrementaron el tiempo de resistencia a la natación,
pero se observó el efecto máximo en ratones tratados con la
combinación de L-carnitina más fosfato de creatinol.
De hecho, en estos últimos animales el tiempo de resistencia a la
natación fue significativamente mayor que en los controles, lo que
confirma el efecto sinérgico que ejercen los componentes de la
composición (véase la Tabla 1).
| Prueba de fatiga muscular | |
| Tratamiento | Tiempo de natación (min) |
| Controles | 93 \pm 8 |
| L-carnitina | 118 \pm 14 |
| Fosfato de creatinol | 124 \pm 11 |
| L-carnitina + fosfato de creatinol | 191 \pm 19 |
Como se sabe, el ejercicio muscular forzado puede
producir lesiones de tipo estructural e inflamatorio a nivel de las
fibras musculares, debido al aumento de consumo de oxígeno y a la
producción de especies reactivas del oxígeno (ERO). Se puede obtener
un marcador del nivel de peroxidación lipídica inducida por ERO en
el músculo a partir de la concentración muscular de
malonildialdehído (MDA). Para esta prueba se usó el método descrito
por Husain (Husain K., Pathophysiology, 4, 69, 1997) según la
modificación de Li (Li J.X, Acta Pharmacol. Sinica, 20, 126, 1999),
que consiste esencialmente en examinar a las ratas en una cinta sin
fin a una velocidad controlada de la cinta y con una inclinación
prefijada. De esta manera se hizo correr a las ratas a una velocidad
de la cinta de 28 m/min y con una inclinación de aproximadamente 5º.
El agotamiento de los animales control sometidos al ejercicio tuvo
lugar después de aproximadamente 90 minutos.
Se realizó la prueba en ratas que habían recibido
un tratamiento oral los 6 días previos a la prueba con 200 mg/kg de
L-carnitina o con 200 mg/kg de fosfato de creatinol
o con los dos compuestos en combinación.
Se sacrificó a los animales cinco y treinta
minutos, respectivamente, después del final de la prueba, y se
tomaron muestras de músculo gastrocnemio para medir el contenido de
malonildialdehído (MDA) usando la reacción con ácido tiobarbitúrico
según el método descrito por Ohkawa (Ohkawa H., Anal. Biochem., 95,
351, 1979).
En la Tabla 2 se presentan los resultados de esta
prueba, que muestran que la combinación de
L-carnitina más fosfato de creatinol induce una
reducción muy significativa e inesperada de la concentración de MDA
en las muestras musculares. Esto demuestra el inesperado efecto
sinérgico de L-carnitina y fosfato de creatinol
para proteger al músculo frente a las lesiones inducidas por las
especies de oxígeno reactivas (ERO) que se producen en el transcurso
del ejercicio muscular forzado.
| Prueba de ejercicio muscular forzado | ||
| Tratamiento | Contenido de MDA del músculo (nmol.g^{-1}) | |
| Después de 5 min | Después de 30 min | |
| Controles | 240 \pm 4 | 236 \pm 10 |
| L-carnitina | 218 \pm 11 | 216 \pm 14 |
| Fosfato de creatinol | 206 \pm 16 | 209 \pm 12 |
| L-carnitina + fosfato de creatinol | 163 \pm 14 | 169 \pm 19 |
Se puede inducir una reducción del contenido
muscular de ATP sometiendo a hipoxia secciones de músculo papilar de
conejo. La presencia en el líquido de perfusión de sustancias que
interactúan con el metabolismo energético muscular puede reducir la
pérdida del contenido de ATP del músculo inducida por la
hipoxia.
Para esta prueba se usó un grupo de conejos de
Nueva Zelanda. Los conejos recibieron la administración intravenosa
de 100 mg/kg de L-carnitina o de 100 mg de fosfato
de creatinol o de los dos compuestos en combinación todos los días
durante el período de tres días que precedió a la prueba. Después
del tercer día de tratamiento se sacrificó a todos los animales,
incluyendo los animales control. Después de extraer los corazones,
se aislaron secciones de músculo papilar que medían 1 mm de diámetro
y 4-5 cm de grosor. Se perfundieron estas secciones
tisulares en un baño termostático con una solución saturada con
O_{2} al 100%. Se indujo hipoxia al introducir N_{2} al 100% en
lugar de O_{2}, y se mantuvo durante 90 minutos. Posteriormente se
mantuvieron los tejidos en condiciones de perfusión normal durante
otro período de 90 minutos. Se estimó el contenido de ATP del
músculo papilar según el método descrito por Strehler (Strehler
B.L., Methods in Enzymology III, N.Y. Acad. Press, 871, 1957).
En la Tabla 3 se presentan los resultados de esta
prueba, que muestran que la combinación de
L-carnitina más fosfato de creatinol ofrece de
manera inesperada un grado de protección sorprendentemente mayor
frente a la reducción de ATP en el músculo papilar sometido a
hipoxia que L-carnitina y fosfato de creatinol
solos, demostrando así el efecto sinérgico de los dos compuestos
presentes en la composición.
| Prueba del contenido de ATP del músculo papilar de conejo | ||
| Tratamiento | Concentración de ATP (mol/g de tejido) | |
| Antes de la hipoxia | Después de la hipoxia | |
| Controles | 1,49 \pm 0,29 | 0,39 \pm 0,046 |
| L-carnitina | 1,53 \pm 0,15 | 0,48 \pm 0,036 |
| Fosfato de creatinol | 1,55 \pm 0,31 | 0,61 \pm 0,045 |
| L-carnitina + fosfato de creatinol | 1,60 \pm 0,28 | 1,18 \pm 0,051 |
A continuación se presentan ejemplos ilustrativos
y no limitantes de composiciones según la invención.
| 1) | L-carnitina | 400 mg |
| Fosfato de creatinol | 400 mg | |
| 2) | Acetil L-carnitina | 300 mg |
| Fosfato de creatinol | 300 mg | |
| 3) | Mezcla de carnitinas | 300 mg |
| (L carnitina 100 mg, acetil L-carnitina 100 mg, | ||
| propionil L-carnitina 100 mg) | ||
| Fosfato de creatinol | 300 mg | |
| 4) | L-carnitina | 200 mg |
| Fosfato de creatinol | 200 mg | |
| Creatina | 100 mg | |
| Taurina | 50 mg | |
| Inosina | 50 mg | |
| Coenzima Q_{10} | 25 mg | |
| Selenio metionina | 50 \mug | |
| Vitamina E | 5 mg | |
| Beta-caroteno | 5 mg | |
| 5) | L-carnitina | 100 mg |
| Fosfato de creatinol | 100 mg | |
| Fosfocreatina | 100 mg | |
| Creatina | 100 mg | |
| Inosina | 100 mg | |
| Vitamina C | 50 mg | |
| Vitamina E | 5 mg | |
| Beta-caroteno | 5 mg | |
| Coenzima Q_{10} | 25 mg | |
| 6) | L-carnitina | 200 mg |
| Fosfato de creatinol | 200 mg | |
| Fructosa-1,6-difosfato | 200 mg | |
| Maltodextrina | 200 mg | |
| Magnesio | 10 mg | |
| Selenio metionina | 50 \mug | |
| Cinc | 10 mg | |
| Manganeso | 1 mg | |
| Coenzima Q_{10} | 25 mg | |
| 7) | L-carnitina | 500 mg |
| Fosfato de creatinol | 500 mg | |
| Creatina | 500 mg | |
| Coenzima Q_{10} | 50 mg | |
| Vitamina E | 50 mg |
\newpage
| Vitamina C | 100 mg | |
| Beta-caroteno | 5 mg | |
| Magnesio | 10 mg |
Lo que se quiere decir con sal farmacológicamente
aceptable de L-carnitina o de alcanoíl
L-carnitina es cualquier sal de estos ingredientes
activos con un ácido que no da lugar a efectos tóxicos o adversos
indeseados. Esas sales les son bien conocidas a los expertos en
farmacia.
Son ejemplos de sales adecuadas, aunque no éstas
exclusivamente: cloruro; bromuro; yoduro; aspartato, aspartato
ácido; citrato, citrato ácido; tartrato; fosfato, fosfato ácido;
fumarato, fumarato ácido; glicerofosfato; glucosa fosfato; lactato;
maleato, maleato ácido; orotato; oxalato, oxalato ácido; sulfato,
sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato y
metanosulfonato.
En Int. J. of Pharm. 33, (1986),
201-217 se da una lista de sales farmacológicamente
aceptables aprobada por la FDA.
Claims (6)
1. Una composición de combinación administrable
por vía oral, parenteral, rectal o transdérmica, que comprende los
siguientes ingredientes:
- (a)
- al menos una carnitina seleccionada del grupo formado por L-carnitina, acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, butiril L-carnitina, valeril L-carnitina e isovaleril L-carnitina, o una sal farmacológicamente aceptable de las mismas, y
- (b)
- fosfato de creatinol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que la razón ponderal (a):(b) es de 1:0,1 a 1:1.
3. La composición de la reivindicación 1 ó 2, en
la que la sal farmacológicamente aceptable del componente (a) se
selecciona del grupo que comprende: cloruro; bromuro; yoduro;
aspartato, aspartato ácido; citrato, citrato ácido; tartrato;
fosfato, fosfato ácido; fumarato, fumarato ácido; glicerofosfato;
glucosa fosfato; lactato; maleato, maleato ácido; orotato; oxalato
ácido; sulfato, sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato y
metanosulfonato.
4. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que además comprende vitaminas,
coenzimas, sustancias minerales, antioxidantes, azúcares,
aminoácidos y proteínas.
5. El uso de la composición de la reivindicación
1 para preparar un suplemento dietético para la prevención de
deficiencias energéticas musculares, estados de astenia y fatiga
muscular, estados de fatiga cardíaca y situaciones postinfarto, y
para mejorar el rendimiento deportivo.
6. El uso de la composición de la reivindicación
1 para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico de
deficiencias energéticas musculares, estados de astenia y fatiga
muscular, estados de fatiga cardíaca y situaciones postinfarto.
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