ITTO20010465A1 - Elemento a struttura modificabile per dispositivi di impianto, relativo dispositivo di impianto e procedimento di realizzazione. - Google Patents

Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "Elemento a struttura modificabile per dispositivi di impianto, relativo dispositivo di impianto e procedimento di realizzazione"

TESTO DELLA DESCRIZIONE

La presente invenzione si riferisce in generale ai dispositivi di impianto ed è stata sviluppata con particolare attenzione alla possibile applicazione alle protesi artificiali per il trattamento percutaneo (chirurgia a bassa invasività) di diverse patologie vascolari quali, ad esempio, le patologie vascolari periferiche suscettibili di insorgere in varie sedi anatomiche.

Sono note nella tecnica diverse tipologie di protesi vascolari ("graft"), eventualmente suscettibili di essere abbinate a strutture di sostegno del tipo correntemente denominato stent, così da dare origine a protesi che vengono talvolta definite "stent-graft".

In realtà, le protesi attualmente in uso non hanno completamente risolto i problemi di tenuta meccanica e del conseguente mantenimento in situ.

Sono note (si vedano ad esempio US-A-5489 295 e US-A-5 562 726) soluzioni che prevedono l'impiego, quale elementi di fissaggio, di mezzi traumatici (costituiti ad esempio da uncini collocati alle estremità della protesi) suscettibili di danneggiare i tessuti della zona di impianto. Il tutto con il rischio di determinare fenomeni negativi quali - in casi di particolare gravità - emorragie interne tali da rendere necessario un immediato trattamento chirurgico tradizionale.

Un problema ulteriore è rappresentato dall'esigenza di provvedere la protesi di un sistema di sigillatura, localizzato almeno ad un'estremità e suscettibile di impedire completamente al sangue di infiltrarsi nello spazio compreso fra la parete interna del vaso e la parete esterna della protesi. Questo fenomeno può aumentare la probabilità di migrazione della protesi ed in taluni casi (ad esempio nel caso delle protesi utilizzate per la riduzione degli aneurismi) il suddetto fenomeno di infiltrazione può essere alla base di un'ulteriore, indesiderata espansione dell'aneurisma.

In US-A-5 534 024 viene descritta una protesi intraluminale (nel seguito i termini "intraluminale" e "vascolare" verranno di fatto considerati equivalenti fra loro, in modo indipendente dalla relativa etimologia) suscettibile di essere impiantata in un vaso sanguigno e presentante una struttura tubolare. Si tratta in modo specifico di una struttura a doppia parete suscettibile di formare una o più camere in grado di ricevere un fluido quale aria così da consentire l'espansione e/o l'irrigidimento della protesi.

Al di là dell'intrinseca complessità realizzativa, l'impiego - come fluido di "gonfiaggio" delle protesi - di aria appare difficilmente compatibile con il possibile impiego nell'ambito del sistema vascolare, in condizioni in cui una fuoriuscita localizzata - anche minima - di aria è suscettibile di innescare pericolosi fenomeni di trombogenesi.

Considerazioni sostanzialmente analoghe valgono anche per le soluzioni descritte in US-A-5 156 620, 5 507 270 e 5554 180. In tutti i casi si tratta di soluzioni basate sulla formazione, nel corpo della protesi, di sacche che dovrebbero permettere di espandere la protesi in situ gonfiandola con aria e/o di consolidarla nella posizione di impianto tramite l'iniezione di materiali plastici induribili .

Come già detto, la necessità di insufflare aria in un sito vascolare, con possibile innesco di fenomeni di coagulazione, rende la relativa metodica di intervento quanto mai critica. Considerazioni del tutto analoghe valgono anche per il problema legato alla possibile composizione dei materiali plastici e dei catalizzatori adottati per conseguirne l'indurimento in sito.

In US-A-6117 168 viene descritto un dispositivo tubolare multistrato comprendente almeno un primo strato di un materiale suscettibile di assorbire liquido così da aumentare il suo volume. Tale primo strato è accoppiato ad uno strato di materiale non assorbente o con minori capacità di assorbimento così da dare origine ad una struttura suscettibile di espandersi radialmente per effetto dell'assorbimento di un liquido quale un fluido corporeo (ad esempio sangue).

Da US-A-6 159 240 è noto dispositivo per annuloplastica presentante una generale conformazione a nastro o fascia. Il dispositivo è relativamente rigido durante la manipolazione e l'impianto e diviene più cedevole dopo essere stato impiantato.

Infine, nella domanda di brevetto italiana T099A000218, di titolarità della stessa Richiedente, viene descritta una protesi endoluminale, ad esempio per la correzione di aneurismi aortici, comprendente un corpo con parete tubolare suscettibile di essere accoppiata a mezzi di armatura per sostenere la parete tubolare in posizione endoluminale dispiegata. La parete tubolare presenta una struttura di tipo tessile per uno spessore di parete dato con almeno una cavità intraparietale delimitata dalla struttura di tipo tessile e suscettibile di ricevere in rapporto di accoglimento stretto almeno una corrispondente parte dei mezzi di armatura, costituiti essenzialmente da uno o più elementi di stent .

Le soluzioni a cui si è fatto riferimento in precedenza si inseriscono in un filone di ricerca quanto mai vasto, così come dimostrato, oltre che dai documenti già citati, ad esempio, dai brevetti statunitensi 5 397 345, 5104 399, 5 256 150, 5275 622, 4 787899, 5507 771, 5507 767, 5 041 126, 4 800 882, 4580 568, 5 591 195, 5042 707, 5554 180, 4 655 771, 5 211 658, 4 878 906, 5 122 154, 4 562 596, 5 078726, 4 740 207, 4 577631, 5 456 712, 5 527 355, 5556 414, 5 258 020, 4512 338, 5147 370, 5 549 635, 4 140 126, 5 123 917, 4 922 905, 5 769 887, 5 133 732, 4 886 062, 5443 499, 5562 725, 5 556 426, 5522 883, 5609 627, 4950 227, 5 549 663, 5 639 278, 5 092 877, 5 019 090, 5 591 229, 5 571 173, 5 571 170, 5 360 443, 5219 355, 5464 449, 5 591 226.

Per completezza di trattazione conviene ancora menzionare il documento IT-B-1 278 360. In tale documento è descritta una protesi vascolare endoluminale , ad esempio per la correzione di aneurismi, comprendente un corpo tubolare provvisto in corrispondenza di almeno una delle sue estremità di una parte a collare suscettibile di ricevere al suo interno una struttura di supporto quale ad esempio uno stent. Questa soluzione viene di solito attuata ripiegando su se stesso il corpo della protesi in corrispondenza dell'estremità interessata oppure fissando, tipicamente per sutura, un elemento di riporto a collare.

La presente invenzione si prefigge lo scopo di realizzare un elemento a struttura modificabile per dispositivi di impianto in grado di risolvere gli inconvenienti legati alle soluzioni secondo la tecnica nota descritte in precedenza.

Secondo la presente invenzione, tale scopo viene raggiunto grazie ad un elemento avente le caratteristiche richiamate in modo specifico nelle rivendicazioni che seguono. L'invenzione riguarda il relativo dispositivo di impianto, nonché il relativo procedimento di realizzazione.

In sintesi, la soluzione secondo l'invenzione consente di realizzare una protesi endoluminale artificiale rivestita di materiale polimerico sintetico biostabile, biodegradabile e/o bioriassorbibile , capace di modificare la propria struttura per imbibizione al fine di garantire la protesi stessa un'adeguata tenuta meccanica, un'azione sigillante e/o di sostegno.

In particolare, la soluzione secondo l'invenzione consente di realizzare protesi endoluminali artificiali presentanti - almeno in parte - struttura porosa tubolare, realizzata di materiale sotto forma, ad esempio, di fili biocompatibili intrecciati a maglia (come ad esempio PET, PTFE, ecc .) a cui è associato almeno un elemento a struttura modificabile. Tale elemento è costituito, ad esempio, da un rivestimento polimerico idrofilico all'estremità distale e/o prossimale della protesi stessa. Se sottoposto a trattamento, tale materiale dà origine ad un reticolo tridimensionale, dunque ad una struttura complessivamente aperturata, che, in presenza di liquidi fisiologici, è in grado di assorbire una massa di liquido (di solito acqua). L'elemento in questione presenta quindi un comportamento tale per cui, pur mantenendo un volume sostanzialmente costante, l'elemento stesso assume una buona consistenza meccanica atraumatica per un tempo desiderato: questo, in particolare, a seconda che tale polimero debba prospettarsi come polimero biostabile, biodegradabile e/o bioriassorbibile.

Il suddetto rigonfiamento (sostanzialmente assimilabile al comportamento di un corpo cavernoso) assicura una notevole tenuta meccanica realizzando al tempo stesso la sigillatura dell'estremità distale e/o prossimale della protesi, impedendo così possibili infiltrazioni del sangue fra la parete interna del lume trattato e la parete esterna della protesi .

Il materiale polimerico utilizzato per il rivestimento dell'estremità della protesi può essere un qualunque polimero sintetico biostabile, biodegradabile o bioriassorbibile. Le soluzioni che, al momento, si sono dimostrate più vantaggiose prevedono l'impiego di alcool polivinilico e sue miscele con polimeri naturali quali il gellano e/o alginato di sodio.

Può essere scelto anche un polimero dalle dimostrate caratteristiche di termosensibilità, così da poter modificare la propria consistenza con il variare della temperatura.

Una protesi secondo l'invenzione può essere abbinata o meno ad una struttura di sostegno quale uno stent . L'azione di sostegno può essere incrementata o sostituita del tutto rivestendo, parzialmente o totalmente, la protesi con un polimero avente le caratteristiche richiamate in precedenza, abbinato a diversi polimeri e/o copolimeri naturali (quali, ad esempio: acido ialuronico, chitosano e destrano).

Nella forma di attuazione al momento preferita, la soluzione secondo l'invenzione si basa sulla reticolazione fisica consistente in cicli ripetuti di congelamento e scongelamento delle soluzioni acquose di alcool polivinilico (PVA) che, come risultato finale, forniscono un idrogelo con elevata capacità di rigonfiamento.

Un ulteriore aspetto dell'invenzione prevede l'associazione, alla miscela polimerica, di sostanze terapeutiche atte a prevenire fenomeni di trombogenesi e/o favorire la ricrescita tissutale e/o l'associazione di sostanze elasticizzant i suscettibili di incrementare la biostabilità del rivestimento descritto.

Anche se nel seguito della presente descrizione si farà riferimento, in via principale, all'applicazione a protesi endoluminali (quali ad esempio protesi vascolari) si apprezzerà che l'elemento secondo l'invenzione è suscettibile di essere utilizzato anche in altri contesti di impianto, ad esempio, in associazione a valvole cardiache (con funzione di anello protesico) e/o in associazione a dispositivi di impianto dei tipi e categorie più diverse, ivi compresi gli elettrodi (lead) per la stimolazione del muscolo cardiaco e/o per la mappatura delle cavità cardiache.

L'invenzione verrà ora descritta, a puro titolo di esempio non limitativo, con riferimento ai disegni annessi, nei quali:

- le Figure 1 e 2 illustrano schematicamente le modalità di formazione di un elemento secondo l'invenzione su un dispositivo di impianto costituito da una protesi endoluminale,

- le Figure 3 e 4 costituiscono due viste in sezione trasversale secondo le linee III-III della figura 1 e IV-IV della figura 2, e

le Figure 5 a 10 illustrano, senza intento limitativo, diverse possibili varianti realizzative di una soluzione secondo l'invenzione.

Si ricorderà ancora che - nei termini più generali - la presente invenzione mira a realizzare un elemento a struttura modificabile in grado di essere associato a dispositivi di impianto quali protesi endoluminali . La modifica della struttura dell'elemento è tale da dare origine ad un effetto di sostegno/tenuta del dispositivo di impianto nel suo complesso e, in particolare per quanto riguarda le protesi endoluminali, delle zone prossimale e/o distale della protesi stessa.

A titolo di premessa e di integrazione della descrizione dettagliata che segue, si riportano nel seguito alcune considerazioni riferite a materiali di accertata biocompatibilità utilizzabili secondo criteri posti alla base dell'invenzione, ed in particolare per favorire l'ancoraggio di una protesi vascolare endoluminale secondo i criteri posti alla base dell'invenzione.

Vengono qui considerati materiali di natura sintetica e/o biologica, capaci di formare idrogeli o film che comunque una volta idratati si trasformano in idrogeli. Questi materiali sono generalmente costituiti da molecole di polimero idrofilico, crosslinkate fra di loro attraverso legami chimici o altre forze di coesione.

Idrogeli

Sono materiali capaci di trattenere grandi quantità d'acqua ma che tuttavia, opportunamente trattati, sono insolubili in essa. Sono versatili dato che possono essere resi più o meno idrofilici attraverso la copolimerizzazione di due o più monomeri. La capacità di assorbire acqua deriva dalla presenza di gruppi funzionali idrofilici situati sulla catena polimerica come ad esempio -OH, -NH2, -S03H, -C0NH2, -C00H. Il fatto di essere insolubili in acqua dipende invece dalla presenza di una struttura tridimensionale dovuta ai crosslink tra le catene polimeriche. Essi sono, infatti, reti tridimensionali in cui i punti di reticolazione sono in genere costituiti da legami covalenti o ionici.

La capacità di assorbire e trattenere soluzioni acquose (detta "swelling"), mantenendo in seguito un volume costante, non solo conferisce agli idrogeli un'elevata somiglianza con i tessuti altamente idratati del corpo umano, soprattutto dal punto di vista meccanico, ma li rende permeabili a piccole molecole come l'ossigeno, le sostanze nutritive e i metaboliti. La consistenza soffice e gommosa degli idrogeli rigonfiati minimizza l'irritazione delle cellule e dei tessuti circostanti dovuta all'attrito, mentre la bassa tensione interfacciale con i solventi acquosi, dovuta alla grande quantità di liquidi contenuti, riduce l'assorbimento delle proteine .

Idrogeli di PVA

Il polivinilalcool (PVA), noto sia per le sue buone caratteristiche di biocompatibilità e assenza di tossicità, sia per la sua disponibilità sul mercato a basso costo, è ampiamente utilizzato per la preparazione di idrogeli. Tra le varie tecniche utilizzate per produrre idrogeli di PVA, una delle più interessanti è quella descritta nel brevetto giapponese 57130543 di Nanbu Masao, Nippon Oil Co. LTD, Preparation of Gel. Tale tecnica si basa sulla reticolazione fisica consistente in cicli ripetuti di congelamento e scongelamento delle soluzioni acquose di PVA. Questi cicli di congelamentoscongelamento portano alla formazione di cristalliti, che agiscono come centri di reticolazione tra le catene di PVA e come risultato finale si ottiene un idrogelo con un elevata capacità di rigonfiamento.

Film a base di PVA e polimeri naturali

Film a base di PVA e macromolecole biologiche di natura polisaccaridica, quali il gellano e l'alginato di sodio, possono essere ottenuti mediante la tecnica di evaporazione del solvente a partire da soluzioni acquose dei due polimeri miscelati in quantità tali da ottenere vari rapporti in peso.

In particolare, per quanto riguarda i film a base di PVA e gellano, le caratterizzazioni sui film gellano/PVA evidenziano una buona stabilità termica e meccanica dei film ottenuti che presentano una struttura densa ed omogenea.

Le prove di rilascio del PVA indicano che il trattamento con aldeide glutarica (GTA) è efficace nello stabilizzare il materiale, riducendo fortemente la perdita in acqua del polimero sintetico dai vari film.

Prove di rigonfiamento sono state eseguite misurando il diametro e lo spessore dei film in forma di dischetti prima e dopo essere stati immersi in acqua.

Tali prove hanno evidenziato un notevole aumento di spessore dei film dipendentemente dalla composizione mentre il diametro rimane praticamente costante per tutti i rapporti gellano/PVA superiori a 20/80.

Il gellano (GE) o gomma gellano è il nome del polisaccaride extra cellulare prodotto dal microrganismo Sphingomonas Elodea; così come viene secreto esso contiene gruppi O-acetile, i quali vengono rimossi facilmente per trattamento a caldo con soluzioni alcaline.

Il gellano è un etero polisaccaride anionico con un peso molecolare di circa 0.5 x 10<s >dalton. E' largamente usato nell'industria alimentare. In particolare nel 1992 la U.S. Food and Drug Administration ne ha consentito l'impiego come agente stabilizzante ed ispessente e nelle biotecnologie, grazie alla sua capacità di formare geli trasparenti e resistenti agli acidi ed alla temperatura. Altre applicazioni includono i geli deodoranti, geli e film industriali.

La trasformazione di geli è dovuta ad una transizione conformazionale termoreversibile in seguito alla quale si passa da uno stato di singole macromolecole disordinate ed uno stato ordinato nel quale due macromolecole si associano per formare una doppia elica. Una macromolecola può essere coinvolta nella formazione di più eliche: si vengono così a creare zone di giunzione fra eliche con allineamento parallelo con conseguente formazione di gelo. La temperatura della transizione sol-gel dipende dalla concentrazione ed è intorno a 30°C per concentrazioni di gellano allo 0.5% in peso circa.

Il gellano è ottenibile, ad esempio, presso la Società Sigma-Aldrich S.r.l di Milano con il nome commerciale di "Gelrite Gellan Gum". Nelle prove documentate nel seguito, tale materiale è stato sviluppato per la preparazione delle membrane e dei dipping .

L'alcool polivinilico (PVA) è un prodotto largamente disponibile. Ad esempio, esso può essere ottenuto presso la Sigma-Aldrich S.r.l. di Milano con un peso molecolare compreso in un intervallo piuttosto ampio 30'000-100<1>000.

Prove sperimentali

Una prima serie di prove sperimentali eseguite dalla Richiedente mette in luce il fatto che nel caso del sistema a base di PVA e glicerina, 1'idrogelo PVA/GLI con PVA al 10 % e glicerina 1:4, ha i requisiti particolarmente preferenziali per essere utilizzato come rivestimento di una protesi secondo l'invenzione. Questo sia per il suo elevato grado di elasticità sia per le sue buone capacità di aderire alla superficie protesica.

Nel caso delle miscele a base di gellano e PVA si sono ottenuti buoni risultati con la miscela PVA/GE 70/30, in questo caso però la capacità di aderire alla superficie protesica appare meno soddisfacente .

Partendo da questi risultati appare in generale vantaggioso poter ottimizzare la percentuale di rigonfiamento (ad esempio dell'ordine del 30%), permettendo di ridurre drasticamente l'ingombro del gel prima dell'impianto.

Per quanto riguarda gli idrogeli di PVA si è dimostrato utile aggiungere gellano alla soluzione che è stata realizzata in precedenza, proprio per conferirle una maggior percentuale di rigonfiamento.

Per quanto riguarda i film di PVA, il rigonfiamento riscontrato è rilevante: è quindi importante identificare un rapporto percentuale con il gellano capace di conferire alla soluzione una capacità di adesione alla superficie protesica ancora migliore di quella ottenuta con il rapporto 70/30 .

In entrambi i casi risulta vantaggioso ricorrere al metodo di applicazione del film o del gel sulla protesi attraverso l'ottimizzazione del sistema di dipping, ovvero identificare un sistema alternativo ovvero realizzare un apposito stampo.

Al riguardo va notato che:

- lo spessore del film o del gel rigonfiato non deve di preferenza superare il millimetro;

- il film deve preferibilmente rigonfiarsi verso l'esterno del dispositivo di impianto;

l'elemento (film o gel) non deve di solito ricoprire tutto il graft ma solo un breve tratto delle estremità (stimabile ad esempio intorno al centimetro per protesi con diametro di 2 6 mm ed intorno ai 5 mm per le protesi con diametro di 12 mm) .

Lo spessore del film o del gel deve essere il più possibile uniforme lungo tutta la circonferenza delle protesi.

Film di PVA/gellano a diverse concentrazioni Viene utilizzata una soluzione di gellano e PVA al fine di costituire un film sottile capace di rigonfiarsi in soluzione acquosa intorno ai 100÷200 % del proprio spessore iniziale.

I materiali utilizzati per le prove sono stati i seguenti .

- PVA [Poly (vinyl alcohol) , 99 % hydrolyzed. Average Mw 30'000 - 100'000];

- gellano (Gelrite Gellan Gum);

- acqua distillata (o deionizzata) ;

- porzioni di protesi endoluminale ;

Procedura di prova

Si preparano due dosi da 1 grammo ciascuna di gellano e di PVA.

Si preparano due becher da 250 mi con 100 mi di acqua deionizzata, sistemandoli sulle piastre riscaldate impostate ad una temperatura superiore ai 70 °C.

In uno dei due becher si versano la dose di PVA ed un'ancoretta, nell'acqua ancora fredda. Si lascia la soluzione a riscaldare attivando la rotazione dell 'ancoretta, fino al completo discioglimento del prodotto nell'acqua (che avviene nell'arco di un paio d'ore al massimo).

Nel secondo becher, utilizzando il termometro, si attende che la temperatura dell'acqua superi i 75°C prima di versare la dose di gellano. Il tempo per ottenere una buona soluzione è dell'ordine di tre - quattro ore.

Per ognuna di queste soluzioni si prelevano dei campioni, da depositare in capsule Petri, per i controlli di spessore a secco (le capsule devono essere messe a seccare sotto cappa senza coperchio su una superficie perfettamente orizzontale).

In parallelo si preparano pezzi di protesi tubolare (graft di poliestere) lunghi circa 25 mm e con l'aiuto di un supporto si immergono nelle rispettive soluzioni, appendendoli a colare sull'apposito supporto dopodiché si mettono a seccare in stufa a 60 °C. Questa operazione viene eseguita più volte per ottenere uno spessore adeguato di gel sulla protesi, operazione definita "dipping".

I campioni vengono quindi sottoposti ad analisi al SEM (microscopio elettronico a scansione) , per valutarne sia la superficie sia la sezione.

Prove di rigonfiamento delle membrane

I campioni essiccati nelle capsule Petri sono staccati con l'aiuto di un paio di pinzette dopodiché, con l'aiuto di uno stampo di diametro normalizzato, si prepara un dischetto-campione per ogni concentrazione. Ogni dischetto viene misurato per rilevare l'effettivo spessore iniziale. Successivamente vengono immersi ognuno in 10 mi d'acqua deionizzata. Si misura lo spessore a tempi diversi (5'-10'-20'-30'-lh-2h-4h) per valutare il rigonfiamento percentuale e la cinetica del rigonfiamento stesso.

II grado di rigonfiamento del materiale in forma di film può essere espresso dal rapporto tra la variazione di volume dopo permanenza in acqua ed il volume del film secco secondo la relazione:

S%= (Vn-Vo/Vo)*100, ;dove Vo è il volume iniziale del film allo stato secco, Vn è il corrispondente volume al tempo n ed S% è il grado di rigonfiamento percentuale. ;Le misure vengono effettuate direttamente sui campioni (ogni controllo è la media di 5 misurazioni effettuate in sequenza in posizioni leggermente diverse) . ;L'aumento della percentuale di gellano sul PVA determina un notevole aumento della percentuale di rigonfiamento del film. Nelle prove realizzate sono stati riscontrati rigonfiamenti compresi in un range tra il 100% ed il 400%. Attraverso questi risultati è quindi possibile scegliere la soluzione più adatta alle proprie esigenze. ;Crossiinking in fase vapore ;Al fine di ottenere un polimero stabile, si realizza la reticolazione dello stesso mediante un trattamento chimico che prevede l'utilizzo di aldeide glutarica. ;In genere i materiali così ottenuti sono insolubili in ambiente acquoso pur conservando la capacità di assorbire notevoli quantità d'acqua. ;Per effettuare le prove di rigonfiamento i graft rivestiti vengono sottoposti a test del tutto analoghi a quelli effettuati per i film di polimero. ;Vengono ritagliate piccole porzioni di graft impregnato (4 mm di lato circa), ed i campioni sono stati posti in capsule Petri e bagnati con 10 mi di acqua deionizzata. ;Ad intervalli regolari (2.5'-5'-10'-30'-lh-2h) sono state effettuate le misure di spessore per valutarne il grado di rigonfiamento. ;Osservando con attenzione le cinetiche di variazione dello spessore si osserva che: ;la percentuale di rigonfiamento diminuisce proporzionalmente per tutte le diverse soluzioni testate (la reticolazione non altera le caratteristiche iniziali); ;le soluzioni reticolate, dopo una rapida crescita nei primi 10 minuti, tendono a stabilizzarsi intorno alla mezz'ora, rimanendo costanti fino allo scadere delle 2 ore; ;- le soluzioni non reticolate, invece, crescono più rapidamente (l'apice del rigonfiamento si raggiunge nei primi 10 minuti), dopodiché tendono a diminuire lo spessore costantemente. ;Per capire meglio la cinetica delle soluzioni reticolate e non è stato eseguito il test su alcuni campioni di graft ricoperti con lo stesso numero di strati di PVA/Ge 80/20. Metà dei campioni e stato reticolato . ;La prova di rigonfiamento segue la procedura utilizzata precedentemente. ;I campioni reticolati così ottenuti sono molto più stabili rispetto quelli non reticolati che dopo il primo rigonfiamento dimostrano di aver rilasciato sostanze nei 10 mi di acqua deionizzata in cui sono stati immersi, stimabile intorno al 30%. ;Al fine di determinare le quantità di gellano e PVA andate disciolte in acqua sono stati eseguiti test di rilascio. ;Test di rilascio del PVA ;La determinazione quantitativa del PVA è stata effettuata mediante un metodo che prevede l'utilizzo di iodio. ;Quest'ultimo, in presenza di acido borico, che agisce come stabilizzante, si lega al PVA formando un complesso colorato che può essere letto spettrofotometricamente a 690 nm. Il metodo ha una sensibilità in un campo compreso tra 0-20 mg/L. ;La procedura adottata è stata la seguente. ;In presenza di PVA libero si sviluppa immediatamente una colorazione verdastra che viene letta allo spettrofotometro. ;La soluzione preparata dal campione non reticolato ha subito virato il proprio colore sul verde, mentre l'altra è rimasta dello stesso colore della soluzione base. ;Test di rilascio del gellano ;La determinazione quantitativa del gellano rilasciato dal film di gellano/PVA sia tal quale sia reticolato, è stata effettuata utilizzando un metodo spettrofotometrico noto in letteratura che si basa sull'idrolisi acida del polisaccaride. ;La successiva reazione dei monosaccaridi prodottasi con il cobazolo, produce una colorazione violetta che viene letta a 530 nm. ;Il metodo ha una sensibilità compresa tra 0-40 microgr/ml . ;I test eseguiti hanno dimostrato che la reticolazione agisce su entrambi gli elemento della soluzione riducendo le quantità di rilascio ai limiti della sensibilità dei metodi di misura. ;Preparazione di idrogeli di PVA/Gellano a diverse concentrazioni ;I materiali utilizzati per le prove di preparazione sono i seguenti: ;- PVA [Poly (vinyl alcohol), 99 % hydrolyzed. Average Mw 30’000 - 100'000]; ;gellano (Gelrite Gellan Gum); ;glicerina (Glycerol o Glycerin) disponibile presso la Sigma-Aldrich S.r.l. di Milano; ;- acqua distillata (o deionizzata); ;- porzioni di protesi endoluminale. ;Procedura per le soluzioni PVA/Ge 80/20 e 70/30, con glicerina in rapporto PVA:Gli 1:4 ;Per 100 mi di soluzione preparo due dosi da 5 grammi di PVA. ;Volendo preparare una soluzione PVA/Ge 80/20 si deve calcolare la quantità di gellano relativa che si ricava dalla relazione: ;5:80 = x:20 dove x rappresenta la quantità di gellano da preparare ;x = (20 * 5) /80 = 1,25 gr di Gellano.

Si preparano quindi 1,25 gr di gellano.

Nel caso della soluzione 70/30 la quantità di Gellano da preparare è 2,14 gr.

Dato che il rapporto PVA e Glicerina è pari a 1:4, si versano 20 20 gr di Glicerina in due capsule di Petri.

Si preparano due bottigliette con tappo da 200 mi con 100 mi di acqua deionizzata ciascuna, sistemandole sulle piastre riscaldate impostate su una temperatura di circa 95 °C.

Non appena la temperatura dell'acqua nelle due bottigliette supera gli 80°C si aggiunge per ognuna la propria dose di gellano.

A completo scioglimento del gellano nell'acqua si aggiunge il PVA.

A completo scioglimento del PVA nella soluzione acqua+gellano si aggiunge la glicerina.

Di queste soluzioni si prelevano per ognuna 10 mi e 5 mi da mettere in due capsule Petri per i controlli di spessore a secco.

Si preparano pezzi di tubolare (graft di poliestere) lunghi circa 25 mm e con l'aiuto di un supporto si immergono nelle rispettive soluzioni, appendendoli a colare sull'apposito supporto dopodiché si mettono a seccare in stufa a 60 °C. Si esegue questa operazione più volte per ottenere uno spessore adeguato di gel sulla protesi.

Gli idrogeli vengono ottenuti mediante il metodo "freeze-thaw" ossia una serie di otto cicli di congelamento e scongelamento che conferiscono agli idrogeli le adeguate caratteristiche di rigonfiamento .

Ad eccezione del primo ciclo, che consiste nel mantenere i campioni nel freezer per tutta la notte a circa -20°C (detto ciclo di "overnight") e nel successivo scongelamento a temperatura ambiente per circa mezzora, gli altri sette cicli prevedono una fase di congelamento della durata di un'ora, sempre a -20°C, seguita da una fase di scongelamento della durata di 30 minuti a temperatura ambiente.

Gli idrogeli così ottenuti sono pronti per essere sottoposti a prove di essiccamento rigonfiamento in acqua, per valutare lo spessore e l'elasticità del materiale, dopo la perdita d'acqua e la successiva reidratazione.

La necessità di deporre uno strato di polimero uniforme sulla superficie protesica, suggerisce sviluppare un metodo di applicazione del polimero alternativo alla semplice immersione o "dipping".

Il metodo inoltre garantisce uno spessore minimo del film all'interno della protesi, che mantenga comunque il contatto con lo strato di film esterno.

Il procedimento prevede l'impiego di un mandrino, fissato ad un motorino con numero di giri regolabile, sul quale viene calzato il graft del quale sono lasciate libere le due estremità (circa 5 mm per lato). Dopo aver "spalmato" il film sulla superficie esterna delle estremità libere si regola la velocità del mandrino al numero di giri minimo per distribuire uniformemente lo strato di film.

Lo strato di film depositato tende a essiccare nel giro di un'ora, è necessario quindi aggiungere della soluzione ogni 30-40 minuti un numero di volte adeguato .

Le analisi al SEM e al microscopio ottico per esempio, indicano che un campione ottenuto dopo otto deposizioni di polimero (al termine delle quali la protesi è stata posta in forno a 37 °C per tutta la notte ad essiccare) dimostra ottima uniformità del polimero (10 micron circa) sulla superficie protesica .

In particolare, il metodo appena descritto può essere utilizzato per formare strutture anulari di sostegno e/o tenuta in corrispondenza di una o di entrambe le estremità prossimale e distale di una protesi endoluminale indicata complessivamente con 1 nelle figure 1 e 2.

Proprio tenendo conto dell'assoluta generalità del contesto di applicazione dell'invenzione, la protesi 1 in questione è stata semplicemente rappresentata sotto forma di una struttura tubolare, dunque prescindendo nel modo più completo dalle specifiche modalità di realizzazione della stessa (da ritenersi note nella tecnica, e quindi tali non richiedere una descrizione particolareggiata in questa sede).

In particolare, i riferimenti 10 e 20 indicano due formazioni anulari a fascia o banda realizzate in corrispondenza dell'estremità prossimale e/o distale della protesi 1. Si apprezzerà che ciascuna delle formazioni 10, 20 può estendersi esattamente in corrispondenza delle estremità oppure ad una certa distanza dal bordo di estremità o di margine della corrispondente estremità. Al riguardo, in entrambe le figure 1 e 2 si riscontra la presenza di un colletto 101 che separa l'elemento anulare 10 dal bordo d'estremità omologo della protesi 1.

Il riferimento numerico 40 indica il mandrino cui si è fatto riferimento in precedenza, mentre il riferimento 50 indica nel complesso il pennello (o elemento strutturalmente equivalente) utilizzato per la formazione degli elementi 10, 20.

La soluzione illustrata nelle figure 1 e 3 risulta complessivamente equivalente - per quanto riguarda la presente invenzione - a quella illustrata nelle figure 2 e 4. Queste ultime differiscono dalle figure 1 e 3 unicamente per il fatto che la protesi o dispositivo di impianto 1 porta associato (disposto al suo interno, nell'esempio qui illustrato) un elemento tubolare di dilatazione e sostegno del tipo correntemente indicato con stent. Tale elemento è indicato con 30 nella figura dei disegni annessi.

Le figure 5 a 10 illustrano (si rammenta - senza alcun intento limitativo della portata dell'invenzione) alcune possibili varianti di applicazione della soluzione secondo l'invenzione a protesi endoluminali di struttura complessivamente tubolare .

In particolare, le figure 5 e 6 si riferiscono a possibilità di provvedere un elemento di sostegno/tenuta secondo l'invenzione tanto in corrispondenza di una sola estremità (vedere l'elemento 20 della figura 5) quanto ad entrambe le estremità (vedere gli elementi 10 e 20 della figura 6) nella protesi 1.

La figura 7 fa vedere che la soluzione secondo l'invenzione si presta ad essere utilizzata non solo per realizzare un'azione di sostegno/tenuta in corrispondenza delle estremità della protesi 1 ma anche su praticamente tutto lo sviluppo longitudinale della protesi 1 stessa.

Nello specifico caso dell'esempio della figura 7, in aggiunta agli elementi di estremità 10 e 20 è prevista, l'applicazione sulla protesi 1, di un elemento 60 che di per sé è strutturalmente identico agli elementi 10 e/o 20 ma si estende su tutto lo sviluppo longitudinale della protesi 1 secondo una generale traiettoria elicoidale.

E' del tutto evidente che lo sviluppo secondo una traiettoria elicoidale viene qui citato a puro titolo di esempio: lo sviluppo potrebbe essere infatti del tutto diverso comprendendo, ad esempio, una schiera di fasce o nastri anulari sostanzialmente analoghi agli elementi 10 e 20 distribuiti lungo la <' >lunghezza della protesi 1 ovvero un elemento sostanzialmente continuo che si estende secondo la traiettoria diversa da una traiettoria elicoidale, ad esempio una traiettoria a zig-zag .

Ancora, l'elemento intermedio 60 non deve necessariamente estendersi su tutto lo sviluppo longitudinale della protesi 1 dal momento che un tale elemento può interessare solo una parte della lunghezza complessiva della protesi 1. Ancora, nel caso di una traiettoria elicoidale (o equivalente) l'elemento 60 può essere provvisto sulla protesi 1 con un passo diverso da un passo costante (come è il caso dello schema delle figure 7 e 8) così da presentare passi selettivamente variabili in modo da rendere alternativamente e relativamente più resistenti e più cedevoli porzioni diverse dello sviluppo longitudinale della protesi 1.

Le soluzioni delle figure 8 a 10 risultano -rispettivamente - analoghe alle soluzioni rappresentate nelle figure 5 a 7 appena descritte, con la differenza data dalla presenza, all'interno della protesi 1 delle figure 8 a 10 di un elemento a stent indicato complessivamente con 30.

La collocazione e/o il dispiegamento in situ di dispositivi quali quelli illustrati nelle figure dei disegni annessi può avvenire secondo criteri del tutto noti, che non richiedono quindi di essere richiamati in questa sede.

Naturalmente, fermo restando il principio dell'invenzione, i particolari di realizzazione e le forme di attuazione potranno essere ampiamente variati rispetto a quanto descritto ed illustrato, senza per questo uscire dall'ambito della presente invenzione, così come definito dalle rivendicazioni annesse.

Claims (40)

1. RIVENDICAZIONI 1. Elemento a struttura modificabile associabile ad un dispositivo di impianto (1), caratterizzato dal fatto che l'elemento è costituito da un corpo (10, 20, 60) suscettibile di assorbire una massa di liquido così da assumere, per effetto dell'assorbimento di detta massa di liquido, una certa consistenza meccanica.
2. 2. Elemento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto corpo (10, 20, 60) presenta struttura aperturata.
3. 3. Elemento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detta struttura aperturata è sotto forma di un reticolo tridimensionale .
4. 4. Elemento secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che detto corpo (10, 20, 60) si configura essenzialmente come un corpo cavernoso.
5. 5. Elemento secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che, durante l'assorbimento di detta massa di liquido, detto corpo (10, 20, 60) conserva un volume sostanzialmente costante.
6. 6. Elemento secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che detto corpo (10, 20, 60) è a base di un polimero scelto fra i polimeri biostabili, i polimeri biodegradabili ed i polimeri bioassorbibili.
7. 7. Elemento secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che detto corpo (10, 20, 60) è a base di un polimero sintetico .
8. 8. Elemento secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che detto corpo (10, 20, 60) è a base di alcool polivinilico (PVA).
9. 9. Elemento secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che detto corpo (10, 20, 60) comprende miscele di polimeri naturali.
10. 10. Elemento secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che detti polimeri naturali sono scelti nel gruppo costituito da gellano, alginato di sodio, acido ialuronico, chitosano, destrano e combinazioni degli stessi.
11. 11. Elemento secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che detto corpo (10, 20, 60) è a base di un materiale con caratteristiche di termosensibilità, così da poter modificare la propria consistenza con il variare della temperatura.
12. 12. Elemento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto corpo (10, 20, 60) è a base di un idrogelo.
13. 13. Elemento secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che detto idrogelo è realizzato a partire da soluzioni acquose sottoposte a congelamento e scongelamento.
14. 14. Elemento secondo una qualsiasi delle preecdenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che detto corpo (10, 20, 60) è a base di una miscela polimerica .
15. 15. Elemento secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che detto corpo (10, 20, 60) è addizionato con sostanze scelte nel gruppo costituito da: - sostanze suscettibili di prevenire fenomeni di trombogenesi, sostanze suscettibili di favorire la ricrescita tissutale, - sostanze elasticizzanti.
16. 16. Elemento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto corpo (10, 20, 60) è a base di materiali suscettibili di formare idrogeli o film suscettibili di trasformarsi in idrogeli per idratazione.
17. 17. Elemento secondo la rivendicazione 1 o la rivendicazione 16, caratterizzato dal fatto che detto corpo (10, 20, 60) è a base di molecole di polimero idrofilico crosslinkate fra loro.
18. 18. Elemento secondo la rivendicazione 1 o la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che detto corpo (10, 20, 60) è costituito a partire da soluzioni acquose di polimeri miscelati in quantità tali da ottenere il rapporto in pesi predeterminati e successiva evaporazione del solvente.
19. 19. Elemento secondo la rivendicazione 1 o la rivendicazione 8, caratterizzato dal fatto che, in detto corpo (10, 20, 60) è presente in combinazione un polisaccaride.
20. 20. Elemento secondo la rivendicazione 19, caratterizzato dal fatto che detto polisaccaride è scelto fra il gellano, 1 'alginato di sodio e combinazioni degli stessi.
21. 21. Elemento secondo la rivendicazione 19, caratterizzato dal fatto che detto corpo (10, 20, 60) è a base di alcool polivinilico e gellano.
22. 22. Elemento secondo una qualsiasi delle rivendicazione 19 a 21, caratterizzato dal fatto che in detto corpo (10, 20, 60) è presente un'aggiunta di glicerina.
23. 23. Elemento secondo la rivendicazione 21, caratterizzato dal fatto che il rapporto fra gellano ed alcool polivinilico è compreso fra 5/95 e 20/80.
24. 24. Elemento secondo la rivendicazione 23, caratterizzato dal fatto che detto rapporto è sostanzialmente pari a 20/80.
25. 25. Elemento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto corpo (10, 20, 60) è a base di un polimero sottoposto a reticolazione .
26. 26. Elemento secondo la rivendicazione 25, caratterizzato dal fatto che detto corpo (10, 20, 60) è costituito da un polimero sottoposto a reticolazione tramite trattamento chimico.
27. 27. Elemento secondo la rivendicazione 26, caratterizzato dal fatto che detto polimero è un polimero sottoposto a reticolazione tramite l'utilizzo di aldeide glutarica (GTA).
28. 28. Elemento secondo la rivendicazione 13, caratterizzato dal fatto che la preparazione di detti idrogeli comprende cicli ripetuti di congelamento e scongelamento (freeze-thaw).
29. 29. Dispositivo di impianto, caratterizzato dal fatto di avere associato un elemento a struttura modificabile (10, 20, 60) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 28.
30. 30. Dispositivo di impianto secondo la rivendicazione 29, caratterizzato dal fatto che detto elemento è applicato sotto forma di una struttura anulare (10, 20).
31. 31. Dispositivo di impianto secondo la rivendicazione 29 o la rivendicazione 30, caratterizzato dal fatto che detto elemento a struttura modificabile è provvisto secondo una generale traiettoria elicoidale (60).
32. 32 . Dispositivo di impianto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 29 a 31, caratterizzato dal fatto che il dispositivo (1) comprende una protesi di forma complessivamente tubolare (1) avente associato detto elemento a struttura modificabile (10, 20, 60) come elemento di consolidamento e/o tenuta.
33. 33. Dispositivo di impianto secondo la rivendicazione 32, caratterizzato dal fatto che detto elemento a struttura modificabile presenta una forma complessivamente anulare (10, 20) ed è associato ad almeno una delle estremità di detta protesi tubolare (1).
34. 34. Dispositivo di impianto secondo la rivendicazione 29, caratterizzato dal fatto che detto elemento a struttura modificabile (60) è costituito da un'armatura che si estende sullo sviluppo del corpo del dispositivo di impianto.
35. 35. Dispositivo di impianto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 29 a 34, caratterizzato dal fatto che detto elemento a struttura modificabile (10, 20, 60) è disposto, almeno in parte, sulla superficie esterna di detto dispositivo di impianto (1).
36. 36. Dispositivo di impianto secondo la rivendicazione 35, caratterizzato dal fatto che detto elemento a struttura modificabile (10, 20) realizza, sulla superficie esterna del dispositivo di impianto (1), una formazione di tenuta fra il dispositivo di impianto e il lume trattato.
37. 37. Dispositivo di impianto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 29 a 36, caratterizzato dal fatto che comprende inoltre una struttura di supporto di tipo stent (30).
38. 38. Procedimento per realizzare un dispositivo di impianto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 29 a 37, caratterizzato dal fatto che il corpo (10, 20, 60) di detto elemento a struttura modificabile viene applicato sull'elemento di impianto tramite immersione.
39. 39. Procedimento per realizzare un dispositivo di impianto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 29 a 37, caratterizzato dal fatto che il corpo (10, 20, 60) di detto elemento a struttura modificabile viene applicato sull'elemento di impianto tramite spalmatura (50).
40. 40. Procedimento secondo la rivendicazione 39, applicato ad un dispositivo di impianto di forma tubolare, caratterizzato dal fatto che comprende le operazioni di: - montare il dispositivo di impianto (1) su un mandrino rotativo (40), - comandare la rotazione di detto mandrino (40) e del dispositivo di impianto (1) su di esso montato, - provvedere una sorgente (50) di erogazione di materiale suscettibile di costituire il corpo (10, 20, 60) di detto elemento a struttura modificabile, avvicinare detta sorgente (50) a detto dispositivo di impianto (1) trascinato in rotazione da detto mandrino (40) determinando l'applicazione di detto materiale sul dispositivo di impianto secondo una traiettoria di rotazione.