ITTO20120978A1 - Preparazione di composti - Google Patents
Preparazione di composti Download PDFInfo
- Publication number
- ITTO20120978A1 ITTO20120978A1 IT000978A ITTO20120978A ITTO20120978A1 IT TO20120978 A1 ITTO20120978 A1 IT TO20120978A1 IT 000978 A IT000978 A IT 000978A IT TO20120978 A ITTO20120978 A IT TO20120978A IT TO20120978 A1 ITTO20120978 A1 IT TO20120978A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- lysine
- phenyl
- salt
- propionic acid
- ethanol
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 38
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 36
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 13
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 5
- -1 DL-lysine-2- [3- (benzoyl) phenyl] propionic acid Chemical compound 0.000 claims 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 33
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- VHIORVCHBUEWEP-ZSCHJXSPSA-N [(5s)-5-amino-5-carboxypentyl]azanium;2-(3-benzoylphenyl)propanoate Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 VHIORVCHBUEWEP-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010947 wet-dispersion method Methods 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-LLVKDONJSA-N (2r)-2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
“PREPARAZIONE DI COMPOSTIâ€
DESCRIZIONE
SETTORE DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un Ketoprofene sale di Lisina avente una particolare distribuzione granulometrica che può risultare utile nella preparazione di alcune sue forme farmaceutiche e un procedimento per ottenere tale granulometria.
Antefatto DELL’INVENZIONE
La granulometria di un principio attivo farmaceutico solido ha un grosso peso nel determinare le sue caratteristiche di processabilità e in particolare in fase di formulazione. Una distribuzione granulometrica monomodale e a basso grado di dispersione à ̈ in genere auspicabile per avere una polvere con caratteristiche ottimali. In certi casi per esigenze specifiche di formulazione à ̈ preferibile avere particelle di determinate dimensioni più o meno grandi. Un controllo della distribuzione granulometrica può essere effettuato per Esempio attraverso un processo di granulazione o intervenendo in fase di cristallizzazione, e la misura della granulometria di una polvere può essere fatta mediante un granulometro a diffrazione laser operando sul campione in dispersione a secco o a umido. Nel caso che la diffrazione laser sia misurata sulla dispersione a umido, la polvere viene sospesa in un liquido opportuno.
La scorrevolezza di una polvere à ̈ un’altra caratteristica importante ai fini della processabilità e formulabilità della polvere stessa e dipende da una moltitudine di fattori che vanno dalle caratteristiche chimico fisiche del particolato al tipo di impiantistica con cui il prodotto viene lavorato.
Il test per la scorrevolezza consiste nella determinazione della capacità dei solidi divisi , per esempio polveri e granulati, di fluire verticalmente attraverso fori di diverso diametro.
Un metodo molto usato per misurare la scorrevolezza di una polvere à ̈ quello detto “Flow Index†che consiste nel determinare il diametro di un orifizio al di sotto del quale non si ha la scorrevolezza della polvere. Tale metodo misurando la capacità di scorrere liberamente attraverso un foro di diametro noto tiene conto di tutte le caratteristiche fisiche relative alla scorrevolezza della polvere stessa (dimensione e forma delle particelle, superficie, porosità , cariche elettrostatiche ecc.).
L’acido 2-(3-benzoilfenil)propionico, anche conosciuto come Ketoprofene , per la sua alta tollerabilità , à ̈ uno degli antiinfiammatori non steroidei maggiormente usati nella pratica clinica, sia nel trattamento di patologie infiammatorie gravi sia come analgesico e antipiretico.
Questo principio attivo à ̈ normalmente usato come acido libero, praticamente insolubile in acqua, nelle composizioni farmaceutiche per uso orale, mentre nei metodi alternativi di somministrazione, per Esempio nella somministrazione parenterale, à ̈ usato come sale di Ketoprofene e basi organiche o inorganiche.
In letteratura, le caratteristiche granulometriche e di scorrevolezza delle polveri di Ketoprofene non vengono generalmente riportate o, quando descritte, possono rivelarsi non adatte alla preparazione di alcune forme farmaceutiche.
Ad Esempio, il brevetto WO9420449 descrive un processo che consente di superare i problemi di racemizzazione che possono avvenire durante il processo di salificazione del Ketoprofene e di ottenere, come singoli composti, i sali dell’acido S(+) 2-(3-benzoilfenil)propionico e dell’acido R(-) 2-(3-benzoilfenil)propionico con una base organica chirale come la D-Lisina e L-Lisina. In tale processo la salificazione avviene in un solvente alcolico quale l’etanolo o preferibilmente isopropanolo acquoso, in un rapporto acido:solvente di 1 a 20, con un contenuto medio di acqua del 3%. I sali del Ketoprofene ottenuti per cristallizzazione, dopo raffreddamento della miscela di reazione, vengono facilmente filtrati e caratterizzati attraverso spettroscopia IR e diffrazione dei raggi X.
Nel brevetto WO9420449, tuttavia, non viene riporta alcuna caratteristica relativa alla granulometria e alla scorrevolezza del prodotto finale ottenuto.
Un procedimento alternativo per la preparazione di Ketoprofene sale di Lisina à ̈ descritto nell’esempio 1 e corrisponde a quello attualmente utilizzato dalla Richiedente.
In tale procedimento la reazione di salificazione avviene in una miscela etanolo / acqua con un rapporto Ketoprofene / etanolo 1:7 ed un contenuto in acqua circa 10%, con precipitazione del prodotto a 25-32<o>C. Il Ketoprofene sale di Lisina ottenuto mostra un profilo granulometrico di tipo 1 (Figura 1), ovvero caratterizzato da una distribuzione polimodale, con frazione fine preponderante e con valori (min.÷max.): d101÷2 d504÷10 d9034÷58 (d101.5, d506.5, d9045, valori medi su otto diversi lotti di prodotto). Una misura dell’indice di scorrevolezza fatta su questo sale dà un valore > 28, che indica una capacità di fluire molto bassa.
Per specifiche esigenze di formulazione può essere conveniente disporre di un Ketoprofene sale di Lisina con un profilo granulometrico caratterizzato da particelle più grandi e da una distribuzione più omogenea. Inoltre, può risultare vantaggioso che tale sale possieda anche una maggiore scorrevolezza rispetto ai prodotti ottenuti con i metodi dell’arte nota.
E'stato ora trovato un procedimento per la preparazione di Ketoprofene sale di Lisina avente una particolare distribuzione granulometrica che può risultare utile nella preparazione di alcune sue forme farmaceutiche.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione di Ketoprofene sale di Lisina caratterizzato dal fatto che Ketoprofene (racemo) e Lisina (racema) vengono posti a reagire in una miscela etanolo / acqua in rapporto Ketoprofene / etanolo totale compreso tra a 1:5 a 1:20 e con un contenuto di acqua totale che va dal 6 al 13%, scaldando ad una temperatura compresa tra 40 e 80°C fino a completa dissoluzione dei reagenti e poi facendo avvenire la precipitazione dei cristalli di Ketoprofene sale di Lisina ad una temperatura compresa fra 0° e 10<o>C, innescando se necessario e avendo cura di far avvenire la precipitazione in presenza di una quantità di etanolo pari al 50÷65% del totale.
Preferenzialmente, nel procedimento dell’invenzione, la precipitazione dei cristalli di Ketoprofene sale di Lisina viene fatta avvenire a ad una temperatura compresa fra 5 e 10°C .
Ai fini della presente invenzione possono essere convenientemente utilizzati come reagenti Ketoprofene in forma enantiomericamente arricchita o in forma enantiomericamente pura e Lisina in forma enantiomericamente arricchita o enantiomericamente pura.
Operando secondo il procedimento dell’invenzione à ̈ possibile ottenere Ketoprofene sale di Lisina con le caratteristiche desiderate.
Costituisce pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione un Ketoprofene sale di Lisina caratterizzato da un profilo granulometrico con d90 inferiore a 200 micron e frazione fine non preponderante e preferibilmente un Ketoprofene sale di Lisina avente un profilo granulometrico essenzialmente monomodale con valori (min.÷max.): d1033÷73 d50109÷130 d90146÷177 (d10 50, d50120, d90160, valori medi su quattro diversi lotti di prodotto ) .
Il Ketoprofene sale di Lisina dell’invenzione risulta quindi caratterizzato da particelle più grandi e da una distribuzione più omogenea. Inoltre, esso risulta avere una maggiore capacità di scorrimento rispetto ai prodotti dell’arte nota : una misura di scorrevolezza fatta su campioni del sale dell’invenzione dà , infatti, un indice di scorrevolezza < 15. Queste caratteristiche possono risultare utili per specifiche esigenze di formulazione.
Il Ketoprofene sale di Lisina dell’invenzione può essere costituito da Ketoprofene in forma enantiomericamente arricchita o in forma enantiomericamente pura e Lisina in forma enantiomericamente arricchita o enantiomericamente pura.
Il Ketoprofene sale di Lisina con le caratteristiche desiderate può essere ottenuto anche mediante ricristallizzazione di un Ketoprofene sale di Lisina di granulometria non specificata. In questo caso il sale viene disciolto in una miscela etanolo / acqua in rapporto Ketoprofene / etanolo totale compreso tra a 1:5 a 1:20 e con un contenuto di acqua totale che va dal 6 al 13%, scaldando ad una temperatura compresa tra 40 e 80°C fino a completa dissoluzione e poi facendo avvenire la precipitazione dei cristalli come descritto nella procedura di preparazione del sale descritta sopra. Ai fini della presente invenzione possono essere convenientemente utilizzati per la ricristallizzazione sali costituiti da Ketoprofene in forma enantiomericamente arricchita o in forma enantiomericamente pura e Lisina in forma enantiomericamente arricchita o enantiomericamente pura.
Le misure di granulometria sono state fatte con un granulometro a diffrazione laser su soluzioni sature dei vari campioni (sospensioni) in isopropanolo, facendo su ogni campione tre misurazioni da 60 secondi e mediando i risultati ottenuti.
Le misure di scorrevolezza sono state fatte con il metodo “Flow Index†su campioni da 100g: l’apparecchiatura à ̈ costituita da una opportuna tramoggia (European Pharmacopoeia, 2.9.16.) a cui si applicano dischi forati di differente diametro (European Pharmacopoeia, 2.9.36.), proteggendo l’assemblato dalle vibrazioni. L’indice di scorrevolezza à ̈ espresso come il diametro (in mm) del foro al di sotto del quale la polvere non riesce a fluire.
I sali dell’invenzione possono essere convenientemente utilizzati nella preparazione di alcune forme farmaceutiche, aventi attività anti-infiammatoria, miscelandoli con eccipienti farmaceuticamente accettabili e formulandoli in modo adatto ad essere somministrati per via orale, intranasale, parenterale, topica e per inalazione.
Le composizioni farmaceutiche che contengono come principio attivo una quantità farmacologicamente efficace del sale dell’invenzione possono essere in forma di pillole, compresse, granulati, polveri, emulsioni, soluzioni, creme.
Per meglio comprendere l’invenzione ed apprezzarne i vantaggi vengono di seguito descritte alcune sue forme di realizzazione esemplificative non limitative, facendo riferimento alle annesse figure, in cui:
- la Figura 1 si riferisce a Ketoprofene sale di Lisina con profilo granulometrico 1. Si tratta della distribuzione granulometrica di 8 diversi lotti di Ketoprofene sale di Lisina preparati con il metodo descritto nell’esempio 1 ( attualmente utilizzato dalla Richiedente per la produzione del sale).
Come si può notare il prodotto à ̈ caratterizzato da una distribuzione polimodale con frazione fine preponderante, con le seguenti caratteristiche (valori min.÷max.): d10 1÷2 d50 4÷10 d90 34÷58 (d10 1.5, d506.5, d9045, valori medi su otto diversi lotti di prodotto) ;
- la Figura 2 si riferisce a Ketoprofene sale di Lisina con profilo granulometrico 2. Si tratta della distribuzione granulometrica di 4 diversi lotti di Ketoprofene sale di Lisina preparati con il procedimento dell’invenzione. Come si può notare il prodotto à ̈ caratterizzato da una distribuzione essenzialmente monomodale con le seguenti caratteristiche (valori min.÷max.): d10 33÷73 d50 109÷130 d90146÷177 (d1050, d50120, d90160, valori medi su quattro diversi lotti di prodotto ) - la Figura 3 si riferisce al confronto Ketoprofene sale di Lisina con profilo granulometrico 1 e 2. Dal confronto fra i due profili granulometrici si vede come il prodotto con profilo granulometrico 2 sia costituito da particelle più grandi e più omogenee.
Per quanto riguarda le forme realizzative :
- l’Esempio 1 descrive l’ottenimento di Ketoprofene sale di Lisina secondo la procedura da noi attualmente utilizzata e costituisce pertanto un esempio comparativo;
- l’Esempio 2 descrive l’ottenimento di Ketoprofene sale di Lisina con le caratteristiche desiderate mediante ricristallizzazione di Ketoprofene sale di Lisina di granulometria non specificata;
- l’Esempio 3 e l’Esempio 4 descrivono l’ottenimento di Ketoprofene sale di Lisina con
Le caratteristiche desiderate mediante salificazione di Ketoprofene con Lisina.
Mentre la procedura descritta nell’Esempio 2 e la procedura dell’Esempio 3, operano in condizioni molto più diluite della procedura dell’Esempio 1, la procedura dell’Esempio 4 presenta eguale efficienza da questo punto di vista e risulta perciò particolarmente interessante.
Esempio 1 (di confronto)
Preparazione di Ketoprofene sale di Lisina di con profilo granulometrico 1 mediante salificazione di Ketoprofene con Lisina.
Una miscela di Ketoprofene (60 Kg) ed etanolo al 95% (316 Kg) viene mantenuta a 25÷32<o>C fino a completa dissoluzione. Si aggiunge quindi etanolo al 95% (13.2 Kg) e poi Lisina soluzione acquosa al 50% (68.5 Kg). Si mantiene la miscela sotto agitazione a 25÷32<o>C fino a inizio di precipitazione, innescando se necessario e si mantiene la miscela a questa temperatura per almeno 3h. Quindi si raffredda a 0÷5<o>C e si mantiene la sospensione sotto agitazione a questa temperatura per almeno 1h.
Si centrifuga, lavando il precipitato con etanolo (60 Kg).
Dopo essiccamento a 40<o>C sotto vuoto si ottengono 86.4 Kg di prodotto.
Esempio 2
Preparazione di Ketoprofene sale di Lisina di con profilo granulometrico 2 mediante ricristallizzazione di Ketoprofene sale di Lisina.
Una miscela di Ketoprofene sale di Lisina (25 Kg), acqua (29.5 Kg) ed etanolo assoluto (245 Kg) viene scaldata a 70÷80<o>C fino a completa dissoluzione. La soluzione risultante viene raffreddata in 1h a 10<o>C e mantenuta per 0.5h in queste condizioni, innescando se necessario. Si raffredda poi a 5<o>C in 0.5h e si mantiene per 1h. Si aggiunge poi etanolo assoluto (147 Kg) e si mantiene la sospensione sotto agitazione a 0÷5<o>C per 16h.
Trascorso questo tempo si centrifuga, lavando il precipitato con etanolo (24.5 Kg).
Dopo essiccamento a 40<o>C sotto vuoto si ottengono 21.0 Kg di prodotto.
Esempio 3
Preparazione di Ketoprofene sale di Lisina di con profilo granulometrico 2 mediante salificazione di Ketoprofene con Lisina.
Una miscela di Ketoprofene (25.0 Kg), Lisina soluzione acquosa al 50% (28.9 Kg), acqua (16.2 Kg) ed etanolo assoluto (195 Kg) viene scaldata a 50÷70<o>C fino a completa dissoluzione. La soluzione risultante viene raffreddata in 1h a 10<o>C e mantenuta per 0.5h in queste condizioni, innescando se necessario. Si raffredda poi a 5<o>C e si mantiene per 1h. Si aggiunge quindi etanolo assoluto (117.2 Kg) e si mantiene la sospensione sotto agitazione a 0÷5<o>C per 16h.
Trascorso questo tempo si centrifuga, lavando il precipitato con etanolo (19.5 Kg).
Dopo essiccamento a 40<o>C sotto vuoto si ottengono 34.0 Kg di prodotto.
Esempio 4
Una miscela di Ketoprofene (55.6 Kg), Lisina soluzione acquosa al 50% (63.4 Kg), acqua (7.0 Kg) ed etanolo al 95% (146.5 Kg) viene scaldata a 40÷50<o>C fino a completa dissoluzione. La soluzione risultante viene raffreddata in 2h a 0÷5<o>C e mantenuta per 1h in queste condizioni, innescando se necessario. Si aggiunge quindi etanolo al 95% (146.5 Kg) e si mantiene la sospensione sotto agitazione a 5÷10<o>C per 8h.
Trascorso questo tempo si centrifuga e si lava il precipitato con etanolo al 95% (43.4 Kg).
Dopo essiccamento a 40<o>C sotto vuoto si ottengono 75.0 Kg di prodotto.
Claims (8)
- IVENDICAZIONI 1. Sale di DL-lisina -acido 2-[3-(benzoil) fenil] propionico in forma racemica avente una distribuzione granulometrica caratterizzata da > 30pm, D50 > 60pm, D90 < 200 pm ed indice di scorrevolezza non superiore a 15.
- 2. Sale di DL-lisina -acido 2-[3-(benzoil) fenil] propionico secondo la rivendicazione 1 avente un profilo granulometrico con distribuzione DIO (33÷73), D50 (109÷130), D90 (146÷177).
- 3. Procedimento per la preparazione di sale di DL-lisina -acido 2- [3 -(benzo ) fenil] propionico in forma racemica avente un profilo granulometrico > Î1⁄4 D50 > 60pm, D90 < 200 Î1⁄4 ed indice di scorrevolezza non superiore a 15, comprendente: - reazione dell’(AS)-acido 2-[3-(benzoil) fenil] propionico e di lisina in forma racemica in presenza di etanolo ed acqua, ad una temperatura compresa tra 25 ed 80 °C, eventualmente in agitazione; - raffreddamento ad una temperatura compresa tra 0°C e 10°C; - centrifugazione; - lavaggio con etanolo; - essiccamento a 40°C sotto vuoto.
- 4. Procedimento per la preparazione di sale di DL-lisina -acido 2- [3 -(benzo ) fenil] propionico secondo la rivendicazione 3 caratterizzato dal fatto che acido 2-[3-(benzoil) fenil] propionico e lisina vengono posti a reagire in una miscela etanolo / acqua in rapporto acido 2-[3-(benzoil) fenil] propionico / etanolo totale compreso tra a 1:5 a 1:20 e con un contenuto di acqua totale che va dal 6 al 13%, scaldando ad una temperatura compresa tra 40 e 80°C fino a completa dissoluzione dei reagenti e poi facendo avvenire la precipitazione dei cristalli di sale di DL-lisina di acido 2-[3-(benzoil) fenil] propionico ad una temperatura compresa fra 0° e 10 C, innescando se necessario e avendo cura di far avvenire la precipitazione in presenza di una quantità di etanolo pari al 50÷65% del totale.
- 5. Procedimento per la preparazione sale di Dl lisina di acido 2- [3 -(benzoli) fenil] propionico secondo la rivendicazione 3 caratterizzato dal fatto che sale di DL-lisina di acido 2-[3-(benzoil) fenil] propionico di granulometria non specificata, viene disciolto in una miscela etanolo / acqua in rapporto acido 2-[3 -(benzoli) fenil] propionico / etanolo totale compreso tra 1:5 a 1:20 e con un contenuto di acqua totale che va dal 6 al 13%, scaldando ad una temperatura compresa tra 40 e 80°C fino a completa dissoluzione del sale e poi facendo avvenire la precipitazione dei cristalli come descritto nella rivendicazione 3 o 4.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 4 o 5 caratterizzato dal fatto che la precipitazione dei cristalli di sale di DL-lisina di acido 2-[3-(benzoil) fenil] propionico viene fatta avvenire ad una temperatura compresa fra 5 e 10°C .
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 3 caratterizzato dal fatto che la miscela di reazione à ̈ scaldata ad una temperatura compresa tra 40÷50°C fino a completa dissoluzione dei reagenti e che la precipitazione dei cristalli di sale di lisina di acido 2-[3 -(benzo ) fenil] propionico viene effettuata ad una temperatura compresa fra 0÷5°C.
- 8. Composizione farmaceutica comprendente come principio attivo una quantità terapeuticamente efficace del composto secondo la rivendicazione 1, in miscela con un opportuno eccipiente farmaceuticamente accettabile.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000978A ITTO20120978A1 (it) | 2012-11-12 | 2012-11-12 | Preparazione di composti |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000978A ITTO20120978A1 (it) | 2012-11-12 | 2012-11-12 | Preparazione di composti |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITTO20120978A1 true ITTO20120978A1 (it) | 2014-05-13 |
Family
ID=47633389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT000978A ITTO20120978A1 (it) | 2012-11-12 | 2012-11-12 | Preparazione di composti |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | ITTO20120978A1 (it) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20220071936A1 (en) * | 2018-12-21 | 2022-03-10 | Dompé Farmaceutici S.P.A. | Co-crystal of ketoprofen, compositions comprising the same, process of producing the same, and uses thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994020449A1 (en) * | 1993-03-09 | 1994-09-15 | Dompe'farmaceutici Spa | Salts of 2-(3-benzoylphenyl)propionic acid with achiral and chiral organic bases and pharmaceutical compositions thereof |
-
2012
- 2012-11-12 IT IT000978A patent/ITTO20120978A1/it unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994020449A1 (en) * | 1993-03-09 | 1994-09-15 | Dompe'farmaceutici Spa | Salts of 2-(3-benzoylphenyl)propionic acid with achiral and chiral organic bases and pharmaceutical compositions thereof |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20220071936A1 (en) * | 2018-12-21 | 2022-03-10 | Dompé Farmaceutici S.P.A. | Co-crystal of ketoprofen, compositions comprising the same, process of producing the same, and uses thereof |
| US12285396B2 (en) * | 2018-12-21 | 2025-04-29 | Dompé Farmaceutici S.P.A. | Co-crystal of ketoprofen, compositions comprising the same, process of producing the same, and uses thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2730958T3 (es) | Letermovir amorfo y formulaciones farmacéuticas sólidas del mismo para administración oral | |
| JP2022000430A (ja) | 生物学的に活性な物質及び不規則性無機酸化物を含有する組成物 | |
| US20140206717A1 (en) | Use of inorganic matrix and organic polymer combinations for preparing stable amorphous dispersions | |
| BRPI0809161A2 (pt) | Olmesartan medoxomil, processos para a produção do mesmo, e, para a produção de um medicamento compreendendo olmesartan medoxomil, medicamento, e, uso de olmesartan medoxomil | |
| ITMI991402A1 (it) | Composti amorfi e relative composizioni farmaceutiche | |
| UA124002C2 (uk) | Твердий препарат, що містить 2-{4-[n-(5,6- дифенілпіразин-2-іл)-n-ізопропіламіно]бутилокси}-n-(метилсульфоніл)ацетамід | |
| PT2345426E (pt) | Composto orgânico compósito em pó para utilização médica, método de produção do mesmo e suspensão do mesmo | |
| WO2017153958A1 (en) | Novel polymorphic forms and amorphous form of olaparib | |
| CN101407511A (zh) | 一种结晶型的咪唑-5-羧酸衍生物 | |
| BR112016013164B1 (pt) | Preparações sólidas contendo tofoglifozina e processos para produzir a mesma | |
| JPWO2016088816A1 (ja) | 酢酸亜鉛水和物錠及びその製造方法 | |
| ES2622568T3 (es) | Comprimido que contiene 5-hidroxi-1H-imidazol-4-carboxamida | |
| ES3052235T3 (en) | A new vamorolone preparation exhibiting improved solubility | |
| CN105367551A (zh) | 达比加群酯乙醇酸盐及其制备方法和应用 | |
| BR112019027473A2 (pt) | composição farmacêutica e método para preparar a mesma | |
| JP6270603B2 (ja) | ブリモニジン酒石酸塩の新規多形及びその製造方法 | |
| ES2961011T3 (es) | Compuesto farmacéutico, el método para su fabricación y uso como agente medicinal | |
| US20080014263A1 (en) | Amorphous eprosartan mesylate and process for the preparation thereof | |
| CN104829530A (zh) | 一种无定型盐酸伊伐布雷定及其制备方法 | |
| JP2009507014A (ja) | Ｓ−クロピドグレルの新規レジネート複合体およびその生成法 | |
| CN105348261A (zh) | 达比加群酯丙酮酸盐及其制备方法和应用 | |
| RU2641001C1 (ru) | Соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила и фармацевтическая композиция | |
| WO2012023145A2 (en) | Prasugrel hydrochloride crystalline particles | |
| ES2794917T3 (es) | Forma cristalina II de clorhidrato de anagrelida monohidratado | |
| BR112016017490B1 (pt) | Composição farmacêutica incluindo 5-{4-(aminossulfonil)fenil}-2,2- dimetil-4-(3-fluorfenil)-3(2h)-furanona e formulação de cápsula incluindo a composição farmacêutica |