ITMI991402A1 - Composti amorfi e relative composizioni farmaceutiche - Google Patents

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ITMI991402A1
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Francesca Benedini
Patrizia Antognazza
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Nicox Sa
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

Descrizione dell'invenzione industriale a nome:
La presente invenzione riguarda nitrossi derivati dell'acido idrossibenzoico in forma fisica modificata, e le relative formulazioni farmaceutiche che li contengono, detti derivati aventi formula generale
( I )
in cui A é un derivato dell'acido idrossibenzoico come sotto definito, é un radicale bivalente di collegamento come sotto definito, dette formulazioni in grado di indurre in tempi molto brevi, dell'ordine di 2-2,5 ore, il picco di concentrazione piasmatica del derivato dell'acido idrossibenzoico come definito A.
Le composizioni dell'invenzione si possono utilizzare per la realizzazione di forme di dosaggio orale adatte ad indurre una rapida insorgenza dell'effetto farmacologico.
Come ben noto le sostanze farmacologicamente attive quando vengono somministrate per via orale producono un effetto sistemico solo dopo aver subito un processo di assorbimento attraverso le pareti del canale gastroenterico. Il processo di assorbimento di un farmaco è un fenomeno complesso che dipende da diversi fattori, fra cui la liposolubilità e la idrosolubilità del farmaco. E' difficile prevedere per via teorica, in pratica è impossibile sapere qual è la combinazione ottimale di questi fattori per avere il picco massimo di assorbimento del principio attivo in tempi brevi, di circa 2-2,5 ore al massimo.
In generale l'effetto terapeutico di un farmaco che manifesta la sua attività per via sistemica quando somministrato per via orale dipende fra l'altro anche dai seguenti fattori:
assorbimento del farmaco attraverso la parete gastrointestinale,
concentrazione nel fluido ematico,
eventuale interazione con il tessuto bersaglio.
In particolare per i farmaci ad attività antiinfiammatoria ed analgesica, un aspetto essenziale è la rapidità di azione, cioè l'insorgenza dell'effetto deve potersi manifestare in tempi relativamente brevi dopo l'assunzione.
I composti nitroderivati di formula (I), nella forma fisica non modificata secondo la presente invenzione, sono noti dalle domande di brevetto WO 95/30641 e WO 97/16405 a nome della Richiedente. Questi composti rispetto ai farmaci precursori antiinfiammatori hanno efficacia globale paragonabile o superiore, ma hanno il vantaggio di presentare minori effetti collaterali. Lo svantaggio di questi prodotti è che non presentano caratteristiche chimico fisiche tali da consentire un picco ematico di massimo assorbimento nel tempo di 2,5 ore al massimo. Studi farmacocinetici effettuati dalla Richiedente utilizzando una formulazione farmaceutica convenzionale per uso orale dei composti nitroderivati di formula (I), non trattati come indicato nella presente invenzione, hanno evidenziato che non si ha un picco ematico di concentrazione nei tempi brevi sopra indicati, pertanto il prodotto non presenta tempestivamente le sue proprietà terapeutiche. Si vedano gli esempi che mostrano che il picco ematico si verifica dopo tempi troppo lunghi dall'assunzione, di circa 6 ore.
Era sentita l'esigenza di avere a disposizione composizioni farmaceutiche per uso orale, comprendenti i composti nitroderivati di formula (I), tali da produrre un picco di concentrazione massima piasmatica (Cmax) in tempi brevi, tali che tmax (tmax essendo il tempo a cui si verifica Cmax) è di circa al massimo 2,5 ore, preferibilmente minore od uguale a 2 ore.
E' stato trovato dalla Richiedente che è possibile risolvere questo problema tecnico con i composti e le relative formulazioni per uso orale come qui di seguito indicato.
Costituiscono un oggetto della presente invenzione composti di formula (I), e composizioni farmaceutiche per uso orale comprendenti come principio attivo detti composti
(I)
in cui
A = R(COXu)t, in cui t è i, u é 1,
X = 0, NH, NR1C, in cui R1C è un alchile lineare o ramificato, R è scelto tra i seguenti radicali:
Ib)
in cui :
R1 è un gruppo 0C0R3; dove R3 è metile, etile o alchile C3-C5 lineare o ramificato, o il residuo di un anello eterociclico saturo a 5 o 6 atomi, che può essere aromatico oppure totalmente o parzialmente saturo, detto anello eterociclico contenente uno o più eteroatomi scelti indipendentemente fra 0 e N;
R2 è idrogeno, idrossi, alogeno, C1-C4 alchile, lineare o ramificato quando possibile, C2-C4 alcossile, lineare o ramificato quando possibile; C1-C4 perfluoroalchile, lineare o ramificato quando possibile, ad esempio trifluorometile; mono- o di-( C1-C4) alchilamino;
R1 ed R2 presi assieme sono il gruppo diossimetilene, con la condizione che quando X = NH, allora Y come più sotto definito è etilene e R2 - H;
R3 non può essere OCOR3 in posizione 2 quando R3 è metile; ni è un intero ed è 0 oppure 1.
Preferibilmente in (la) X = 0, R3 è acetossi e si trova in posizione orto rispetto al gruppo -CO-, R, è idrogeno; preferibilmente in Ib) R3 = CH3, nI = 0; X è uguale ad 0, e il legame dell'anello aromatico con il gruppo COX si trova nelle posizioni 1 o 2.
X3 è un ponte di collegamento bivalente scelto tra i seguenti :
YO :
alchilene C1 - C20 lineare o ramificato quando possibile, preferibilmente C2-C5; oppure
cicloalchilene C5-C7 eventualmente sostituito; oppure Xl è scelto tra i seguenti:
( PAI )
in cui n3 è un intero da 0 a 3, n3' è un intero da 1 a 3 ;
(PAII)
in cui n3 e n3' hanno il significato sopra indicato;
-
in cui nf' è un intero da 1 a 6, preferibilmente da 1 a 4;
-
-
in cui R1f = H, CH3 ed nf' è come sopra definito; detti composti di formula (I) essendo amorfi totalmente o parzialmente .
L'amoriizzazione si può misurare con tecniche ben note come ad esempio DSC, RX, IR, ecc. Per parzialmente amorfo si intende che nelle composizioni farmaceutiche dell'invenzione i composti di formula (I) sono amorfi generalmente per almeno 5%, preferibilmente 10%, più preferibilmente per almeno 80%, come misurato mediante DSC.
Il grado di amortizzazione viene determinato mediante DSC come variazione (riduzione) dell'area sottesa del picco endotermico di fusione del principio attivo, e quando l'amorfizzazione è totale si ha sostanzialmente scomparsa del picco di fusione caratteristico del principio attivo di formula (I). Questo significa che si ha una variazione dell'entalpia associata al picco di fusione.
Un test per misurare il grado di amortizzazione secondo la presente invenzione è il seguente.· si prende una quantità di nitroderivato di formula (I) e la si addiziona con idrossipropil-/3-ciclodestrina nel rapporto molare di 1 : 2; 43 g del composto di formula (I) vengono sciolti in 51 di alcol etilico; la soluzione organica così ottenuta viene mescolata a temperatura ambiente con 51 di acqua deionizzata contenente il 7% p/v (350 g) di idrossipropil-β-ciclodestrina. La soluzione idroalcolica viene trattata in apparecchiatura spray-dry LabPlant SD-05 Spray Dryer, con una corrente di aria calda all'ingresso alla temperatura di 60°C, mantenendo un flusso di aria tale da consentire temperature in uscita di circa 45°C; la perdita di cristallinità viene valutata sulla polvere (5-10 mg) con il metodo DSC e si determina la variazione dell'area del picco confrontando l'area con quella del precursore trattato nelle stesse condizioni senza l'aggiunta della ciclodestrina.
Un test indicativo della diminuzione di cristallinità dei composti di formula (I) si basa sulla determinazione della loro velocità di dissoluzione in acqua.
Il test di velocità di dissoluzione viene eseguito in un apparecchio dissolutore secondo United States Pharmacopeia 23 impiegando un volume di acqua deionizzata di 1000 mi. La velocità dell'agitatore a palette é di 100 rpm e la temperatura di 37 0,5°C.
Si pesa in una navicella di vetro una quantità esatta di ciascuna del campione in modo che contenga una quantità di principio attivo pari a 30 mg, la quale viene direttamente introdotta nel recipiente contenente l'acqua deionizzata.A tempi predeterminati, rispettivamente di 5, 10, 15, 30, 45, 50, 60, 90 e 120 minuti dall'inizio del test si determina la quantità del composto nitroderivato passato in soluzione misurandone la concentrazione p/v mediante spettrofotometria UV alla lunghezza d'onda di 235 nm, utilizzando una retta di taratura. I dati vengono espressi come percentuale di composto nitroderivato passato in soluzione in funzione del tempo. La quantità dei composti di formula (I) passata in soluzione al tempo di 10 minuti è di almeno circa 10 volte superiore rispetto al composto nitroderivato non in forma amorfa.
Come detto, le formulazioni dell'invenzione sorprendentemente ed inaspettatamente sono in grado di indurre in tempi molto brevi, dell'ordine di 2-2,5 ore il picco di concentrazione piasmatica del derivato dell'acido idrossibenzoico A.
Preferibilmente nei composti di formula (I) R = (la), X = 0 e X1 è il radicale aromatico di formula (PAI) in cui n3' = 1 ed n3 = 0; detti composti preferiti aventi la seguente formula generale (IA1):
(IAl)
in cui R1 e R2 sono come sopra definiti.
Preferito è l'estere di formula (lai) in cui il gruppo nitrossimetilico si trova sull'anello aromatico in posizione meta, o posizione 3, rispetto all'atomo di carbonio legato all'ossigeno del gruppo estere.
La Richiedente ha sorprendentemente ed inaspettatamente trovato che quando i nitroderivati di formula (I) sono presenti nelle composizioni farmaceutiche dell'invenzione in forma parzialmente o totalmente amorfizzata, a seguito dell'assorbimento gastrointestinale si ottengono in tempi molto brevi concentrazioni piasmatiche elevate, il picco di concentrazione piasmatica massima si ottiene in un tempo di 2,5 ore al massimo.
I composti nitroderivati parzialmente o totalmente amorfizzati di formula (I) sono ottenibili trattando i nitroderivati con uno o più eccipienti, in grado di amorfizzare detti nitroderivati applicando tecniche note. Ad esempio quelle qui sotto descritte.
Le tecniche utilizzate per l ' amortizzazione sono ad esempio co-grinding, kneading, spray-drying, liofilizzazione, preferibilmente spray-drying e co-grinding.
In particolare nella tecnica di spray-drying il principio attivo viene disciolto in un solvente, ad esempio alcoli, e la soluzione organica così ottenuta viene mescolata a temperatura ambiente con una soluzione o sospensione dell'eccipiente in grado di dare amorfizzazione dei composti di formula (I). La soluzione o sospensione risultante dopo la miscelazione viene trattata in apparecchiatura spray-dryer. Per questa e le altre tecniche si vedano gli esempi specifici.
Gli eccipienti preferibilmente appartengono ad una o più delle classi qui di seguito indicate: polialcoli C3-C8, mono- e disaccaridi e loro derivati, oligosaccaridi contenenti da 3 a 10 unità saccaridiche e loro derivati, polisaccaridi, loro derivati sali inclusi, ciclodestrine e loro derivati, analoghi non ciclici delle ciclodestrine, ad esempio derivati non ciclici della β-ciclodestrina, polimeri e copolimeri di unità monomeriche a base vinilica, e/o contenenti una funzione carbossilica, oppure monomeri (met)acrilici.
Esempi di polialcooli C3-C6 sono sorbitolo, mannitolo; esempi di monosaccaridi e loro derivati sono glucosio, fruttosio, mannosio, galattosio glucosamina; esempi di disaccaridi sono lattosio, saccarosio, maltosio etc; esempi di polisaccaridi e loro derivati sono cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, idrossietilcellulosa idrossimetilcellulosa, metilcellulosa, etilcellulosa carbossimetilcellulosa, e relativi sali, preferibilmente sali di sodio e di calcio, e relative forme crosslinked, cellulosa acetato, cellulosa acetoftalato e relativi eteri, ad es. cellulosa ftalato idrossipropilmetil etere, amido e derivati come ad es. sodio carbossimetilamido, amido solubile, amido pregelatinizzato; esempi di ciclodestrine e relativi derivati sono dimetil-β-ciclodestrina, 2-idrossietil-β-ciclodestrina, 2-idrossipropil-β-ciclodestrina,3-idrossipropi1-β-ciclodestrina , trimetri -β-eielodestrina.
Costituisce un oggetto dell'invenzione le formulazioni farmaceutiche per uso orale contenenti come principio attivo i composti di formula (I) parzialmente o totalmente amorfizzati e comprendenti almeno uno degli eccipienti sopra indicati.
E' stato trovato dalla Richiedente che le formulazioni dell'invenzione mostrano una velocità di dissoluzione migliorata in acqua, determinata con il test di dissoluzione descritto sopra .
Nelle composizioni secondo la presente invenzione il rapporto tra la quantità in peso di nitroderivati di formula (I) e quella degli eccipienti in grado di amorfizzare i nitroderivati é compresa generalmente tra 1 : 20 e 1 : 0,5, preferibilmente tra 1 : 0,7 e 1 : 10.
Come detto, le formulazioni per uso orale della presente invenzione sono in grado di indurre in tempi molto brevi, dell'ordine di 2-2,5 ore, il picco di concentrazione piasmatica del derivato dell'acido idrossibenzoico come definito in A, ed è stato anche trovato che sono in grado di produrre i seguenti effetti farmaocinetici:
aumentare la CMAX (concentrazione massima) piasmatica del derivato dell'acido idrossibenzoico come definito A dopo singola somministrazione, rispetto al prodotto non trattato (non amoriizzato) secondo la presente invenzione;
aumentare di almeno il 20%, preferibilmente del 50%, l'area sottesa dalla curva delle concentrazioni piasmatiche nell'intervallo da 0 a 3,5 ore dalla somministrazione.
Nel caso in cui nel prodotto parzialmente o totalmente amorfizzato di formula (I) R = (la) il derivato dell'acido idrossibenzoico come definito in A è l'acido salicilico (si vedano gli esempi).
I composti nitroderivati di formula (I) in cui R é un radicale di formula la) o Ib) sono ottenibili secondo i metodi noti nell'arte. Si vedano ad esempio secondo i metodi descritti nelle domande di brevetto a nome della Richiedente WO 95/30641, WO 97/16405, oppure nella domanda di brevetto italiana n. MI99A 00134.
I seguenti esempi illustrano l'invenzione ma non ne limitano l'ambito di protezione.
ESEMPI
A) Caratterizzazione del composto di formula (I) mediante DSC La caratterizzazione viene esemplificata per il 3-{nitrossimetil)fenil estere dell'acido acetilsalicilico, la sostanza usata negli esempi di seguito descritti, che è stata ottenuta secondo l'esempio 1 della domanda di brevetto italiana n. MI99A 00134.
Si determina mediante analisi DSC l'entalpia specifica di fusione ΔΗ (Joule/g) del prodotto tal quale e del prodotto trattato con procedimenti atti a diminuirne la cristallinità (formulazione).
La perdita percentuale di cristallinità viene valutata mediante la seguente equazione:
perdita % cristallinità =
I parametri di scansione adottati per l'analisi DSC sono i seguenti :
Range di scansione: da 30°C min a 330°C max
Velocità di scansione: 10K/min
II tracciato DSC dell'estere tal quale presenta un picco endotermico di fusione a T = 64,7°C con relativo ΔΗ = 99,81 Joule/g .
B) Test di velocità di dissoluzione del composto di formula (I) 3-(nitrossimetil)fenil estere dell'acido acetilsalicilico La velocità di dissoluzione del 3-(nitrossimetil)fenil estere dell'acido acetilsalicilico tal quale e nei preparati che lo contengono secondo gli esempi qui di seguito descritti, é stata effettuata in un apparecchio dissolutore secondo USP XXIII.
Il test viene eseguito impiegando un volume di acqua deionizzata di 1000 mi. La velocità angolare dell'agitatore a palette é di 100 rpm e la temperatura di 37 0,5°C.
Si pesa in una navicella di vetro una quantità esatta di ciascuna delle preparazioni in esame in modo che contenga una quantità di principio attivo pari a 30 mg che viene direttamente introdotta nel vessel. Ai tempi predeterminati, rispettivamente di 5, 10, 15, 30, 45, 50, 60, 90 e 120 minuti dall'inizio del test si determina la quantità del composto passato in soluzione misurandone la concentrazione p/v mediante spettrofotometria UV alla lunghezza d'onda di 235 nra, utilizzando una retta di taratura. I dati vengono espressi come percentuale di principio attivo passato in soluzione in funzione del tempo.
ESEMPIO 1 (confronto)
Velocità di dissoluzione del 3-(nitrossimetil)fenil estere dell'acido acetilsalicilico totalmente cristallino
Il prodotto ricristallizzato da isopropanolo risulta totalmente cristallino, e all'analisi DSC mostra un picco endotermico a T = 64,7°C con ΔΗ 99,81 J/g, e un picco esotermico di decomposizione a T = 220°C con ΔΗ 879,47 J/g.
30 mg di detto composto vengono trasferiti nell'apparecchiatura per la determinazione della velocità di dissoluzione. Nella Tabella 1 sono riportate le percentuali del composto passate in soluzione, valutate ai tempi indicati nel test sopra descritto. Dopo 10 minuti la quantità di principio attivo passata in soluzione risulta essere dello 0,3%.
ESEMPIO 2
Ottenimento di 3-(nitrossimetil)fenil estere dell'acido acetilsalicilico totalmente amorfo per trattamento mediante spray drying del composto in miscela con idrossipropil-β-ciclodestrina nel rapporto in peso composto : ciclodestrina 1 : 8,33 corrispondente a un rapporto molare di 1 : 2
43 g del composto vengono sciolti in 51 di alcol etilico. La soluzione organica così ottenuta viene mescolata a temperatura ambiente con 51 di acqua deionizzata contenente il 7% p/v (350 g) di idrossipropil-β-ciclodestrina. La soluzione idroalcolica viene trattata in apparecchiatura spray-dry LabPlant SD-05 Spray Dryer, con una corrente di aria calda all'ingresso alla temperatura di 60°C, mantenendo un flusso di aria tale da consentire temperature in uscita di circa 45°C.
La perdita di cristallinità del composto, valutata sulla polvere così ottenuta in base al metodo DSC é del 100%. Infatti nel tracciato DSC é assente il picco endotermico di fusione.
Una quantità della polvere corrispondente a 30 mg di principio attivo viene pesata e trasferita nell'apparecchiatura per la determinazione della velocità di dissoluzione. Nella Tabella 1 sono riportate le percentuali del composto passate in soluzione, valutate ai tempi indicati nel test di dissoluzione sopra descritto, rispetto alla quantità pesata. Dopo 10 minuti la % di principio attivo passata in soluzione risulta del 32%. ESEMPIO 3
Ottenimento di 3-(nitrossimetil)fenil estere dell'acido acetilsalicilico parzialmente amorfo per trattamento mediante spray drying del composto in miscela con lattosio nel rapporto in peso 1 (composto) : 9 (lattosio)
10 g del composto vengono sciolti in 1,51 di alcol etilico. La soluzione organica ottenuta viene mescolata con 1,51 di acqua deionizzata contenente 6% p/v (90 g) di lattosio. La soluzione idroalcolica viene trattata in apparecchiatura spray-dry, operando con una corrente di aria calda all'ingresso di 70°C, mantenendo un flusso di aria tale da consentire temperature di uscita di circa 50°C.
La perdita di cristallinità, valutata in base al metodo DSC sulla polvere così ottenuta é di 87% (ΔΗ 12,58 J/g).
Una quantità di polvere pari a 30 mg di principio attivo viene pesata e trasferita nell'apparecchiatura per la determinazione della velocità di dissoluzione. Nella Tabella 1 sono riportate le percentuali del composto passate in soluzione, valutate ai tempi indicati nel test di dissoluzione sopra descritto. Dopo 10 minuti la % di principio attivo passata in soluzione risulta del 30%.
ESEMPIO 3A
Ottenimento di 3-(nitrossimetil)fenil estere dell'acido acetilsalicilico parzialmente amorfo per trattamento mediante spray-drying del composto in miscela con cellulosa microcristallina in rapporto 1 : 0,7
10 g del composto vengono sciolti in 1,5 litri di alcol etilico. Alla soluzione vengono aggiunti 0,670 litri di una sospensione acquosa 1% p/v di cellulosa microcristallina (Avicel PH 101). La sospensione viene sottoposta a spray-drying, operando con una temperatura d'aria in ingresso di 70°C e mantenendo un flusso d'aria tale da consentire temperature in uscita di circa 50°C.
Una quantità di polvere pari a 30 mg di principio attivo viene pesata e trasferita nell'apparecchiatura per la determinazione della velocità di dissoluzione. Nella Tabella 1 sono riportate le percentuali del composto passate in soluzione, valutate ai tempi indicati nel test di dissoluzione sopra descritto. Dopo 10 minuti la % di principio attivo passata in soluzione risulta del 9,4%. La perdita di cristallinità è del 10%.
ESEMPIO 3B
Ottenimento di 3-(nitrossimetil)fenil estere dell'acido acetilsalicilico parzialmente amorfo per trattamento mediante comacinazione in miscela con cellulosa microcristallina e sodio lauril solfato in rapporti in peso principio attivo : cellulosa microcristallina : tensioattivo pari a l : 0,5 : 0,1
10 g di principio attivo vengono miscelati in mortaio con 1 g di sodio lauril solfato per 5 minuti e successivamente con 5 g di cellulosa microcristallina. La miscela di polveri viene forzatamente comacinata con pestello per 30 minuti.
Il test di dissoluzione viene effettuato utilizzando 48 mg della miscela ottenuta, pari a 30 mg del principio attivo.
Le percentuali del composto passate in soluzione ai tempi indicati nel test di dissoluzione sopra descritto sono riportati nella Tabella 1. La % di principio attivo passata in soluzione dopo 10 minuti è pari al 4,8%.
L'analisi DSC della polvere mostra una perdita di cristallinità del principio attivo del 6%.
ESEMPIO 4
Ottenimento di 3-(nitrossimetil)fenil estere dell'acido acetilsalicilico parzialmente cristallino per trattamento mediante spray drying del composto in miscela con lattosio nel rapporto in peso 1 (composto) : 4 (lattosio)
10 g del composto vengono sciolti in 1,51 di alcol etilico. La soluzione organica ottenuta viene mescolata con 0,751 di acqua deionizzata contenente 6% p/v (45 g) di lattosio. La soluzione idroalcoolica viene trattata in apparecchiatura spray-dry operando con una corrente di aria calda all'ingresso di 70°C, mantenendo un flusso di aria tale da consentire temperature in uscita di circa 50°C.
La perdita di cristallinità valutata sulla polvere così ottenuta in base al metodo DSC, é di 83% (ΔΗ 16,44 J/g).
Una quantità di polvere ottenuta corrispondente a 30 mg di principio attivo viene pesata e trasferita nell'apparecchiatura per la determinazione della velocità di dissoluzione. Le percentuali del composto passate in soluzione ai tempi indicati nel test di dissoluzione indicato in B) sono riportate nella Tabella 1. Dopo 10 minuti la % di principio attivo passata in soluzione risulta di 17,1%.
ESEMPIO 5
Ottenimento di 3-(nitrossimetil)fenil estere dell'acido acetilsalicilico parzialmente amorfo per trattamento del composto mediante co-macinazione in miscela con idrossipropil-β-ciclodestrina nel rapporto in peso composto : ciclodestrina di 1 : 4,16 corrispondente a un rapporto molare 1 : 1
10 g del composto vengono miscelati con 41,6 g di ciclodestrina. La miscela viene co-macinata in mortaio per 30 minuti.
La perdita di cristallinità valutata sulla polvere così ottenuta in base al metodo DSC, é di 43% (ΔΗ 56,5 J/g).
Una quantità di polvere ottenuta corrispondente a 30 mg di principio attivo viene pesata e trasferita nell'apparecchiatura per la determinazione della velocità di dissoluzione. Le percentuali del composto passate in soluzione ai tempi indicati nel test di dissoluzione descritto in B) sono riportate nella Tabella 1. Dopo 10 minuti la % di principio attivo passata in soluzione risulta del 6,9%.
ESEMPIO 6
Ottenimento di 3-(nitrossimetil)fenil estere dell'acido acetilsalicilico parzialmente amorfizzato per trattamento del composto mediante kneading in miscela con lattosio nel rapporto in peso 1 composto : 9 lattosio
5 g del composto vengono direttamente miscelati con 45 g di lattosio. La miscela viene impastata con 10 mi di etanolo 50% in acqua e quindi lasciata essiccare sotto vuoto della pompa ad acqua a temperatura ambiente per 24 ore. Si setaccia il prodotto essiccato su setaccio con maglie da 600 μm prima delle analisi .
La perdita di cristallinità valutata sulla polvere così ottenuta in base al metodo DSC, é di 7% (ΔΗ 92,34 J/g).
Una quantità di polvere ottenuta corrispondente a 30 mg di principio attivo viene pesata e trasferita nell'apparecchiatura per la determinazione della velocità di dissoluzione. Le percentuali del composto passate in soluzione ai tempi indicati nel test di dissoluzione descritto in B) sono riportate nella Tabella 1. Dopo 10 minuti la % di principio attivo passata in soluzione risulta di 11,5%.
ESEMPIO 6A
E' stato ripetuto l'esempio 6 ma utilizzando una miscela comprendente anche idrossipropil-β-ciclodestrina, in rapporti ponderali principio attivo : lattosio : idrossipropil-β-ciclodestrina 1 : 0,5 : 0,2
1000 g del principio attivo vengono miscelati con 500 g di lattosio e 200 g di idrossipropil-β-ciclodestrina. La miscela viene impastata con un impastatore meccanico con 100 mi di una soluzione al 3% p/v di polivinilpirrolidone in acqua/alcol isopropilico 1 :1, operando mediante aggiunte progressive.
L'impasto viene estruso attraverso la filiera di un granulatore, e messo ad essiccare in essiccatore alla temperatura di 40°C. Il granulato essiccato viene fatto passare attraverso la rete di un granulatore oscillante, per uniformare la granulometria.
Una quantità di polvere ottenuta corrispondente a 30 mg di principio attivo viene pesata e trasferita nell'apparecchiatura per la determinazione della velocità di dissoluzione. Le percentuali del composto passate in soluzione ai tempi indicati nel test di dissoluzione descritto in B) sono riportate nella Tabella 1. Dopo 10 minuti la % dì principio attivo passata in soluzione risulta del 15,6%. La perdita di cristallinità è di 39,4%.
ESEMPIO 7 (confronto)
Spray-drying del principio attivo tal quale
16 g di 3-(nitrossimetil)fenil estere dell'acido acetilsalicilico vengono sciolti in 31 di una miscela alcol etilico/acqua 80/20. La soluzione idroalcolica viene trattata in apparecchiatura spray-dry con una corrente di aria calda all'ingresso alla temperatura di 60°C, mantenendo un flusso di aria tale da consentire temperature in uscita di circa 45°C.
L'analisi DSC sulla polvere ottenuta mostra che il composto é in forma totalmente cristallina (ΔΗ 100,5 J/g).
30 mg di polvere del principio attivo viene pesata e trasferita nell'apparecchiatura per la determinazione della velocità di dissoluzione. Nella Tabella 1 sono riportate le percentuali del composto passate in soluzione, valutate ai tempi indicati nel test di dissoluzione descritto in A). Dopo 10 minuti la % di principio attivo passata in soluzione risulta di 0,5%, quindi non sostanzialmente differente da quella che si ottiene nel test di dissoluzione del principio attivo tal quale (rif. es. 1).
ESEMPIO 8 (confronto)
Preparazione di compresse secondo l'arte nota contenenti: 300 mg di 3-(nitrossimetil)fenil estere dell'acido acetilsalicilico, 143,7 mg di cellulosa microcristallina, 3 mg di talco, 3 mg di magnesio stearato e 0,3 mg di silice
300 g di principio attivo vengono miscelati in mortaio con 0,3 g di silice colloidale, 143,7 g di cellulosa microcristallina aggiunta a porzioni, secondo il metodo delle diluizioni successive. Si aggiungono poi 3 g di talco. La miscela viene trasferita in un miscelatore di polveri (Turbula) e miscelata per 10 minuti. Si aggiungono 3 g di magnesio stearato e si prosegue la mescolazione per altri 5 minuti. La miscela di polveri viene direttamente compressa mediante una comprimitrice rotativa {Officine Ronchi) corredata di punzoni bombati (diametro 9,5 mm; raggio di curvatura 9 mm) ottenendo compresse aventi un peso medio di 450 mg ed una resistenza alla rottura media di 10 Kg. Le compresse così ottenute vengono sgranate in mortaio fino ad ottenere una polvere in grado di passare le maglie di un setaccio da 200 μπι. Una quantità di polvere ottenuta corrispondente a 30 mg di principio attivo viene pesata e trasferita nell'apparecchiatura per la determinazione della velocità di dissoluzione. Le percentuali del composto passate in soluzione ai tempi indicati nel test di dissoluzione descritto in B) sono riportate nella Tabella 1. Dopo 10 minuti la % di principio attivo passata in soluzione risulta dello 0,34%.
L'analisi DSC non mostra alcuna evidenza di amoriizzazione del principio attivo in seguito alla compattazione.
PROVE IN VIVO
ESEMPIO 9
Farmacocinetica nell'animale utilizzando la composizione farmaceutica secondo la presente invenzione descritta nell'esempio 3B
Una dose singola di 80 mg/Kg, pari a 50 mg/Kg di principio attivo, della composizione farmaceutica (polvere) dell'esempio 3B in sospensione acquosa (5 ml/Kg) è stata somministrata per os a un gruppo di 10 ratti dal peso di 180-200 g.
Dagli animali sono stati prelevati campioni di 0,5 mi di sangue dalla vena caudale dopo 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12 e 24 ore dalla somministrazione.
I campioni prelevati vengono trasferiti in provette eparinizzate e centrifugati per 15 minuti a temperatura ambiente. Una aliquota di 100 μΐ di siero è stata aggiunta di 25 μΐ di una soluzione di standard interno (preparata sciogliendo 10 mg di naproxene in 100 mi di acetonitrile). Il campione viene iniettato in un'apparecchiatura HPLC Hewlett Packard serie 1050, con un detector a lunghezza d'onda variabile, pompa, autocampionatore con una colonna 5 μm ODS 2 (10X 0,46 cm) collegata in serie ad una colonna 5 μm ODS 2 (C18-250X 4 mm). La fase mobile è costituita da acetonitrile/3% acido acetico in rapporto volumetrico 60/40. Il flusso è di 0,8 ml/min. Tutte le analisi sono state seguite a temperatura ambiente e le misure sono state effettuate alla lunghezza d'onda di 234 nm. Il valore di CMax è di 61,7 μg/ml al tempo 2 ore.
ESEMPIO 10 (confronto)
Farmacocinetica nell'animale utilizzando la composizione farmaceutica descritta nell'esempio 8
Una dose singola di 75 mg/Kg, pari a 50 mg/Kg di principio attivo, della polvere proveniente dalle compresse sgranate descritte nell'esempio 8 in sospensione acquosa (5 ml/Kg) è stata somministrata per os a un gruppo di 10 ratti dal peso di 180-200 g.
Dagli animali sono stati prelevati campioni di 0,5 mi di sangue dalla vena caudale dopo 1,5, 3, 6, 12 e 24 ore dalla somministrazione. Si procede come descritto nel precedente esempio 8. Il valore di CMax è di 53,2 μg/ml al tempo 6 ore.
Tabella l

Claims (4)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula (I) ( I ) in cui A = R(COXu)t, in cui t è i, u é 1, X = 0, NH, NR1C, in cui R1C è un alchile C1-C10 lineare o ramificato, R è scelto tra i seguenti radicali:
    ( la)
    (Ib) in cui : R1 è un gruppo OCOR3; dove R3 è metile, etile o alchile C3-C5 lineare o ramificato, o il residuo di un anello eterociclico saturo a 5 o 6 atomi, che può essere aromatico oppure totalmente o parzialmente saturo, detto anello eterociclico contenente uno o più eteroatomi scelti indipendentemente fra 0 e N e S; R2 è idrogeno, idrossi, alogeno, C1-C4 alchile, lineare o ramificato quando possibile, C1-C4 alcossile, lineare o ramificato quando possibile; C1-C4 periluoroalchile, lineare o ramificato quando possibile, ad esempio trifluorometile; mono- o di-( C1-C4) alchilamino; R1 ed R2 presi assieme sono il gruppo diossimetilene, con la condizione che quando X = NH, allora Y come più sottodefinito è etilene e R2 = H; R1 non può essere OCOR3 in posizione 2 quando R3 è metile; ni è un intero ed è 0 oppure 1. Preferibilmente in (I) X = 0, R1 è acetossi e si trova in posizione orto rispetto al gruppo -CO-, R2 è idrogeno; preferibilmente in Ib) R3 = CH3, ni = 0; X è uguale ad 0, e il legame dell'anello aromatico con il gruppo COX si trova nelle posizioni 1 o 2. X1 è un ponte di collegamento bivalente scelto tra i seguenti : YO: alchilene C1-C20 lineare o ramificato quando possibile, preferibilmente C2-C3; oppure cicloalchilene C5-C7 eventualmente sostituito; oppure X1 è scelto tra i seguenti:
    (ΡΑΙ) in cui n3 è un intero da 0 a 3, n3' è un intero da 1 a 3 ;
    (PA II ) in cui n3 e n3' hanno il significato sopra indicato;
    in cui nf' è un intero da 1 a 6, preferibilmente da 1 a 4; - -
    in cui R1 = H, CH3 ed nf' è come sopra definito; detti composti di formula (I) essendo amorfi totalmente o parzialmente .
  2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1 amorfi per almeno il 5%, preferibilmente il 10%, più preferibilmente per almeno l'80%, essendo l'amorfizzazione misurata mediante DSC.
  3. 3. Composti secondo le rivendicazioni 1 e 2 in cui nella formula (I) R = (la).
  4. 4. Composti secondo la rivendicazione 3 in cui nella formula (I) R = (la), X = 0 e X1 è il radicale aromatico di formula (PAI) in cui n3' = 1 ed n3 = 0; detti composti preferiti aventi la seguente formula generale (IA1):
    (IAl) in cui R1 e R2 sono come sopra definiti. Composti secondo le rivendicazioni 1-4 ottenibili formulando i nitroderivati con uno o più eccipienti, in grado di amorfizzare i nitroderivati, applicando tecniche note. Composti secondo la rivendicazione 5 in cui gli eccipienti appartengono ad una o più delle classi qui di seguito indicate: polialcooli C5-C6, mono- e disaccaridi e loro derivati, oligosaccaridi contenenti da 3 a 10 unità saccaridiche e loro derivati, polisaccaridi, loro derivati sali inclusi, ciclodestrine e loro derivati, analoghi non ciclici delle ciclodestrine, ad esempio derivati non ciclici della β-ciclodestrina, polimeri e copolimeri di unità monomeriche a base vinilica, e/o contenenti una funzione carbossilica, oppure monomeri (met)acrilici. 7. Composti secondo le rivendicazioni 5-6 in cui il rapporto tra la quantità in peso di nitroderivati di formula (I) e quella degli eccipienti é compresa tra 1 : 20 e 1 : 0,5, preferibilmente tra 1 : 0,7 e 1 : 10. 8. Processo per la preparazione dei composti delle rivendicazioni 1-7 in cui l'amoriizzazione è ottenuta utilizzando co-grinding, kneading, spray-drying, liofilizzazione. 9. Processo secondo la rivendicazione 8 in cui il metodo utilizzato per l'amorfizzazione è il co-grinding. 10. Composizioni farmaceutiche comprendenti i composti delle rivendicazioni 1-7. 11. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 10 per uso orale. 12. Composti secondo le rivendicazioni 1-7 per uso come medicamento. 13. Uso dei composti secondo la rivendicazione 12 come antiinfiammatori.
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