ITTO960960A1 - Procedimento per la produzione di acyclovir - Google Patents
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Description
"Procedimento per la produzione di acyclovir"
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento perfezionato per la preparazione di 9-[(2-idrossietossi)metil]guanina (nel seguito acyclovir).
L'acyclovir (cfr. Merck Index 103 ed., n.140) è un noto agente antivirale, la cui preparazione è descritta nei brevetti belga n.833.006 ed italiano n.1.102. 820.
Secondo il procedimento descritto nel brevetto italiano n.1.102.820, l'acyclovir è ottenuto mediante idrolisi basica dell'intermedio diacilato di acyclovir di formula generale:
in cui i gruppi B sono gruppi bloccanti acilici, eguali o differenti, particolarmente 0,-C,, alcanoile o benzoile.
L'intermedio diacilato suddetto è ottenuto a partire da guanina mediante reazione con agente acilante per formare là 2,9-diacilguanina, che a sua volta è fatta reagire con un diestere di 2-ossa-l,4-butandiolo in presenza di una quantità catalitica di un acido forte.
Lo scopo della presente invenzione è quello di fornire un procedimento perfezionato per la preparazione di acyclovir che riduca o elimini la formazione dell'isomero di acyclovir sostituito in posizione 7 (neoacyclovir ).
A questo scopo, costituisce oggetto dell'invenzione un procedimento per.la preparazione di acyclovir comprendente l'idrolisi basica dell'intermedio diacilato di acyclovir, caratterizzato dal fatto che detto intermedio diacilato è preparato mediante le operazioni di:
a) far reagire la guanina con un'anidride acida avente da 2 a 8 atomi di carbonio ed alogenuri acilici alifatici aventi da 2 a 8 atomi di carbonio in un solvente scelto dal gruppo che consiste di N-metalpirrolidinone e dimetilacetammide.per ottenere il derivato della guanina mònoacilato all'azoto esociclico; e
b) far reagire detto derivato monoacilato della guanina con un diestere di 2-ossa-l,4-butandiolo, in presenza di un catalizzatore acido in un mezzo alifatico apolare per ottenere detto intermedio diacciato di acyclovir.
Nello stadio di reazione a), l'agente acilante è preferibilmente scelto tra le anidridi acide aventi da 2 a 8 atomi di carbonio, preferibilmente ani-dride acetica, o tra i cloruri acilici alifatici aventi da 2 a 8 atomi di carbonio, particolarmente ottanoilcloruro .
Si impiegano preferibilmente quantità equimolari di agente acilante rispetto alla guanina, più preferibilmente un eccesso molare fino al 30%. La reazione di monoacilazione è condotta a temperatura generalmente comprese tra 130 e 160°C.
Si intende che la reazione di acilazione dello stadio di reazione a) può portare alla formazione di ridotte quantità del derivato diacilato della guanina unitamente al derivato monoacilato desiderato. Rientrano comunque nell'ambito dell'invenzione reazioni in cui il prodotto ottenuto contiene una quantità di derivato diacilato non superiore al 15% molare riferito al derivato monoacilato. Tale prodotto di reazione può essere utilizzato tal quale, ovvero senza separazione dei due derivati nel successivo stadio di reazione b).
Lo stadio di reazione b) è preferibilmente effettuato in presenza.di una quantità cataliticamente attiva di un sale di ammonio quaternario, preferibilmente tetra(Cj-C4)alchilammonio bromuro. La reazione è condotta in sospensione in un mezzo alifatico apolare, che preferibilmente è scelto tra n-ottano, isoottano e n-decano.
Il catalizzatore acido è scelto tra acido solforico, acidi solfonici, quali ad esempio acido para-toluensolfonico, acido metansolfonico, acido trifluorometansolfonico ed acido solfammico.
Il diestere di 2-ossa-l,4-butandiolo è preferibilmente il diestere di acido carbossilico avente da 1 a 8 atomi di carbonio, più preferibilmente il diestere di acido acetico, ovvero il composto acetossietilacetossi-metiletere (nel seguito AEAME). Preferibilmente si impiega un eccesso fino al 50% molare del diestere suddetto.
La reazione è preferibilmente condotta in condizioni di depressione, in distillatore azeotropico, alla temperatura di ebollizione del mezzo alifatico apolare impiegato. Tipicamente, si opera a pressioni che corrispondono ad una temperatura di ebollizione tra 90 e 130°C.
L'intermedio diacilato di acyclovir ottenuto a seguito della reazione, separato per filtrazione, può essere preferibilmente ulteriormente purificato prima di essere sottoposto allo stadio di idrolisi. Nella forma preferita di attuazione, l'idrolisi basica è effettuata in mezzo protico, particolarmente in un mezzo alcolico avente da 1 a 5 atomi di carbonio, preferibilmente etanolo, isopropanolo ed alcol isoamilico, con addizione di idrossido di sodio, per ottenere il sale sodico di acyclovir che cristallizza con solvente. Il sale sodico isolato, è poi sciolto in acqua, alimentato ad uno stadio di purificazione su resina a scambio ionico e successivamente acidificato per l'ottenimento di acyclovir che è poi cristallizzato.
Il procedimento secondo l'invenzione consente di ottenere rese di acylovir fino al 75% rispetto alla guanina di partenza.
Esempio 1 — Preparazione del derivato monoacilato all'azoto esociclico della guanina
Esempio 1A: reazione tra guanina ed ottanoilcloruro guanina: 3,52 g (mmol 23,28)
ottanoilcloruro: 3,79 g (mmol 23,28)
N-metilpirrolidinone : 20 mi.
La miscela di reazione viene scaldata a 165170°C per una notte. Dopo aver raffreddato a temperatura ambiente, si filtra; il solido separato per filtrazione viene lavato con AcOEt , seccato e pestellato. Si ottengono 5,42 g. All'analisi NMR, tale solido risulta essere costituito dal cloridrato della guanina, acilata all'azoto esociclico. 2,71 g vengono sospesi in 50 mi di soluzione acquosa di bicarbonato di sodio 1 M e lasciati sotto vigorosa agitazione per una notte. Per filtrazione, si recupera con resa quantitativa 1'ottanoiìguanina tecnica desiderata.
Esempio 1B: reazione tra guanina ed anidride ottanoica
i) In dimetilacetammide
La reazione è condotta con quantità stechiometriche di guanina e di anidride ottanoica in dimetilacetammide a 150°C per una notte. Il prodotto che si isola per filtrazione risulta essere costituito, all'analisi NMR, da una miscela di acetammide e di ottano ilammide all'azoto esociclico della guanina. ii) In N-metilpirrolidinone
guanina: r5 g (mmol 33,08)
anidride ottanoica: 8,95 g (mmol 33,08)
N-metilpirrolidinone: 30 mi.
La reazione è condotta a 160°C per tre ore. Si raffredda la miscela di reazione a temperatura ambiente e si aggiunge metanolo (40 mi). Si filtra e si lava il-solido isolato con metanolo e, successivamente, con acetone. Si ottengono 7,22 g di prodotto desiderato, punto di fusione 220°C (con decomposizione).
Esempio 1C: reazione tra cruanina ed anidride acetica guanina: 5 g (mmol 33,08)
anidride acetica: 3,38 g (mmol 33,08)
dimetilacetammide: 20 mi.
La reazione è condotta per una notte a 150°C. Si raffredda a temperatura ambiente e si aggiunge metanolo (40 mi). Si isola per filtrazione il prodotto solido che viene lavato su filtro con metanolo. Si ottengono 5,43 g di N(2)-acetilguanina tecnica .
Esempio 1D - Reazione tra ouanina ed anidride acetica
guanina: 100 g (0.6618 moli)
anidride acetica: 75,8 g (0.7326 moli) - 10% eccesso molare
dimetilacetammide: 400 g
La miscela di reazione viene scaldata a 130°-140°C per 16 ore. La fine reazione viene controllata per TLC e si osserva la guanina residua <1%. Si raffredda a 60°C e si aggiungono: 295 mi di metanolo.
Si raffredda a 20°C per 1 ora, quindi si filtra e si lava il solido ottenuto con 120 mi di metanolo. Il prodotto è essiccato sotto vuoto a 60°C per una notte: si ottengono 119.1 g di monoacetilguanina tecnica .
Esempio 1E - Reazione tra cuanina ed anidride acetica
guanina: 100 g (0.6618 moli)
anidride acetica: 81,3 g (0.7963 moli) ~ 20% eccesso molare
dimetilacetammide : 400 g
La miscela di reazione viene scaldata a 130°-140°C per 16 ore. La fine reazione viene controllata per TLC e si osserva la guanina residua <1%. Si raffredda a 60°C e si aggiungono: 295 mi di metanolo .
Si raffredda a 20°C per 1 ora, quindi si filtra e si lava il solido ottenuto con 120 mi di metanolo. Il prodotto è essiccato sotto vuoto a 60°C per una notte: si ottengono 120,4 g di monoacetilguanina tecnica.
Esempio 2 - Reazioni della guanina protetta all'azoto esociclico con acetossietil-acetossimetiletere (AEAME)
Esempio 2A: reazioni tra N(2)-ottanoilcmanina e AEAME in n-ottano
ottanoilguanina : 3 g
AEAME: 2,09 g
acido para-toluensolfonico : 100 mg tetrabutilammonio bromuro: 200 mg
n-ottano : 5 g
La reazione è condotta per una notte in condizioni di ebollizione dell'ottano e con apparecchiatura per 'distillazione azeotropica. Si raffredda a temperatura ambiente e si filtra. Dal filtrato si recuperano, dopo concentrazione a pressione ridotta, 2,176 g di prodotto. Il solido rimasto sul filtro viene lavato con etanolo bollente: sul filtro rimangono 0,976 g di residuo solido bianco, mentre in etanolo si sciolgono 1,4 g di prodotto, che vengono recuperati per evaporazione dall'etanolo sotto forma di olio denso marrone.
I due quantitativi (2,176 g e 1,4 g) vengono riuniti e sospesi in acqua (20 mi). Dopo due ore di vigorosa filtrazione, si ottiene un prodotto solido sospeso in acqua, che viene isolato per filtrazione. Esempio 2B: reazione tra monoacetil-guanina e AEAME in n-decano
monoacetilguanina tecnica: 233 g
AEAME: 317 g (1.7991 moli)
acido metansolfonico: 2.33 mi
n-decano: 233 mi
La miscela di reazione viene scaldata sotto agitazione alla temperatura di 120°C, mantenendo l'apparecchio a pressione ridotta, a riflusso per 8 ore .
Al termine si distilla sotto vuoto il solvente e si riprende il residuo con: 750 mi di acetone.
Dopo riflusso per 30' si raffredda e si filtra il cristallo ottenuto che viene risospeso a riflusso per altri 30' in 500 mi di acetone.
Dopo raffreddamento e filtrazione si lava con 250 mi di acetone il pannello del prodotto ottenuto che viene essiccato sotto vuoto a 60°C. Si ottengono 313 g di diacetil-acyclovir tecnica.
Esempio 2C: reazione tra monoacetil-cruanina e AEAME in n-ottano
monoacetilguanina tecnica: 133 g
AEAME: 150 g (0.8513 moli)
acido paratoluen-solfonico: 2.5 g
tetrabutil ammonio bromuro: 2.5 g
n-ottano: 320 mi
La miscela di reazione anidrificata viene scaldata sotto agitazione alla temperatura di 120°-130°C, mantenendo l'apparecchio a riflusso per 22 ore .
Al termine si distilla sotto vuoto il solvente e si riprende il residuo con 350 mi di acetone.
Dopo riflusso per 30' si raffredda e si filtra il cristallo ottenuto che viene risospeso a riflusso per altri 30' in 200 mi di acetone.
Dopo raffreddamento e filtrazione si lava con 50 mi di acetone il pannello del prodotto ottenuto che viene essiccato sotto vuoto a 6Ó°C. Si ottengono 168.2 g di diacetil-acyclovir tecnica.
Esempio 2D: reazione tra monoacetil-ouanina e AEAME in n-ottano
monoacetilguanina tecnica: 126.5 g
AEAME: 150 g (0.8513 moli)
acido metansolfonico : 1.1 g
n-ottano: 320 mi
La miscela di reazione viene scaldata sotto agitazione alla temperatura di 120°-130°C, mantenendo l'apparecchio a riflusso per 22 ore.
Al termine si distilla sotto vuoto il solvente e si riprende il residuo con 350 mi di acetone.
Dopo riflusso per 30' si raffredda e si filtra il cristallo ottenuto che viene risospeso a riflusso per altri 30' in 200 mi di acetone.
Dopo raffreddamento e filtrazione si lava con 50 mi di acetone il pannello del prodotto ottenuto che viene essiccato sotto vuoto a 60°C. Si ottengono 166 g di diacetil-acyclovir tecnica.
Esempio 3 - Preparazione di acyclovir sale sodico Esempio 3A: idrolisi di diacetil-acvclovir in metanolo
diacetil-acyclovir tecnico: 324 g
acqua: 265.5 mi
metanolo: 324 mi
Si scalda la miscela a 40°C sotto agitazione ed in 2 ore si gocciolano: 285 mi di Soda caustica 40%, quindi si scalda a 50°C e si mantiene per 3 ore. La fine reazione si controlla per HPLC. Alla soluzione ottenuta si aggiungono 5 g di carbone attivo, quindi si filtra lavando la torta con una miscela di acqua e metanolo.
Alla soluzione si aggiungono sotto energica agitazione 1590 mi di acetone, dopo 30' a 50°C si raffredda a 20°C e si mantiene per una notte sotto raffreddamento quindi si filtra e si lava con 300 mi di acetone. Si ottengono 390 g di acyclovir sale sodico misto a sali.
Esempio 3B: idrolisi di diacetil-acvclovir in metanolo
diacetil-acyclovir tecnico: 330 g
acqua: 220 mi
metanolo: 330 mi
Si scalda la miscela a 40°C sotto agitazione ed in 2 ore si gocciolano 320 mi di soda caustica 40%, quindi si scalda a 50°C e si mantiene per 3 ore. La fine reazione si controlla per HPLC. Alla soluzione ottenuta si aggiungono 5 g di carbone attivo e 5 g di dicalite, quindi si filtra lavando la torta con una miscela di acqua e metanolo.
Alla soluzione si aggiungono sotto energica agitazione 1715 mi di etanolo, dopo 30' a 50°C si raffredda a 20°C e si mantiene per un'ora sotto raffreddamento quindi si filtra e si lava con 200 mi di metanolo. Si ottengono 174.5 g di acyclovir sale sodico misto a sali.
Esempio 3C: idrolisi di diacetil-acvclovir in etanolo
diacetil-acyclovir tecnico: 321,4 g
acqua: 215 mi
etanolo: 320 mi
Si scalda la miscela a 40°C sotto agitazione ed in 2 ore si gocciolano 320 mi di soda caustica 40%, quindi si scalda a 50°C e si mantiene per 3 ore. La fine reazione si controlla per HPLC. Alla soluzione ottenuta si aggiungono 5 g di carbone attivo e 5 g di dicalite, quindi si filtra lavando la torta con una miscela di acqua ed etanolo.
Alla soluzione si aggiungono sotto energica agitazione 1670 mi di etanolo, dopo 30' a 50°C si raffredda a 20<Q>C e <' >si mantiene per un'ora sotto raffreddamento quindi si filtra e si lava con 200 mi di etanolo. Si ottengono 200 g di acyclovir sale sodico misto a sali.
Esempio 3D: idrolisi di diacetil-acyclovir in isopropano lo
diacetil-acyclovir tecnico: 330 g
acqua: 220 mi
isopropanolo : 330 mi
Si scalda la miscela a 40°C sotto agitazione ed in 2 ore si gocciolano 330 mi dì soda caustica 40%, quindi si scalda a 50°C e si mantiene per 3 ore. La fine reazione si controlla per HPLC. Alla soluzione ottenuta si aggiungono 5 g di carbone attivo e 5 g di dicalite, quindi si filtra lavando la torta con una miscela di acqua ed isopropanolo.
Alla soluzione si aggiungono sotto energica agitazione 1715 mi di isopropanolo, dopo 30' a 50°C si raffredda a 20°C e si mantiene per un'ora sotto raffreddamento quindi si filtra e si lava con 200 mi di ìsopropanolo . Si ottengono 375 g di acyclovir sale sodico misto a sali.
Esempio 3E: idrolisi di diacetil-acyclovir in acqua diacetil-acyclovir tecnico: 220 g
acqua: 180 mi
Si scalda la miscela a 40°C sotto agitazione ed in 2 ore si gocciolano 195 mi di soda caustica 40%, quindi si scalda a 50°C e si mantiene per 3 ore. La fine reazione si controlla per HPLC. Alla soluzione ottenuta si aggiungono 4 g di carbone attivo, quindi si filtra lavando la torta con una miscela di acqua ed acetone .
Alla soluzione si aggiungono sotto energica agitazione 1300 mi di acetone, dopo 30' a 50°C si raffredda a 20°C e si mantiene per una notte sotto raffreddamento quindi si filtra e si lava con 250 mi di acetone. Si ottengono 251 g di acyclovir sale sodico misto a sali.
Esempio 4 - Preparazione di acyclovir
Esempio 4A: Purificazione di acyclovir sale sodico e precipitazione di acyclovir
La purificazione è condotta su acyclovir sale sodio tecnico quale ottenibile mediante uno qualsiasi dei procedimenti descritti negli esempi 3A-E.
Acyclovir sale sodico tecnico: 390 g
acqua sino a volume di: 4200 mi
Si controlla che il pH sia 11.3 ed eventualmente si corregge usando soda caustica od acido acetico. La soluzione limpida a temperatura ambiente viene passata attraverso 100 mi di resina a scambio ionico. La resina viene lavata con 300 mi di acqua.
La soluzione ottenuta viene riscaldata a 75°C ed acidificata con acido acetico 33% sino a pH = 6.5. Si raffredda lentamente sino a 15°C, si filtra e si lava con acqua refrigerata. Si essicca sotto pressione ridotta a 65°C.
Si ottengono 195 g di acyclovir al 99.95% di purezza, esenti da Neo-acyclovir e da guanina.
Esempio 4B: Purificazione di acyclovir sale sodico e precipitazione di acyclovir
Acyclovir sale sodico tecnico: 200 g
acqua sino a volume di: 3000 mi
Si controlla che il pH sia 11.3 ed eventualmente si corregge usando soda caustica od acido acetico. La soluzione limpida a temperatura ambiente viene passata attraverso 100 mi di resina a scambio ionico. La resina viene lavata con 300 mi di acqua.
La soluzione ottenuta viene riscaldata a 75°C ed acidificata con acido acetico 33% sino a-pH = 6.5. Si raffredda lentamente sino a 15°C, si filtra e si lava con acqua refrigerata. Si essicca sotto pressione ridotta a 65°C.
Si ottengono 125 g di acyclovir al 99.96% di purezza, esenti, da Neo-acyclovir e da guanina.
Esempio 4C: Purificazione di acvclovir sale sodico e precipitazione di acyclovir
Acyclovir sale sodico tecnico: 175 g
acqua sino a volume di: 2500 mi
Si controlla che il pH sia 11.3 ed eventualmente si corregge usando soda caustica od acido acetico. La soluzione limpida a temperatura ambiente viene passata attraverso 100 mi di resina a scambio ionico. La resina viene lavata con 300 mi di acqua.
La soluzione ottenuta viene riscaldata a 75°C ed acidificata con acido acetico 33% sino a pH = 6.5. Si raffredda lentamente sino a 15°C/ si filtra e si lava con acqua refrigerata. Si essicca sotto pressione ridotta a 65°C.
Si ottengono 131 g di acyclovir al 99.84% di purezza, esenti da Neo-acyclovir e da guanina.
Claims (12)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di acyclovir, comprendente l'idrolisi basica dell'intermedio diacciato di acyclovir, caratterizzato dal fatto che detto intermedio diacilato è preparato mediante le operazioni di: a) far reagire la guanina con un agente acilante scelto tra le anidridi acide aventi da 2 a 8 atomi di carbonio ed alogenuri acilici alifatici aventi da 2 a 8 atomi di carbonio in un solvente scelto dal gruppo che consiste di N-metilpirrolidinone e dimetilacetammide, per ottenere il derivato della guanina monoacilato all'azoto esociclico; e b) far reagire detto derivato monoacilato della guanina con un diestere di 2-ossa-l,4-butandiolo in presenza di un catalizzatore acido in un mezzo alifatico apolare per ottenere detto intermedio diacilato di acyclovir.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la reazione b) è effettuata in presenza di una quantità catalitica di un sale di ammonio quaternario.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui detto catalizzatore è tetra(C,-C6)alchilammonio alogenuro .
- 4. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 a 3, in cui il mezzo alifatico apolare scelto tra isottano, n-ottano e n-decano.
- 5. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 4, in cui detto catalizzatore acido è scelto dal gruppo che consiste di acido solforico, acidi solfonici, preferibilmente acido metansolfonico, acido paratoluensolfonico, acido trifluorometansolfonico ed acido solfammico.
- 6 . Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 5, in cui detto diestere di 2-ossa-1 ,4-butandiolo è un diestere di acido carbossilico avente da 1 a 8 atomi di carbonio.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, in cui detto diestere è impiegato in rapporto da equimol<'>are fino ad un eccesso del 50% molare rispetto al derivato monoacilato della guanina.
- 8. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 7, in cui l'agente acilante nello stadio a) è impiegato in quantità da equimolare fino ad un eccesso del 30% molare rispetto alla guanina.
- 9. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 8, in cui l'agente acilante è scelto tra anidride acetica ed anidride ottanoica.
- 10. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 9, in cui la reazione di idrolisi basica dell'intermedio diacilato di acyclovir è effettuata in un solvente protico, preferibilmente acqua e/o alcoli con l'impiego di un idrossido alcalino, per ottenere il sale alcalino di acyclovir precipitato ed isolato con solvente.
- 11. Procedimento secondo la rivendicazione 10, in cui il solvente di precipitazione è metanolo, etanolo, isopropano lo o acetone.
- 12. Procedimento secondo le rivendicazioni 10 o 11, in cui il sale alcalino di acyclovir è sottoposto a purificazione su resina a scambio ionico e successiva acidificazione per l'ottenimento di acyclovir ad alto grado di purezza.
Priority Applications (1)
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| IT96TO000960A IT1289690B1 (it) | 1996-11-27 | 1996-11-27 | Procedimento per la produzione di acyclovir |
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| ITTO960960A1 true ITTO960960A1 (it) | 1998-05-27 |
| IT1289690B1 IT1289690B1 (it) | 1998-10-16 |
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