JP2000001480A

JP2000001480A - ２―ピペラジノン―１―酢酸誘導体、その製造法および用途

Info

Publication number: JP2000001480A
Application number: JP10415199A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Mitsutera; 弘幸光寺
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-04-13
Filing date: 1999-04-12
Publication date: 2000-01-07

Abstract

(57)【要約】【課題】強力で持続的かつ安全性が高い血小板凝集抑制
作用を有するとともに、優れた物性を有する細胞接着阻
害剤を提供する。【解決手段】式【化１】で表される（Ｓ）−４−（４−グアニジノベンゾイルア
ミノ）アセチル−３−［３−（４−グアニジノベンゾイ
ルアミノ）］プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢
酸２塩酸塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は血小板凝集抑制作用
を有し、出血等望ましくない副作用が軽微で新規な２−
ピペラジノン−１−酢酸誘導体及びそれを有効成分とす
る細胞接着阻害剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】動物細胞の細胞外基質に対する接着性に
関与する因子として、フィブロネクチン、ビトロネクチ
ン、オステオポンチン、コラーゲン、トロンボスポンジ
ン、フィブリノーゲン、及びフォンビルブランド（von
willebrand）因子等が知られている。これらのタンパ
ク質はトリペプチドの−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−を細
胞接着認識部位として含む。このトリペプチドは、二つ
の膜に結合したサブユニットからなるヘテロ二量体タン
パク質である受容体インテグリン（integrin）に属する
少なくとも一つのタンパク質によって認識される〔Scie
nce，２３８，４９１（１９８７）〕。アミノ酸配列−
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−を認識する構造的に関連する
インテグリン受容体は、血小板、内皮細胞、白血球、リ
ンパ球、単球、顆粒球の細胞外表面に発現している糖タ
ンパク質であることが知られている。アミノ酸配列−Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−を有する化合物は細胞接着阻害
因子が結合する被接着部位と競合的に結合することによ
り、細胞接着因子が結合することを阻害する。このよう
な細胞接着阻害物質として例えばＨ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−ＯＨが知られてい
る。

【０００３】血管が障害を受けると、血管内皮下のコラ
ーゲン等で血小板が活性化され、血小板へのフィブリノ
ーゲンの結合すなわち血小板凝集が生じ、血栓が形成さ
れる。血小板とフィブリノーゲンの相互作用はＧＰIIb
／IIIa を介して起こり、これが血小板凝集の重要な特
徴である。細胞接着阻害物質はトロンビン、エピネフリ
ン、ＡＤＰ、コラーゲン等の血小板凝集惹起物質による
血小板凝集を阻害することができる。また細胞接着阻害
物質は癌細胞の転移の抑制（転移先での接着固定化の阻
止）のための薬剤として期待されている。

【０００４】従来公知の細胞接着阻害物質として−Ａｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＲＧＤ）のアミノ酸配列含む鎖
状ペプチドあるいは環状ペプチドが知られている〔ジャ
ーナルオブバイオロジカルケミストリー（J．Bio
l．Chem．），２６２，１７２９４，（１９８７）、特
開平２−１７４７９７等〕。又、抗血栓作用を有する非
ペプチド化合物が特開平４−２６４０６８及びヨーロッ
パ特許出願公開 No．５０５８６８に記載されている。
それぞれピロリジン環等の４ないし７員環状アルキレン
イミノをもつ化合物及びピペリジン環等をもつ化合物が
記載されている。さらに細胞接着阻害作用を有するピペ
リジノン環を有する化合物がヨーロッパ特許出願公開
No．５２９８５８に開示されている。又、今日、抗血栓
薬として用いられるアスピリン、ヘパリン、チクロピジ
ン等の薬剤は出血時間の延長という望ましくない副作用
を示すことが知られている。従来公知の出血時間延長作
用が軽微な血小板凝集阻害物質として、特表平６−５０
９５５１に環状ペプチド誘導体が記載されている。一
方、ＷＯ９６／３３９８２には、優れた細胞接着阻害作
用，血小板凝集阻害作用（主作用）を有し、然も出血時
間延長作用（副作用）が軽微であり、かつ作用の持続性
や経口吸収性が改善されたピペラジノン誘導体が開示さ
れている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上述の如く、血小板凝
集抑制作用を有し、出血等望ましくない副作用が軽微な
細胞接着阻害物質が種々知られているが、より高い主作
用を有し、副作用が低減され、より持続的な作用を示
し、経口投与が可能な化合物であるとともに、安定性、
吸湿性などの物性の面でも改善された化合物が求められ
ている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、鋭意検討
した結果、式（Ｉ）

【化１】で表される（Ｓ）−４−（４−グアニジノベンゾイルア
ミノ）アセチル−３−［３−（４−グアニジノベンゾイ
ルアミノ）］プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢
酸２塩酸塩（以下、化合物（Ｉ）と称することがあ
る。）を初めて合成し、更に合成された化合物がその化
学構造上の特徴に基づいて、強力で持続的かつ安全性が
高い（すなわち出血時間延長等の好ましくない副作用が
軽微な）血小板凝集抑制作用を有すること、さらに安定
性が高く、結晶化が容易であり、吸湿性も改善されてい
るなど、優れた物性を有する化合物であることを見い出
し、これに基づいて、本発明を完成した。

【０００７】すなわち、本発明は、（１）化合物（Ｉ）；（２）前記（１）記載の化合物を含有することを特徴と
する医薬組成物；（３）前記（１）記載の化合物を含有することを特徴と
する細胞接着阻害剤；（４）狭心症の予防又は治療剤である前記（２）記載の
組成物；（５）不安定狭心症の予防又は治療剤である前記（２）
記載の組成物；（６）経皮的冠動脈内血管形成術又は冠動脈血栓溶解療
法施行時の虚血性合併症又は冠動脈の再閉塞若しくは再
狭窄の予防又は治療剤である前記（２）記載の組成物；（７）式（ＩＩ）

【化２】で表される４−グアニジノ安息香酸又はその反応性誘導
体あるいはその塩と式（ＩＩＩ）

【化３】で表される（Ｓ）−４−グリシル−３−（３−アミノプ
ロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸又はその塩
とをアセトンと水との混合溶媒中で反応させることを特
徴とする式

【化４】で表される（Ｓ）−４−（４−グアニジノベンゾイルア
ミノ）アセチル−３−［３−（４−グアニジノベンゾイ
ルアミノ）］プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢
酸またはその塩の製造法；（８）式

【化５】で表される（Ｓ）−４−（４−グアニジノベンゾイルア
ミノ）アセチル−３−［３−（４−グアニジノベンゾイ
ルアミノ）］プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢
酸またはその塩を含有する溶液に濃塩酸を加え、ｐＨを
約１〜２に調整することを特徴とする前記（１）記載の
化合物の製造法；（９）前記（１）記載の化合物を含有する溶液にエタノ
ールを加えることを特徴とする前記（１）記載の化合物
の結晶の製造法；（１０）前記（１）記載の化合物の結晶；（１１）式

【化６】で表される４−グアニジノ安息香酸又はその反応性誘導
体あるいはその塩と式

【化７】で表される（Ｓ）−４−グリシル−３−（３−アミノプ
ロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸又はその塩
とを反応させて得られる式

【化８】で表される（Ｓ）−４−（４−グアニジノベンゾイルア
ミノ）アセチル−３−［３−（４−グアニジノベンゾイ
ルアミノ）］プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢
酸またはその塩を含有する溶液に濃塩酸を加え、ｐＨを
約１〜２に調整することを特徴とする前記（１）記載の
化合物の製造法；等に関する。

【０００８】本発明の化合物（Ｉ）は、より高い主作用
（細胞接着阻害作用，血小板凝集阻害作用）を有し、副
作用（出血時間延長等）が低減され、より持続的な作用
を示し、安全性が高いので、薬理作用の面で優れた化合
物であると言えるが、以下に示すように、物性の面でも
優れた化合物であると言える。（１）安定性が高い。（２）吸湿性が低い。（３）結晶化が容易である。（４）結晶取得時に厳密なｐＨコントロールが必要でな
い。（５）結晶中のＣｌ含量にバラツキがない。（６）結晶形に変化が生じにくい。さらに、本発明の化合物（Ｉ）は、以下に示すように、
製法の面でも優れた化合物であると言える。

【０００９】（１）簡便な操作で大量に合成することが
可能である。（２）安全性の高い製造法で合成することが可能であ
る。（３）廃液・廃物処理を簡便化できる。（４）最終生成物への不純物の混入がない製造法で合成
することが可能である。（５）短縮された工程で、収率よく合成することが可能
である。（６）トリフルオロ酢酸(TFA)などのように、刺激性・
揮発性等の面から取り扱いが容易でない試薬を用いない
製造法で合成することが可能である。（７）イオン交換樹脂などの溶出操作や濃縮操作に長時
間要する処理を行わない製造法で合成することが可能で
ある。（８）マイルドな反応条件（中性付近，室温付近など）
の製造法で合成することが可能である。（９）触媒や原料の使用量を低減した製造法で合成する
ことが可能である。（１０）不純物の生成が少なく、最終生成物の着色がな
い製造法で合成することが可能である。

【００１０】本発明化合物（Ｉ）は例えば下記のような
方法又はそれに準じる方法で製造することができる。す
なわち、式（ＩＩ）

【化９】で表される４−グアニジノ安息香酸［化合物（ＩＩ）］
又はその反応性誘導体あるいはその塩と、式

【化１０】で表される（Ｓ）−４−グリシル−３−（３−アミノプ
ロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸［化合物
（ＩＩＩ）］又はその塩とを反応させることによって、
式（I')

【化１１】で表される（Ｓ）−４−（４−グアニジノベンゾイルア
ミノ）アセチル−３−［３−（４−グアニジノベンゾイ
ルアミノ）］プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢
酸またはその塩〔化合物（I')〕を製造し、次いで、こ
れを含有する溶液に濃塩酸を加え、ｐＨを約１〜２に調
整することによって製造することができる。化合物（I
I）又は化合物（III）の塩としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩、例
えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩
等の有機酸塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えばトリエチ
ルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジ
ン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等の塩基との塩等の薬
学的に許容されうる塩があげられる。化合物（II）の反
応性誘導体としては、例えば、式、

【化１２】〔式中、Ｗはハロゲンを示す。〕で表される化合物（I
I'）または化合物(II)に対応する酸無水物、アジド、活
性エステル〔アルコール（例えば、ペンタクロロフェノ
ール、２,４,５−トリクロロフェノール、２,４−ジニ
トロフェノール、シアノメチルアルコール、パラニトロ
フェノール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,
３−ジカルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシニミ
ド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシベン
ズトリアゾール）とのエステル〕等があげられるが、活
性エステル、とりわけＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネ
ン−２,３−ジカルボキシイミドとのエステルが好まし
く用いられる。

【００１１】本発明の化合物の製造方法としての縮合反
応としては、通常のペプチドにおけるアミド結合形成反
応、例えば活性エステル又は混合酸無水物又は酸塩化物
等を用いる方法によって実施することができる。例えば
化合物（II）と（III）の縮合反応において、化合物（I
I）と２,４,５−トリクロロフェノール、ペンタクロロ
フェノール、２−ニトロフェノール、又は４−ニトロフ
ェノール等のフェノール類又はＮ−ヒドロキシスクシニ
イミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−エンド−
２,３−ジカルボキシイミド、１−ヒドロキシベンズト
リアゾール、Ｎ−ヒドロキシピペリジン等のＮ−ヒドロ
キシ化物をジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合試
薬の存在下に縮合させ、活性エステル体に変換した後、
縮合させることによって行うこともできる。また、化合
物（II）をイソブチルクロロホルメートと反応させるこ
とによって、混合酸無水物を得た後、縮合させることも
できる。また、化合物（II）又はその反応性誘導体と化
合物（III）との該縮合反応はジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール、ジフェ
ニルリン酸アジド、シアノリン酸ジエチル等のペプチド
縮合試薬を単独で用いて縮合させることもできる。

【００１２】該縮合反応は、通常、化合物（ＩＩＩ）１
モルに対して、化合物（ＩＩ）が約２〜５モルが用いら
れ、好ましくは有機塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ−
メチルピペリジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン等）又は無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等）の添加によって反応を促進させ
ることができる。反応温度は通常−２０〜＋５０℃であ
り、好ましくは０℃〜＋３０℃付近、さらに好ましくは
室温付近であり、反応時間は、溶媒の種類（混合溶媒の
場合はその混合比も）、反応温度等に依存し、通常１分
〜７２時間、好ましくは約１５分〜５時間である。通常
用いる溶媒としてはアセトニトリルと水の混合溶媒が挙
げられる。アセトニトリルと水との混合比率としては、
アセトニトリル：水＝１：０．１〜５が好ましく、１：
０．２〜３がさらに好ましく、とりわけ１：０．３〜２
が好ましい。

【００１３】上記した縮合反応で得られる化合物（I')
は、これを含有する溶液（好ましくは、水溶性の溶媒に
化合物（I')が溶解した溶液）に濃塩酸を加え、ｐＨを
約１〜２（好ましくは１．５）に調整することによっ
て、化合物(I)に導くことができる。前記製造法で得ら
れた化合物(I）は反応混合物から通常の分離生成操作、
例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマ
トグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の操作により
単離することができるが、化合物(I)を含有する溶液
（好ましくは、水溶性の溶媒に化合物(I)が溶解した溶
液）に、５〜１０倍用量のエタノールを加え、必要に応
じ、攪拌，冷却することにより、化合物(I)の結晶を析
出させるのが好ましい。

【００１４】本発明の原料化合物（II）及び（III）は
自体公知の化合物であり、また、自体公知の方法に準じ
て製造することができる。化合物（III）は自体公知の
方法に準じて製造することができるが、例えば以下に示
す反応式で示される方法によっても製造することができ
る。

【化１３】

【化１４】

【化１５】

【化１６】

【化１７】

【化１８】

【化１９】上記反応中、ＲおよびＲ’は同一または異なってアミノ
基の保護基(好ましくは、ベンジルオキシカルボニル基
もしくはtert−ブトキシカルボニル基、さらに好ましく
は、ＲおよびＲ’がそれぞれベンジルオキシカルボニル
基およびtert−ブトキシカルボニル基）を示す。Ｗはハ
ロゲン（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆなど、好ましくはＣｌ）を示
す。

【００１５】上記反応式で示される化合物（III）の製
造法についてさらに詳しく説明すると、（IV）と（V）
を反応させて（VI）を得る反応はアミノ基に対する通常
のアルキル化反応であり、化合物（IV）と化合物（V）
を塩基（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
カリウム、フッ化セシウム等の無機塩基、又はトリエチ
ルアミン、ピリジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジン等の有機塩基等）の存在下、通常０〜１００℃程
度、好ましくは室温付近の温度で、約１５分〜５時間反
応させることにより製造することができる。反応溶媒と
して、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン等の
有機溶媒があげられる。ついで化合物（VI）と化合物
（VII）の縮合による化合物（VIII）の製造反応は通常
のペプチド結合生成反応であり、化合物（II）と化合物
（III）の縮合反応と同様の反応条件によって行うこと
ができる。化合物（VIII）から化合物（IX）への環化反
応は酸触媒による環化反応であり、触媒として、例えば
ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタ
ンスルホン酸等を触媒に用いることができる。反応は通
常トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、１,２−ジクロロ
エタン等の溶媒中で、反応温度０〜１００℃好ましくは
３０〜８０℃で反応させることにより化合物（IX）を製
造することができる。

【００１６】ついで化合物（IX）から化合物（X）への
還元反応は例えば、白金、パラジウム、ラネーニッケル
等の金属やそれらと任意の担体との混合物を触媒とする
接触還元、例えば水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素
化化合物による還元により行うことができる。反応は通
常有機溶媒（例、メタノール、エタノール、ジオキサ
ン、酢酸エチル等）中で行われ、反応温度は一般に−２
０〜１００℃程度が好ましい。本反応は常圧下及び加圧
下に行うことができる。Ｒがベンジルオキシカルボニル
基の場合、接触還元反応によってＲの脱保護反応も同時
に進行し、化合物（XI）が得られる。（X）から（X
I）、（XIII)から（XIV)、及び（XIV）から（III）の脱
保護反応は通常のアミノ保護基の除去反応であり、Ｒま
たはＲ’がベンジルオキシカルボニル基の場合、白金、
パラジウム、ラネーニッケル、等の金属やそれらと任意
の担体との混合物を触媒とする接触還元により除去する
ことができる。またＲまたはＲ’がtert-ブトキシカル
ボニル基の場合、メタノール、エタノール、酢酸エチ
ル、ジオキサン等の有機溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩
化水素等の酸によって容易に除去することができる。化
合物（XI）と化合物（XII）の縮合反応はアミド結合生
成反応であり、化合物（II）と化合物（III）の縮合反
応と同様の方法で行うことができる。

【００１７】上記の化合物（I）及び中間体の製造法に
おいて、反応において用いる化合物は支障のない限り、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸
塩等の無機酸、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メ
タンスルホン酸塩等の有機酸、たとえばナトリウム塩、
カリウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えばトリエ
チルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラ
ジン塩、キニーネ塩等の塩基との塩の形で用いられても
よい。化合物（Ｉ）（その水和物を含む）は、低毒性で
安全な化合物であり、血小板のフィブリノーゲンレセプ
ター（糖タンパク質 IIb／IIIa）に対するフィブリノー
ゲン、フィブロネクチン、及びフォンウィルブランド因
子（von willebrandfactor）の結合、及び様々な型の
細胞の表面上の相当するレセプターに対するそれらの、
及びビトロネクチン、コラーゲン及びラミニンのような
他の接着性タンパク質の結合を阻害する。

【００１８】それ故に、本発明の化合物は細胞−細胞及
び細胞−マトリックス相互作用に影響を与え、特に、該
化合物は血栓の形成を阻害するので、ヒトを含む哺乳動
物（例えば、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサ
ギ、ヒト等）の狭心症、不安定狭心症、急性心筋梗塞、
川崎病、急性及び慢性の心不全、一過性脳虚血発作（Ｔ
ＩＡ）、脳卒中、脳血栓症急性期の脳虚血障害、解離性
動脈瘤、クモ膜下出血後の脳血管攣縮、急性又は慢性の
腎疾患（例えば蛇毒及び免疫病のごとき過剰凝集による
急性又は慢性の腎疾患）、慢性及び急性糸球体腎炎、糖
尿病性腎炎及び神経障害、ネフローゼ症候群、肝疾患、
肺塞栓、気管支喘息、肺水腫、成人呼吸窮迫症候群（Ａ
ＲＤＳ）、閉塞性動脈硬化症、末梢動脈閉塞、深部静脈
血栓、振動病、糖尿病に合併する末梢動脈閉塞、血栓性
血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、汎発生血管内凝固（Ｄ
ＩＣ）、敗血症、外科又は感染症ショック、術後及び分
娩後外傷、胎盤早期剥離、不適合輸血、全身性エリトマ
トーデス、レイノー病、炎症、動脈硬化症、溶血性尿毒
症性症候群、対象性抹消動脈壊死、辱創、痔疾患の治療
又は予防に用いることができる。また、本発明化合物
（I）は心肺バイパスの外科手術、人工心肺、心房細
動、股関節骨折に伴う手術、弁置換術、人工血管及び臓
器等による血栓防止や人工透析による血小板減少の防
止、さらには心筋梗塞の２次予防に用いることができ
る。ここで、人工透析による血小板減少の防止は血液透
析体外循環回路の凝血・残血防止も意味する。さらに本
発明化合物（I）は、冠動脈血栓溶解療法（例えば組織
プラスミノーゲンアクチベータ（ＴＰＡ）等血栓溶解剤
の作用増強と再閉塞防止）、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈内
血管形成術）やステント留置及びアテレクトミー後の冠
動脈の再閉塞及び再狭窄防止、冠動脈バイパス術後の再
閉塞及び再狭窄防止、ＰＴＣＡ又は冠動脈血栓溶解療法
施行時の虚血性合併症（例えば心筋梗塞、死亡）の防止
に用いることができる他、癌転移を阻害し抗腫瘍剤とし
ても使用できる。

【００１９】また、本発明の化合物を、薬理作用が同一
又は異なる薬剤と併用する場合、同一の製剤中に２以上
の薬剤を配合していてもよく、また、投与時に同一製剤
（例、粉末剤、注射剤等）中に配合することもできる。
更に、別個に製剤化したものを、別々に、同時に又は時
間差をおいて、同一対象に投与してもよい。式（I）の
化合物（その水和物及びその塩を含む）を含有する医学
的組成物は、例えば錠剤、ラッカー処理錠剤、糖皮覆錠
剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液又は
懸濁液の形態で経口的に、又は座剤の形態で直腸に又は
スプレーとして投与することができる。しかしながら、
投与はまた、例えば注射用溶液の形態で非経口的に行う
こともできる。

【００２０】上記の各形態の製剤は、それぞれ常法に従
い、必要により賦形剤を用いて製造することができる。
錠剤、ラッカー処理錠剤、糖被覆錠剤及びゼラチンカプ
セルを製造するために、活性化合物を薬学的に不活性な
無機又は有機賦形剤と混合することができる。錠剤、糖
被覆錠剤及びゼラチンカプセルに対して使用することの
できるこのような賦形剤の代表例はラクトース、とうも
ろこし澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又は
その塩である。軟質ゼラチンカプセルに対する適当な賦
形剤の例は、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液状
のポリオールである。しかしながら、活性化合物の物性
が適当である場合は、軟質ゼラチンカプセルを使用する
場合に、何れの賦形剤も必要でない。溶液及びシロップ
の製造に対して適当な賦形剤の例は、水、ポリオール、
シュクロース、転化糖及びグルコースである。注射用溶
液に対する適当な例は、水、アルコール、ポリオール、
グリセロール及び植物油である。座剤に対する適当な例
は、天然又は硬化油、ワックス、脂肪及び半液状又は液
状のポリオールである。薬学的組成物は、更に、防腐
剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色
剤、風味剤、浸透圧を変化する塩、緩衝剤、被覆剤又は
酸化防止剤を含有することができる。前述した疾患を抑
制又は防止する活性化合物の投与量は、広範囲な限界内
で変化することができる。そして勿論それぞれ特定の場
合における個々の状況に適合するように調節しなければ
ならない。投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方
法等によっても異なるが、例えば、不安定狭心症患者、
ＰＴＣＡ又は冠動脈血栓溶解療法施行時の虚血性合併症
又は冠動脈の再閉塞もしくは再狭窄発症患者に経口投与
する場合、通常成人（６０kg）に対し、１日につき約１
ないし５００mg、好ましくは約１０ないし２００mgを１
ないし３回に分割して投与するのが適当である。一過性
脳虚血発作（ＴＩＡ）患者、不安定狭心症患者、ＰＴＣ
Ａ又は冠動脈血栓溶解療法施行時の虚血性合併症又は冠
動脈の再閉塞もしくは再狭窄発症患者に非経口投与する
場合、通常成人（６０kg）に対し，１日につき、約０.
０５〜５０mg、好ましくは約１〜２０mg／kgを１ないし
３回に分割して投与するのが適当である。

【００２１】

【発明の実施の形態】以下、実験例及び実施例により本
発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。

【００２２】

【実施例】参考例１ tert-ブチル N-(2,2-ジメトキシエチル)グリシナート
〔BMG〕の製造

【化２０】 2,2-ジメトキシエチルアミン〔MA〕105.1g (1.0mol)を
アセトニトリル 667mlに仕込み、よく撹拌しながら粉末
炭酸カリウム139.6gを加えた。tert-ブチルクロロ酢酸
〔BCA〕 75.3g (0.5mol)を加え、23℃で2時間撹拌し
た。更にBCA 75.3g(0.5mol)を加え、30℃で16時間撹拌
した。不溶物を濾去し、アセトニトリル 83mlで洗浄し
た。洗液を合わせ、減圧下に溶媒を留去した。残留物を
減圧蒸留し、120.6g(55%, 107〜115/0.5mmHg)のtert-ブ
チル N-(2,2-ジメトキシエチル)グリシナート〔BMG〕を
得た。

【００２３】参考例２ tert-ブチル [N-(2,2-ジメトキシ)-N-(N-ベンジルオキ
シカルボニル-N-t-ブトキシカルボニル)オルニチニル]
グリシナート〔BMOG〕の製造

【化２１】（Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示す。） (N-ベンジルオキシカルボニル-N-tert-ブトキシカルボ
ニル)オルニチン (Z-L-Orn(Boc)-OH 〔ZOB〕) 378.7g
(1.034mol)、BMG 226.7g (1.034mol)をアセトニトリル
3.0Lに仕込み、室温でよく撹拌しながら水溶性カルボジ
イミド(WSC) 256.8g (1.348mol)を数回に分けて加え
た。同温度で1時間撹拌した後、反応液を5% 硫酸水素カ
リウム水 3.0Lに注ぎ、酢酸エチルエステル 3.2Lで抽出
した。抽出液を飽和重曹水 2.0L、飽和食塩水 2.0Lで洗
浄し、無水硫酸マグネシウム 190gで乾燥濾過後、酢酸
エチルエステル 100mlで洗浄した。洗液を合わせ、減圧
下に溶媒を留去し、BMOG 581.3g (102.4%)を得た。

【００２４】参考例３ (S)-2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピル)-4-
tert-ブトキシカルボニルメチル-3-オキソ-3,4-ジヒド
ロ-2H-ピラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル〔BBP
C〕の製造

【化２２】 BMOG 446.9g (0.787mol), ｐ−トルエンスルホン酸(p-T
sOH・H₂O) 15.0g (0.0787mol)をトルエン 9.0Lに溶解
し、70℃で2時間撹拌した。更に、p-TsOH・H₂O 15.0g
(0.0787mol)を加え、70℃で1時間撹拌した。減圧下に約
半量になるまで濃縮した(生成メタノールを除去)。トル
エン 5.0Lを加え70℃で1時間撹拌した。反応液を飽和重
曹水 4.4Lに注ぎ、分液した。有機層を飽和食塩水 4.4L
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム 300gで乾燥、濾過後
トルエン 200mlで洗浄した。濾洗液を合わせ、減圧下に
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムカラムクロ
マトグラフィー(eluent; AcOEt/n-Hexane=4/6〜5/5)で
精製し、BBPC 254.9g (64.3%)を得た。

【００２５】参考例４ (S)-3-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピル)-2-
オキソピペラジン-1-酢酸 tert-ブチルエステル〔BOP
A〕の製造

【化２３】 BBPC 270g (0.585mol)を酢酸エチルエステル 8.0Lに溶
解し、10%Pd-C 107.5gを加え、水素雰囲気下1時間撹拌
した。反応終了後触媒を濾去洗浄した。洗液を合わせ、
減圧下に溶媒を留去した。残留物をメタノール 520mlに
溶解し、シュウ酸・2水和物 73.8g (0.585mol)を加え、
析出した結晶をろ取した。結晶を酢酸エチルエステル 1
00mlで洗浄し、BOPA(シュウ酸塩) 254.9g (64.3%)を得
た。

【００２６】参考例５ (S)-4-ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル-3-(3-
tert-ブトキシカルボニルアミノプロピル)-2-オキソピ
ペラジン-1-酢酸 tert-ブチルエステル〔BGPA〕の製造

【化２４】 BOPA(シュウ酸塩) 200g (0.43mol)を酢酸エチルエステ
ル 2.0Lに懸濁し、飽和重曹水 2.0Lを加え、1時間激し
く撹拌した。酢酸エチルエステル層を分取し、水層を酢
酸エチルエステル 500mlで抽出した。有機層を水洗(1.0
L)後、減圧濃縮した。残留物とN-ベンジルオキシカルボ
ニルグリシン(Z-Gly-OH) 99.6g (0.476mol)をアセトニ
トリル 2.0Lに溶解し、WSC 103g (0.562mol)を加え、室
温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた油
状物を酢酸エチルエステル 2.0Lに溶解した。5% 硫酸水
素カリウム水 2.0L、飽和重曹水 2.0Lで洗浄し、減圧下
に溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル(AcOEt) (100m
l)に溶解し、イソプロピルエーテル(IPE) 700mlを加
え、結晶を晶出させた。更にIPE 300mlを加え、氷冷下
に1時間撹拌した。析出した結晶を濾取した。40℃で6時
間減圧乾燥して、BGPA 223g (91.5%)を得る。 m.p. 113〜114℃

【００２７】参考例６ (S)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル)-3-
(3-アミノプロピル)-2-オキソピペラジン-1-酢酸〔ZAP
A〕の製造

【化２５】 BGPA 1.0kg (1.8mol)を濃塩酸 1.0Lに溶解し、室温で1
〜2時間撹拌した後、水3.0Lを加え、内温15〜30℃に保
ちながら 6N-NaOH (約2.0L)で中和した(pH6〜7)。水溶
液としてZAPAを得た。

【００２８】参考例７ (S)-4-グリシル-3-(3-アミノプロピル)-2-オキソピペラ
ジン-1-酢酸〔GAPA〕の製造

【化２６】参考例６で得たZAPA水溶液に水 3.0Lを加え全量を 10L
にした。5%Pd-C 200gを加え、水素雰囲気下室温で3〜4
時間撹拌した。反応終了後、触媒を濾別し、50%アセト
ニトリル5.0Lで洗浄した。溶液(全量約15L)としてGAPA
を得た。

【００２９】参考例８ N-(4-グアニジノベンゾイルオキシ)-5-ノルボルネン-2,
3-ジカルボキシイミド〔GBNB〕の製造

【化２７】 4-グアニジノ安息香酸・HCl 439g(2.04mol)、N-ヒドロキ
シ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド (HONB) 43
4g (2.42mol)をDMF 3.0Lに溶解した。氷冷下(10℃以下)
にDCC 500g (2.42mol)を加えた後に、室温で2時間反応
した。析出物を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留
物にメタノール 1.5Lを加えて溶解した後、溶液が白濁
するまでIPE (約4.0L)を加え、室温で2時間撹拌した。
析出結晶を濾取し667g (75%)のGBNBを得た。

【００３０】実施例１ (S)-4-(4-グアニジノベンゾイルアミノ)アセチル-3-[3-
(4-グアニジノベンゾイルアミノ)]プロピル-2-オキソピ
ペラジン-1-酢酸２塩酸塩の製造

【化２８】参考例７で得たGAPA溶液にアセトニトリル 7.0L、水 6.
6L、炭酸水素ナトリウム 448g (5.33mol)を仕込み、つ
いで参考例８で得た活性エステル(GBNB) 1607g(4.27mo
l)を加えて室温で4時間撹拌した。反応液を2N-HClでpH3
に調整し、酢酸エチルエステル抽出(30L×3)した。水層
を約10L迄減圧濃縮した。水 10Lを加え重曹でpH5.0に調
整し、樹脂(SP-207, 30L充填カラム)に吸着させた後、
純水150Lで洗浄後、0.003N-HCl/5%アセトニトリル250L
で溶出した。有効画分(約200L)を合わせ、減圧濃縮(約1
0L迄)した。濃縮液を濃塩酸(約117ml)でpH1.5に調整
し、更に3L迄濃縮後、エチルアルコール24Lを加えた。
室温で19時間氷冷下2時間撹拌し、析出結晶を濾取し
た。89%エチルアルコール900mlで洗浄後、一夜風乾、50
℃で9時間真空乾燥して819gの化合物(I)の粗結晶を得
た。化合物(I)の粗結晶を水2.05Lに溶解し、活性炭16.5
gを加えて室温で30分撹拌後濾過した。濾液を0.2μのメ
ンブランフィルターに通し、20.5Lのエチルアルコール
を加えた。室温で6時間、氷冷下に2時間撹拌し、析出し
た結晶を濾取した。結晶を89%エチルアルコール(1.0L)
で洗浄し、50℃で9時間真空乾燥、一夜加湿(RH100%)、
再び50℃で9時間真空乾燥後RH60〜70%で約3日間放置し
た。含水率5%(約2mol)の化合物（I)(2塩酸塩)の精製し
た結晶 753g (収率61.7%, BGPA基準)を得た。融点：２４５−２５１．５℃ 元素分析 C₂₇H₃₄N₁₀O₆・２HCl・1.5H₂O として計算値：C, 46.69; H, 5.66; H, 20.17；Cl，10.21 実測値：C, 46.15; H, 5.62; H, 19.94；Cl，10.65

【００３１】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）は、強力で持続的
かつ安全性が高い（すなわち出血時間延長等の好ましく
ない副作用が軽微な）血小板凝集抑制作用を有するとと
もに、安定性が高く、結晶化が容易であり、吸湿性も改
善されているなど、優れた物性を有するので、細胞接着
阻害剤，抗血栓剤として、有利に用いられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（Ｓ）−４−（４−グアニジノベンゾイル
アミノ）アセチル−３−［３−（４−グアニジノベンゾ
イルアミノ）］プロピル−２−オキソピペラジン−１−
酢酸２塩酸塩。
【請求項２】請求項１記載の化合物を含有することを特
徴とする医薬組成物。
【請求項３】請求項１記載の化合物を含有することを特
徴とする細胞接着阻害剤。
【請求項４】狭心症の予防又は治療剤である請求項２記
載の組成物。
【請求項５】不安定狭心症の予防又は治療剤である請求
項２記載の組成物。
【請求項６】経皮的冠動脈内血管形成術又は冠動脈血栓
溶解療法施行時の虚血性合併症又は冠動脈の再閉塞若し
くは再狭窄の予防又は治療剤である請求項２記載の組成
物。
【請求項７】４−グアニジノ安息香酸又はその反応性誘
導体あるいはその塩と（Ｓ）−４−グリシル−３−（３
−アミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸
又はその塩とをアセトンと水との混合溶媒中で反応させ
ることを特徴とする（Ｓ）−４−（４−グアニジノベン
ゾイルアミノ）アセチル−３−［３−（４−グアニジノ
ベンゾイルアミノ）］プロピル−２−オキソピペラジン
−１−酢酸またはその塩の製造法。
【請求項８】（Ｓ）−４−（４−グアニジノベンゾイル
アミノ）アセチル−３−［３−（４−グアニジノベンゾ
イルアミノ）］プロピル−２−オキソピペラジン−１−
酢酸またはその塩を含有する溶液に濃塩酸を加え、ｐＨ
を約１〜２に調整することを特徴とする請求項１記載の
化合物の製造法。
【請求項９】請求項１記載の化合物を含有する溶液にエ
タノールを加えることを特徴とする請求項１記載の化合
物の結晶の製造法。
【請求項１０】請求項１記載の化合物の結晶。
【請求項１１】４−グアニジノ安息香酸又はその反応性
誘導体あるいはその塩と（Ｓ）−４−グリシル−３−
（３−アミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−
酢酸又はその塩とを反応させて得られる（Ｓ）−４−
（４−グアニジノベンゾイルアミノ）アセチル−３−
［３−（４−グアニジノベンゾイルアミノ）］プロピル
−２−オキソピペラジン−１−酢酸またはその塩を含有
する溶液に濃塩酸を加え、ｐＨを約１〜２に調整するこ
とを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。