JP2000212196A - 生理活性物質ｄｍ９８０９およびこれを有効成分とする医薬 - Google Patents
生理活性物質ｄｍ９８０９およびこれを有効成分とする医薬Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 エイズの治療薬として有効で、しかも人体に
対する副作用の少ない薬剤を提供すること。 【解決手段】 次の物理化学的性質、（１）高速液体ク
ロマトグラフィー：２０５ｎｍにおいて、１.９６７
分、２.４００分、２.７６７分および３.８００分に検
出される。２８０ｎｍにおいて、２.４０５分に検出
される。（２）核磁気共鳴スペクトル：０.６〜１.４ｐ
ｐｍにおいて、特徴的なマルチプレットなシグナルを有
する。（３）赤外線吸収スペクトル：３３３６、２９５
８、２９２５、２８５４、１６５４、１５６０、１４０
６ｃｍ−１に特徴的なシグナルを有する。（４）マスス
ペクトル：５３７.８、１０７４.６、１６１０.０、２
１２１.２に特徴的なシグナルを有する。を有する生理
活性物質ＤＭ９８０９。
対する副作用の少ない薬剤を提供すること。 【解決手段】 次の物理化学的性質、（１）高速液体ク
ロマトグラフィー：２０５ｎｍにおいて、１.９６７
分、２.４００分、２.７６７分および３.８００分に検
出される。２８０ｎｍにおいて、２.４０５分に検出
される。（２）核磁気共鳴スペクトル：０.６〜１.４ｐ
ｐｍにおいて、特徴的なマルチプレットなシグナルを有
する。（３）赤外線吸収スペクトル：３３３６、２９５
８、２９２５、２８５４、１６５４、１５６０、１４０
６ｃｍ−１に特徴的なシグナルを有する。（４）マスス
ペクトル：５３７.８、１０７４.６、１６１０.０、２
１２１.２に特徴的なシグナルを有する。を有する生理
活性物質ＤＭ９８０９。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な生理活性物
質に関し、さらに詳細には、高い抗ＨＩＶ活性を有し、
医薬、動物薬等の用途に有用な新規生理活性物質ＤＭ９
８０９に関する。
質に関し、さらに詳細には、高い抗ＨＩＶ活性を有し、
医薬、動物薬等の用途に有用な新規生理活性物質ＤＭ９
８０９に関する。
【０００２】
【従来の技術】後天性免疫不全症候群（エイズ）の患者
は、近年増加の一途を辿っているが、その有効な治療法
は未だ確立されていない現状にある。エイズは、ＨＩＶ
（Human Immunodeficiency Virus）により引き起こされ
るため、このＨＩＶの増殖もしくは感染性を阻害するこ
とにより、エイズの発症を抑えあるいは病気の進行を遅
らせることができると考えられている。これまで実用化
されたエイズ治療薬としては、アミドチミジン（ＡＺ
Ｔ）が挙げられるが、その有効性や、細胞毒性など副作
用の点で必ずしも十分に満足できるものとは言い難かっ
た。
は、近年増加の一途を辿っているが、その有効な治療法
は未だ確立されていない現状にある。エイズは、ＨＩＶ
（Human Immunodeficiency Virus）により引き起こされ
るため、このＨＩＶの増殖もしくは感染性を阻害するこ
とにより、エイズの発症を抑えあるいは病気の進行を遅
らせることができると考えられている。これまで実用化
されたエイズ治療薬としては、アミドチミジン（ＡＺ
Ｔ）が挙げられるが、その有効性や、細胞毒性など副作
用の点で必ずしも十分に満足できるものとは言い難かっ
た。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、エイズの治療
薬として有効で、しかも人体に対する副作用の少ない薬
剤の提供が求められていた。
薬として有効で、しかも人体に対する副作用の少ない薬
剤の提供が求められていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を行った結果、枯草菌の培養物に
由来する特定の物質が、高い抗ＨＩＶ活性を有すること
を見出し本発明を完成するに至った。
を解決すべく鋭意研究を行った結果、枯草菌の培養物に
由来する特定の物質が、高い抗ＨＩＶ活性を有すること
を見出し本発明を完成するに至った。
【０００５】すなわち本発明は、次の物理化学的性質、 （１）高速液体クロマトグラフィー： ２０５ｎｍにおいて、１.９６７分、２.４００分、
２.７６７分および３.８００分に検出される。 ２８０ｎｍにおいて、２.４０５分に検出される。 （２）核磁気共鳴スペクトル：０.６〜１.４ｐｐｍにお
いて、特徴的なマルチプレットなシグナルを有する。 （３）赤外線吸収スペクトル：３３３６、２９５８、２
９２５、２８５４、１６５４、１５６０、１４０６ｃｍ
−１に特徴的なシグナルを有する。 （４）マススペクトル：５３７.８、１０７４.６、１６
１０.０、２１２１.２に特徴的なシグナルを有する。 を有する生理活性物質ＤＭ９８０９を提供するものであ
る。
２.７６７分および３.８００分に検出される。 ２８０ｎｍにおいて、２.４０５分に検出される。 （２）核磁気共鳴スペクトル：０.６〜１.４ｐｐｍにお
いて、特徴的なマルチプレットなシグナルを有する。 （３）赤外線吸収スペクトル：３３３６、２９５８、２
９２５、２８５４、１６５４、１５６０、１４０６ｃｍ
−１に特徴的なシグナルを有する。 （４）マススペクトル：５３７.８、１０７４.６、１６
１０.０、２１２１.２に特徴的なシグナルを有する。 を有する生理活性物質ＤＭ９８０９を提供するものであ
る。
【０００６】また本発明は、前記生理活性物質を有効成
分として含有する医薬を提供するものである。
分として含有する医薬を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明の生理活性物質ＤＭ９８０
９は、以下に例示するように、枯草菌の培養物中から溶
媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の手段を組み合わ
せ用いて分画、精製することによって単離できる。
９は、以下に例示するように、枯草菌の培養物中から溶
媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の手段を組み合わ
せ用いて分画、精製することによって単離できる。
【０００８】その好ましい方法の一例としては、次の工
程よりなる方法が挙げられる。 枯草菌を培養し、 得られた培養物をｐＨ３に調整した後、酢酸エチル
で抽出し、 酢酸エチル相を炭酸ナトリウム−炭酸水素ナトリウ
ム緩衝液（ｐＨ９）で洗浄し、 酢酸エチル相を水酸化物−塩化物緩衝液（ｐＨ１
２）で抽出し、 得られた水相をｐＨ６に調整した後、酢酸エチルで
抽出し、 この酢酸エチル相をカラムクロマトグラフィーに付
し、 このカラムクロマトグラフィーに、順次ヘキサン、
クロロホルム、酢酸エチルおよびメタノールを流し、 メタノールで溶出される画分を採取する。
程よりなる方法が挙げられる。 枯草菌を培養し、 得られた培養物をｐＨ３に調整した後、酢酸エチル
で抽出し、 酢酸エチル相を炭酸ナトリウム−炭酸水素ナトリウ
ム緩衝液（ｐＨ９）で洗浄し、 酢酸エチル相を水酸化物−塩化物緩衝液（ｐＨ１
２）で抽出し、 得られた水相をｐＨ６に調整した後、酢酸エチルで
抽出し、 この酢酸エチル相をカラムクロマトグラフィーに付
し、 このカラムクロマトグラフィーに、順次ヘキサン、
クロロホルム、酢酸エチルおよびメタノールを流し、 メタノールで溶出される画分を採取する。
【０００９】上記方法を実施するには、まず、枯草菌の
培養を行うことが必要である（工程）。この培養は常
法により行われるが、好適に用いられる枯草菌として
は、ＤＢ９０１１株（Bacillus subtilis DB9011）が例
示される。この菌は、ＦＥＲＭＢＰ−３４１８として１
９９１年５月２１日付けで工業技術院生命工学工業技術
研究所（茨城県つくば市東１丁目１番３号）に寄託済で
ある。
培養を行うことが必要である（工程）。この培養は常
法により行われるが、好適に用いられる枯草菌として
は、ＤＢ９０１１株（Bacillus subtilis DB9011）が例
示される。この菌は、ＦＥＲＭＢＰ−３４１８として１
９９１年５月２１日付けで工業技術院生命工学工業技術
研究所（茨城県つくば市東１丁目１番３号）に寄託済で
ある。
【００１０】本発明の生理活性物質を枯草菌に産生させ
るための好ましい培養方法としては、例えば、ｐＨ６.
９５に調整したＤＢ９０１１培地を用い、３７℃で４日
間程度培養する方法が挙げられる。ここで使用されるＤ
Ｂ９０１１培地の組成は、以下に示すとおりである。 ＜培地組成＞ （成 分） （配合量） ブドウ糖 ２０ｇ ポリペプトン １０ｇ 塩化ナトリウム ５ｇ 肉エキス ３ｇ 酵母エキス ２ｇ リン酸ーカリウム １ｇ 硫酸マグネシウム ０.５ｇ 塩化カルシウム−２Ｈ２Ｏ ０.１５ｇ 塩化第二鉄−６Ｈ２Ｏ ０.００８１ｇ 塩化マンガン−４Ｈ２０ ０.００２４ｇ 硫酸第一鉄−７Ｈ２Ｏ ０.０００３ｇ イオン交換水 １リットル
るための好ましい培養方法としては、例えば、ｐＨ６.
９５に調整したＤＢ９０１１培地を用い、３７℃で４日
間程度培養する方法が挙げられる。ここで使用されるＤ
Ｂ９０１１培地の組成は、以下に示すとおりである。 ＜培地組成＞ （成 分） （配合量） ブドウ糖 ２０ｇ ポリペプトン １０ｇ 塩化ナトリウム ５ｇ 肉エキス ３ｇ 酵母エキス ２ｇ リン酸ーカリウム １ｇ 硫酸マグネシウム ０.５ｇ 塩化カルシウム−２Ｈ２Ｏ ０.１５ｇ 塩化第二鉄−６Ｈ２Ｏ ０.００８１ｇ 塩化マンガン−４Ｈ２０ ０.００２４ｇ 硫酸第一鉄−７Ｈ２Ｏ ０.０００３ｇ イオン交換水 １リットル
【００１１】次に、上で得られた培養物は、ｐＨ３に調
整した後、酢酸エチルで抽出する（工程）。この工程
において、培養物（好ましくは培養上清）は、予め遠心
分離、濾過等の慣用手段により菌体等の不溶物を除去し
ておくことが好ましい。また、ｐＨ調整は、例えば６規
定塩酸を用いて行い、また、酢酸エチルによる抽出は、
分液ロート、ロータリーシェーカー等を用い、例えば９
２ｒｐｍで室温にて１時間程度行うことが好ましい。
整した後、酢酸エチルで抽出する（工程）。この工程
において、培養物（好ましくは培養上清）は、予め遠心
分離、濾過等の慣用手段により菌体等の不溶物を除去し
ておくことが好ましい。また、ｐＨ調整は、例えば６規
定塩酸を用いて行い、また、酢酸エチルによる抽出は、
分液ロート、ロータリーシェーカー等を用い、例えば９
２ｒｐｍで室温にて１時間程度行うことが好ましい。
【００１２】上記抽出により得られた酢酸エチル相は、
次いで炭酸ナトリウム−炭酸水素ナトリウム緩衝液（ｐ
Ｈ９）で洗浄される（工程）。この洗浄は、例えば９
２ｒｐｍで室温にて１時間程度行うことが好ましく、ま
た、この洗浄液中にも本発明の生理活性物質あるいはこ
れに類似する物質が微量含まれているので、必要な場合
は、この洗浄液を酢酸エチルで抽出し、元の酢酸エチル
相に加えても良い。
次いで炭酸ナトリウム−炭酸水素ナトリウム緩衝液（ｐ
Ｈ９）で洗浄される（工程）。この洗浄は、例えば９
２ｒｐｍで室温にて１時間程度行うことが好ましく、ま
た、この洗浄液中にも本発明の生理活性物質あるいはこ
れに類似する物質が微量含まれているので、必要な場合
は、この洗浄液を酢酸エチルで抽出し、元の酢酸エチル
相に加えても良い。
【００１３】洗浄された酢酸エチル相は、水酸化物−塩
化物緩衝液（ｐＨ１２）加えた後、抽出に付され、水相
を分取する（工程）。この抽出は、例えば９２ｒｐｍ
で室温にて１時間程度行うことが好ましい。
化物緩衝液（ｐＨ１２）加えた後、抽出に付され、水相
を分取する（工程）。この抽出は、例えば９２ｒｐｍ
で室温にて１時間程度行うことが好ましい。
【００１４】得られた水相は、ｐＨ６に調整された後、
再度酢酸エチルで抽出される（工程）。この抽出は、
分液ロート、ロータリーシェーカー等を用い、例えば９
２ｒｐｍで室温にて１時間程度の条件で行うことが好ま
しい。
再度酢酸エチルで抽出される（工程）。この抽出は、
分液ロート、ロータリーシェーカー等を用い、例えば９
２ｒｐｍで室温にて１時間程度の条件で行うことが好ま
しい。
【００１５】上記の如くして得られた酢酸エチル相に本
発明の生理活性物質ＤＭ９８０９が含まれているので、
次にカラムクロマトグラフィーにより精製する（工程
）。カラムクロマトグラフィーに用いられる担体とし
ては、シリカゲル等を用いることができ、好ましい市販
品の例としては、ＷＡＫＯ Ｃ−２００（和光純薬社
製）等を挙げることができる。
発明の生理活性物質ＤＭ９８０９が含まれているので、
次にカラムクロマトグラフィーにより精製する（工程
）。カラムクロマトグラフィーに用いられる担体とし
ては、シリカゲル等を用いることができ、好ましい市販
品の例としては、ＷＡＫＯ Ｃ−２００（和光純薬社
製）等を挙げることができる。
【００１６】上記酢酸エチル画分が担持されたカラムク
ロマトグラフィーに、順次ヘキサン、クロロホルム、酢
酸エチルおよびメタノールを流し、それぞれの溶媒で溶
出される画分に分ける（工程）。
ロマトグラフィーに、順次ヘキサン、クロロホルム、酢
酸エチルおよびメタノールを流し、それぞれの溶媒で溶
出される画分に分ける（工程）。
【００１７】本発明の生理活性物質ＤＭ９８０９は、上
記溶媒のうち、メタノールにより溶出されるので、これ
を採取し、メタノール画分として生理活性物質ＤＭ９８
０９を得る（工程）。なお、得られたメタノール画分
は、必要に応じでさらに精製、溶媒留去、粉末化等の処
理に付され、精製度の高い生理活性物質ＤＭ９８０９を
行うことができる。以上の全体の工程を図示すれば図１
の通りである。
記溶媒のうち、メタノールにより溶出されるので、これ
を採取し、メタノール画分として生理活性物質ＤＭ９８
０９を得る（工程）。なお、得られたメタノール画分
は、必要に応じでさらに精製、溶媒留去、粉末化等の処
理に付され、精製度の高い生理活性物質ＤＭ９８０９を
行うことができる。以上の全体の工程を図示すれば図１
の通りである。
【００１８】かくして得られた本発明の生理活性物質Ｄ
Ｍ９８０９の、高速液体クロマトグラフィー（以下、
「ＨＰＬＣ」）、核磁気共鳴スペクトル（以下、「ＮＭ
Ｒ」）、赤外線吸収スペクトル（以下、「ＩＲ」）およ
びマススペクトル（以下、「ＭＳ」）は次の通りであ
る。
Ｍ９８０９の、高速液体クロマトグラフィー（以下、
「ＨＰＬＣ」）、核磁気共鳴スペクトル（以下、「ＮＭ
Ｒ」）、赤外線吸収スペクトル（以下、「ＩＲ」）およ
びマススペクトル（以下、「ＭＳ」）は次の通りであ
る。
【００１９】（ ＨＰＬＣ ）下記条件での、クロマト
グラムは図２および３に示す通りである。この図によれ
ば、２０５ｎｍにおいて、１.９６７分、２.４００分、
２.７６７分および３.８００分に、また、２８０ｎｍに
おいて、２.４０５分に、それぞれ特徴的なピークを有
している。
グラムは図２および３に示す通りである。この図によれ
ば、２０５ｎｍにおいて、１.９６７分、２.４００分、
２.７６７分および３.８００分に、また、２８０ｎｍに
おいて、２.４０５分に、それぞれ特徴的なピークを有
している。
【００２０】＜ＨＰＬＣ条件＞ 機 種：ベックマンＨＰＬＣシステム カ ラ ム：ＳＨＩＭＡＺＵ Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ
５ｍ ４.６×２５０ｍ／ｍ 溶出溶媒：アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム
＝３／４（ｖ／ｖ） 溶出速度：１.０ｍｌ／ｍｉｎ 検 出：２０５ｎｍおよび２８０ｎｍ、ベックマン紫
外線検出器を使用 温 度：室温
５ｍ ４.６×２５０ｍ／ｍ 溶出溶媒：アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム
＝３／４（ｖ／ｖ） 溶出速度：１.０ｍｌ／ｍｉｎ 検 出：２０５ｎｍおよび２８０ｎｍ、ベックマン紫
外線検出器を使用 温 度：室温
【００２１】（ ＮＭＲ ）下記条件で測定したＮＭＲ
スペクトルは、図４の通りである。このスペクトルから
は、０.６〜１.４ｐｐｍに特徴的なシグナルを有してい
ることが理解される。
スペクトルは、図４の通りである。このスペクトルから
は、０.６〜１.４ｐｐｍに特徴的なシグナルを有してい
ることが理解される。
【００２２】＜ＮＭＲ条件＞ 機 種：ＶＡＲＩＡＮ社製Ｇｅｍｉｎｉ２００ 溶 媒：重水素化クロロホルム 温 度：室温
【００２３】（ Ｉ Ｒ ）下記条件で測定したＩＲス
ペクトルは、図５の通りである。この図によれば、３３
３６、２９５８、２９２５、２８５４、１６５４、１５
６０、１４０６ｃｍ−１に特徴的なピークを有してい
る。
ペクトルは、図５の通りである。この図によれば、３３
３６、２９５８、２９２５、２８５４、１６５４、１５
６０、１４０６ｃｍ−１に特徴的なピークを有してい
る。
【００２４】＜ＩＲ条件＞ 機 種：日立製作所（株）２７０−５０型赤外分光高
度計 測定方法：ＫＢｒ法 温 度：室温
度計 測定方法：ＫＢｒ法 温 度：室温
【００２５】（ Ｍ Ｓ ）下記条件で測定したＭＳス
ペクトルは、図６〜１０の通りである。このスペクトル
からは、５３７.８、１０７４.６、１６１０.０、２１
２１.２にピークを有することが理解される。
ペクトルは、図６〜１０の通りである。このスペクトル
からは、５３７.８、１０７４.６、１６１０.０、２１
２１.２にピークを有することが理解される。
【００２６】＜ＭＳ条件＞ 機 種：パーキンエルマー社製 ＡＰＩ−１００Ｇ 高性能四重極一連質量分析装置 測定モード：ポジティブ 温 度：室温
【００２７】生理活性物質ＤＭ９８０９の化学構造につ
いては、上記物理化学的性状から現在検討を重ねている
が、高い抗ＨＩＶ活性を有する化合物で、上記物理化学
的性質有するものが見あたらないことから新規物質であ
ると推測される。
いては、上記物理化学的性状から現在検討を重ねている
が、高い抗ＨＩＶ活性を有する化合物で、上記物理化学
的性質有するものが見あたらないことから新規物質であ
ると推測される。
【００２８】斯くして得られた本発明の生理活性物質Ｄ
Ｍ９８０９は、後記実施例で示すように、高い抗ＨＩＶ
活性を有する化合物であるため、エイズの予防・治療
薬、抗ウイルス剤等の医薬や動物薬として有用なもので
ある。
Ｍ９８０９は、後記実施例で示すように、高い抗ＨＩＶ
活性を有する化合物であるため、エイズの予防・治療
薬、抗ウイルス剤等の医薬や動物薬として有用なもので
ある。
【００２９】この生理活性物質ＤＭ９８０９を医薬や動
物薬等の薬剤として用いる場合は、薬学的に許容されう
る種々の溶媒や担体とともに任意の剤型に調製すること
ができ、また、その作用を損なわない範囲で、薬学的に
許容されうる種々の添加物を配合することも可能であ
る。
物薬等の薬剤として用いる場合は、薬学的に許容されう
る種々の溶媒や担体とともに任意の剤型に調製すること
ができ、また、その作用を損なわない範囲で、薬学的に
許容されうる種々の添加物を配合することも可能であ
る。
【００３０】
【作用】本発明の生理活性物質ＤＭ９８０９は、高い抗
ＨＩＶ活性を有するものであるが、その作用機構は未だ
完全には明らかにされていない。しかし、ＡＺＴのよう
にＨＩＶの逆転写過程を阻害するのではなく、ＨＩＶの
Ｔ細胞への吸着または融合過程を阻害することによっ
て、その感染性を低下させるものであることが確認され
ている。また、ウイルス粒子の外皮タンパク質に特異的
に、かつ直接結合してウイルスを溶解させている可能性
も示唆され、画期的な抗ウイルス剤あるいはエイズの予
防・治療薬となりうるものである。
ＨＩＶ活性を有するものであるが、その作用機構は未だ
完全には明らかにされていない。しかし、ＡＺＴのよう
にＨＩＶの逆転写過程を阻害するのではなく、ＨＩＶの
Ｔ細胞への吸着または融合過程を阻害することによっ
て、その感染性を低下させるものであることが確認され
ている。また、ウイルス粒子の外皮タンパク質に特異的
に、かつ直接結合してウイルスを溶解させている可能性
も示唆され、画期的な抗ウイルス剤あるいはエイズの予
防・治療薬となりうるものである。
【００３１】
【実施例】次に実施例および試験例により本発明を更に
詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら制約され
るものではない。
詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら制約され
るものではない。
【００３２】実 施 例 １ ＤＭ９８０９の単離：枯草菌（Bacillus subtilis DB9
011株；FERM BP-3418）を、ＤＢ９０１１培地に接種
し、３７℃で４日間培養した。培養後、培養上清１３リ
ットルを遠心分離（８,０００ｒｐｍ、３回）にかけ不
溶物を除去した。得られた培養液は濃塩酸によりｐＨ３
に調整した後、酢酸エチル６リットルで抽出して酢酸エ
チル相を分取した。次に、この酢酸エチル相に炭酸ナト
リウム−炭酸水素ナトリウム緩衝液（ｐＨ９）３リット
ルを加え、振とうして洗浄した。さらに、酢酸エチル相
を水酸化物−塩化物緩衝液（ｐＨ１２）３リットルで抽
出して水相を分取した。この水相を塩酸でｐＨ６に調整
し、酢酸エチル２リットルで抽出して酢酸エチル相を分
取した。
011株；FERM BP-3418）を、ＤＢ９０１１培地に接種
し、３７℃で４日間培養した。培養後、培養上清１３リ
ットルを遠心分離（８,０００ｒｐｍ、３回）にかけ不
溶物を除去した。得られた培養液は濃塩酸によりｐＨ３
に調整した後、酢酸エチル６リットルで抽出して酢酸エ
チル相を分取した。次に、この酢酸エチル相に炭酸ナト
リウム−炭酸水素ナトリウム緩衝液（ｐＨ９）３リット
ルを加え、振とうして洗浄した。さらに、酢酸エチル相
を水酸化物−塩化物緩衝液（ｐＨ１２）３リットルで抽
出して水相を分取した。この水相を塩酸でｐＨ６に調整
し、酢酸エチル２リットルで抽出して酢酸エチル相を分
取した。
【００３３】得られた酢酸エチル相は、一旦溶媒を留去
した後、ヘキサン０.５ｍｌに懸濁し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［ＷＡＫＯ Ｃ−２００（和光純
薬社製）、１０ｇ、予めメタノールで充分に洗浄したも
の；カラム直径２ｃｍ、長さ８ｃｍ］に付した。溶出溶
媒としてヘキサン１００ｍｌ、クロロホルム１００ｍ
ｌ、酢酸エチル１００ｍｌおよびメタノール１００ｍｌ
を用いて順次溶出し、それぞれに対応するフラクション
を得た。各フラクションは溶媒を留去した後、エタノー
ル溶液とした。
した後、ヘキサン０.５ｍｌに懸濁し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［ＷＡＫＯ Ｃ−２００（和光純
薬社製）、１０ｇ、予めメタノールで充分に洗浄したも
の；カラム直径２ｃｍ、長さ８ｃｍ］に付した。溶出溶
媒としてヘキサン１００ｍｌ、クロロホルム１００ｍ
ｌ、酢酸エチル１００ｍｌおよびメタノール１００ｍｌ
を用いて順次溶出し、それぞれに対応するフラクション
を得た。各フラクションは溶媒を留去した後、エタノー
ル溶液とした。
【００３４】得られた各フラクションについて、抗ＨＩ
Ｖ活性を調べたところ、メタノール溶出画分に抗ＨＩＶ
活性が確認された。このメタノール画分について、さら
に、高速液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクト
ル、赤外線吸収スペクトルおよびマススペクトルにより
物理化学的性質を測定した。その結果は前記の図２〜図
１０に示す通りである。
Ｖ活性を調べたところ、メタノール溶出画分に抗ＨＩＶ
活性が確認された。このメタノール画分について、さら
に、高速液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクト
ル、赤外線吸収スペクトルおよびマススペクトルにより
物理化学的性質を測定した。その結果は前記の図２〜図
１０に示す通りである。
【００３５】試 験 例 １ 抗ＨＩＶ活性のスクリーニング：実施例１で得た各フラ
クションをサンプルとし、その抗ＨＩＶ活性をＣ８１６
６細胞を用いたアッセイによりスクリーニングした。
クションをサンプルとし、その抗ＨＩＶ活性をＣ８１６
６細胞を用いたアッセイによりスクリーニングした。
【００３６】すなわち、ヒト樹立Ｔ細胞株であるＣ８１
６６細胞をＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁させた懸濁液
（３.０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）を、４８ウェルの
プレートに１００μｌずつ接種し、それぞれに上記各サ
ンプル５μｌ（×２回）を、０.５％、０.０５％、０.
００５％の最終濃度となるように添加した。３７℃で１
時間インキュべートした後、新鮮分離株であり、Ｔ細胞
株およびマクロファージに感染能を持つＨＩＶ−１ＧＵ
Ｎ１ＷＴ株（１００μｌ）を感染させ、さらに３７℃で
２日間インキュべートした。
６６細胞をＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁させた懸濁液
（３.０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）を、４８ウェルの
プレートに１００μｌずつ接種し、それぞれに上記各サ
ンプル５μｌ（×２回）を、０.５％、０.０５％、０.
００５％の最終濃度となるように添加した。３７℃で１
時間インキュべートした後、新鮮分離株であり、Ｔ細胞
株およびマクロファージに感染能を持つＨＩＶ−１ＧＵ
Ｎ１ＷＴ株（１００μｌ）を感染させ、さらに３７℃で
２日間インキュべートした。
【００３７】抗ＨＩＶ活性の判定は、形成される合胞体
（Ｓｙｎｃｙｔｉａ）の数（１ウェルあたり）を、光学
顕微鏡で計測することによって行った。その結果を表１
に示す。
（Ｓｙｎｃｙｔｉａ）の数（１ウェルあたり）を、光学
顕微鏡で計測することによって行った。その結果を表１
に示す。
【００３８】
【表１】 ───────────────────────────────── 合 胞 体 数 ───────────────────── 濃 度（％） サ ン プ ル 番号 ０.５ ０.０５ ０.００５ ───────────────────────────────── ｎ−ヘキサン溶出画分（１） ８２ ＞１００ ＞１００ （２） ６７ ＞１００ ＞１００ クロロホルム溶出画分（１） ７０ ＞１００ ＞１００ （２） ＞１００ ＞１００ ＞１００ 酢酸エチル溶出画分 （１） ８８ ＞１００ ＞１００ （２） ７２ ＞１００ ＞１００ メタノール溶出画分 （１） ０ ４２ ＞１００ （２） ０ ３０ ＞１００ ───────────────────────────────── 対 照 （１） ＞１００ （２） ＞１００ ─────────────────────────────────
【００３９】表１の結果から明らかなように、メタノー
ル溶出画分に強いＨＩＶ−１感染阻害活性が認められ
た。
ル溶出画分に強いＨＩＶ−１感染阻害活性が認められ
た。
【００４０】試 験 例 ２ ＭＴ−４／ＩＩＩＢアッセイ：ヒト樹立Ｔ細胞株ＭＴ−
４にＨＩＶ−１ IIIＢ株を感染させ、感染後に生成する
ウイルス蛋白質を間接蛍光抗体法（ＩＦＡ法）を用いて
調べ、薬剤のウイルス阻害活性を確認した。
４にＨＩＶ−１ IIIＢ株を感染させ、感染後に生成する
ウイルス蛋白質を間接蛍光抗体法（ＩＦＡ法）を用いて
調べ、薬剤のウイルス阻害活性を確認した。
【００４１】ＨＩＶ感受性のヒト樹立Ｔ細胞であるＭＴ
−４細胞をＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁させた懸濁液
（１.０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）を、４８ウェルの
プレートに５００μｌずつ接種し、それぞれに実施例１
で得た本発明のＤＭ９８０９（メタノール溶出画分）
を、０.５％、０.０５％、０.００５％の濃度となるよ
うに添加した。３７℃で１時間インキュべートした後、
Ｔ細胞指向性ＨＩＶ−１ＩＩＩＢ株を感染させ、さらに
３７℃で４日間インキュべートした。
−４細胞をＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁させた懸濁液
（１.０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）を、４８ウェルの
プレートに５００μｌずつ接種し、それぞれに実施例１
で得た本発明のＤＭ９８０９（メタノール溶出画分）
を、０.５％、０.０５％、０.００５％の濃度となるよ
うに添加した。３７℃で１時間インキュべートした後、
Ｔ細胞指向性ＨＩＶ−１ＩＩＩＢ株を感染させ、さらに
３７℃で４日間インキュべートした。
【００４２】インキュベート後、被験細胞中のＨＩＶ−
１抗原陽性細胞をＩＦＡ法（間接蛍光抗体法）により判
定した。その結果を表２に示す
１抗原陽性細胞をＩＦＡ法（間接蛍光抗体法）により判
定した。その結果を表２に示す
【００４３】
【表２】 ────────────────────────────────── ＨＩＶ抗原陽性細胞の割合（％） ────────────────────── 濃 度（％） サ ン プ ル ０.５ ０.０５ ０.００５ ────────────────────────────────── ＤＭ９８０９ ０.１ ５０ ＞９０ ────────────────────────────────── 対 照 ＞９０ ──────────────────────────────────
【００４４】表２の結果から、本発明の生理活性物質Ｄ
Ｍ９８０９は、ＭＴ−４細胞およびＨＩＶ−１ IIIＢ株
を用いた試験でも、強い抗ＨＩＶ−１活性を示すことが
明らかとなった。
Ｍ９８０９は、ＭＴ−４細胞およびＨＩＶ−１ IIIＢ株
を用いた試験でも、強い抗ＨＩＶ−１活性を示すことが
明らかとなった。
【００４５】試 験 例 ３ 抗ＨＩＶ活性の作用機構の検討（１）：Ｓｙｎｃｙｔｉ
ｕｍアッセイ法により、本発明のＤＭ９８０９がＨＩＶ
の細胞への吸着、融合過程に作用するものであるかどう
かを判定した。
ｕｍアッセイ法により、本発明のＤＭ９８０９がＨＩＶ
の細胞への吸着、融合過程に作用するものであるかどう
かを判定した。
【００４６】ヒト樹立Ｔ細胞であるＣ８１６６細胞をＲ
ＰＭＩ１６４０培地に懸濁した懸濁液（５.０×１０５
ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）を４８ウェルのプレートに１００μ
ｌずつ接種し、それぞれに実施例１で得たＤＭ９８０９
（メタノール溶出画分）を、０.５％、０.０５％、０.
００５％の濃度となるように添加した。３７℃で１時間
インキュべートした後、Ｍｏｌｔ−４／IIIＢ細胞（Ｈ
ＩＶ−１ IIIＢ株が持続感染したＭｏｌｔ−４細胞）
５.０×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌを１００μｌ混合し、
３７℃で１４時間インキュべートした。
ＰＭＩ１６４０培地に懸濁した懸濁液（５.０×１０５
ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）を４８ウェルのプレートに１００μ
ｌずつ接種し、それぞれに実施例１で得たＤＭ９８０９
（メタノール溶出画分）を、０.５％、０.０５％、０.
００５％の濃度となるように添加した。３７℃で１時間
インキュべートした後、Ｍｏｌｔ−４／IIIＢ細胞（Ｈ
ＩＶ−１ IIIＢ株が持続感染したＭｏｌｔ−４細胞）
５.０×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌを１００μｌ混合し、
３７℃で１４時間インキュべートした。
【００４７】抗ＨＩＶ活性の作用機構の判定は、形成さ
れる合胞体（Ｓｙｎｃｙｔｉｕｍ）の数（１ウェルあた
り）を、光学顕微鏡で計測することによって行った。そ
の結果を表３に示す。
れる合胞体（Ｓｙｎｃｙｔｉｕｍ）の数（１ウェルあた
り）を、光学顕微鏡で計測することによって行った。そ
の結果を表３に示す。
【００４８】
【表３】 ────────────────────────────────── 合 胞 体 数 ────────────────────── 濃 度（％） サ ン プ ル 番号 ０.５ ０.０５ ０.００５ ────────────────────────────────── ＤＭ９８０９ （１） ０ ５５ ＞１００ （２） ０ ３９ ＞１００ ────────────────────────────────── 対 照 （１） ＞１００ （２） ＞１００ ──────────────────────────────────
【００４９】表３の結果と、既に公知の抗ＨＩＶ薬であ
るデキストラン硫酸（ＨＩＶの融合阻害剤）およびＡＺ
Ｔ（逆転写阻害剤）の同様の試験の結果から、ＤＭ９８
０９はＨＩＶ−１の細胞への吸着または融合過程を阻害
することが明らかとなった。
るデキストラン硫酸（ＨＩＶの融合阻害剤）およびＡＺ
Ｔ（逆転写阻害剤）の同様の試験の結果から、ＤＭ９８
０９はＨＩＶ−１の細胞への吸着または融合過程を阻害
することが明らかとなった。
【００５０】試 験 例 ４ 抗ＨＩＶ活性の作用機構の検討（２） ＨＩＶまたは細胞を予めＤＭ９８０９によって処理する
ことにより、ＤＭ９８０９の抗ＨＩＶ活性阻害が、ＨＩ
Ｖに作用して生じるのか、あるいは細胞に作用して生じ
るのかを検討した。
ことにより、ＤＭ９８０９の抗ＨＩＶ活性阻害が、ＨＩ
Ｖに作用して生じるのか、あるいは細胞に作用して生じ
るのかを検討した。
【００５１】（１）ウイルス処理：被験ウイルス（ＨＩ
Ｖ−１ＧＵＮ１ＷＴ）１００μｌに、前記実施例１で得
た本発明のＤＭ９８０９（メタノール溶出画分）５μｌ
を加え、３７℃で１時間インキュベートした後、遠心分
離（１５,０００ｒｐｍ、９０分）を行った。得られた
沈渣（ＨＩＶ−１ＧＵＮ１ＷＴ）をＲＰＭＩ１６４０培
地（２００μｌ）中のＣ８１６６細胞（ヒト樹立Ｔ細
胞）に接種して感染させた。接種後、２日間インキュベ
ートし、形成される合胞体（Ｓｙｎｃｙｔｉａ）の数
（１ウェルあたり）を、光学顕微鏡で計測した。
Ｖ−１ＧＵＮ１ＷＴ）１００μｌに、前記実施例１で得
た本発明のＤＭ９８０９（メタノール溶出画分）５μｌ
を加え、３７℃で１時間インキュベートした後、遠心分
離（１５,０００ｒｐｍ、９０分）を行った。得られた
沈渣（ＨＩＶ−１ＧＵＮ１ＷＴ）をＲＰＭＩ１６４０培
地（２００μｌ）中のＣ８１６６細胞（ヒト樹立Ｔ細
胞）に接種して感染させた。接種後、２日間インキュベ
ートし、形成される合胞体（Ｓｙｎｃｙｔｉａ）の数
（１ウェルあたり）を、光学顕微鏡で計測した。
【００５２】（２）細胞処理 Ｃ８１６６細胞（ヒト樹立Ｔ細胞）のＲＰＭＩ１６４０
培地１００μｌに、前記実施例１で得た本発明のＤＭ９
８０９（メタノール溶出画分）５μｌのＤＭ９８０９を
加え、３７℃で１時間インキュベートした後、遠心分離
（５,０００ｒｐｍ、５分）を行った。得られた沈渣
（Ｃ８１６６細胞）を、予め３７℃で１時間保温した
後、遠心分離（１５,０００ｒｐｍ、９０分）処理後、
ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁させたＨＩＶ−１ＧＵＮ１
ＷＴに感染させた。感染後、２日間インキュベートし、
形成される合胞体（Ｓｙｎｃｙｔｉａ）の数（１ウェル
あたり）を、光学顕微鏡で計測した。上記の結果をを併
せて表４に示す。
培地１００μｌに、前記実施例１で得た本発明のＤＭ９
８０９（メタノール溶出画分）５μｌのＤＭ９８０９を
加え、３７℃で１時間インキュベートした後、遠心分離
（５,０００ｒｐｍ、５分）を行った。得られた沈渣
（Ｃ８１６６細胞）を、予め３７℃で１時間保温した
後、遠心分離（１５,０００ｒｐｍ、９０分）処理後、
ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁させたＨＩＶ−１ＧＵＮ１
ＷＴに感染させた。感染後、２日間インキュベートし、
形成される合胞体（Ｓｙｎｃｙｔｉａ）の数（１ウェル
あたり）を、光学顕微鏡で計測した。上記の結果をを併
せて表４に示す。
【００５３】
【表４】 ──────────────────────────────── Ｓｙｎｃｙｔｉａ数 サ ン プ ル 番号 ウイルス処理 細胞処理 ──────────────────────────────── ＤＭ９８０９ （１） ０ ＞１００ （２） ０ ＞１００ ────────────────────────────────
【００５４】表４の結果から、ＤＭ９８０９は、例えば
ウイルスの外被タンパク質に結合して溶解させるなど、
ウイルス粒子に直接かつ特異的に作用し、ウイルスの感
染性を低下させることが示唆された。
ウイルスの外被タンパク質に結合して溶解させるなど、
ウイルス粒子に直接かつ特異的に作用し、ウイルスの感
染性を低下させることが示唆された。
【００５５】
【発明の効果】本発明の新規な生理活性物質ＤＭ９８０
９は、特異的かつ高い抗ＨＩＶ活性を有するため、抗ウ
イルス剤やエイズの予防・治療薬などの医薬として有用
なものである。また、サル、ネコ等のヒト以外の哺乳動
物の免疫不全疾患に対する抗ウイルス剤等の動物薬とし
ても利用されうる。
９は、特異的かつ高い抗ＨＩＶ活性を有するため、抗ウ
イルス剤やエイズの予防・治療薬などの医薬として有用
なものである。また、サル、ネコ等のヒト以外の哺乳動
物の免疫不全疾患に対する抗ウイルス剤等の動物薬とし
ても利用されうる。
【図１】 枯草菌培養物の分画操作の概略を示す図面。
【図２】 ＤＭ９８０９を含むメタノール溶出画分の高
速液体クロマトグラフィーの結果を示す図面（２０５ｎ
ｍ）。
速液体クロマトグラフィーの結果を示す図面（２０５ｎ
ｍ）。
【図３】 ＤＭ９８０９を含むメタノール溶出画分の高
速液体クロマトグラフィーの結果を示す図面（２８０ｎ
ｍ）。
速液体クロマトグラフィーの結果を示す図面（２８０ｎ
ｍ）。
【図４】 ＤＭ９８０９を含むメタノール溶出画分の核
磁気共鳴スペクトルの結果を示す図面。
磁気共鳴スペクトルの結果を示す図面。
【図５】 ＤＭ９８０９を含むメタノール溶出画分の赤
外線吸収スペクトルの結果を示す図面。
外線吸収スペクトルの結果を示す図面。
【図６】 ＤＭ９８０９を含むメタノール溶出画分のマ
ススペクトルの結果を示す図面。
ススペクトルの結果を示す図面。
【図７】 図６のスペクトルの一部を拡大した図面（５
２０〜５７０ｍ／ｚ）。
２０〜５７０ｍ／ｚ）。
【図８】 図６のスペクトルの一部を拡大した図面（１
０２０〜１１１０ｍ／ｚ）。
０２０〜１１１０ｍ／ｚ）。
【図９】 図６のスペクトルの一部を拡大した図面（１
５８０〜１６４０ｍ／ｚ）。
５８０〜１６４０ｍ／ｚ）。
【図１０】 図６のスペクトルの一部を拡大した図面
（２０８０〜２２００ｍ／ｚ）。 以 上
（２０８０〜２２００ｍ／ｚ）。 以 上
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｐ 1/04 Ｃ１２Ｐ 1/04 Ｚ // Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｎ 1/20 Ａ (Ｃ１２Ｐ 1/04 Ｃ１２Ｒ 1:125） (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:125） Ｆターム(参考） 4B064 AH19 BH02 BH03 BH07 CA02 CE03 CE07 CE08 DA01 4B065 AA19X BA22 BC02 BD15 BD16 BD18 CA44 4C087 AA01 AA02 BC65 CA10 MA01 MA11 NA01 NA14 ZC55 4H055 AA01 AA02 AA03 AB29 AC62 AD20 BA31 CA11
Claims (8)
- 【請求項１】 次の物理化学的性質、 （１）高速液体クロマトグラフィー： ２０５ｎｍにおいて、１.９６７分、２.４００分、
２.７６７分および３.８００分に検出される。 ２８０ｎｍにおいて、２.４０５分に検出される。 （２）核磁気共鳴スペクトル：０.６〜１.４ｐｐｍにお
いて、特徴的なマルチプレットなシグナルを有する。 （３）赤外線吸収スペクトル：３３３６、２９５８、２
９２５、２８５４、１６５４、１５６０、１４０６ｃｍ
−１に特徴的なシグナルを有する。 （４）マススペクトル：５３７.８、１０７４.６、１６
１０.０、２１２１.２に特徴的なシグナルを有する。 を有する生理活性物質ＤＭ９８０９。 - 【請求項２】 以下の製法により得られるものである請
求項第１項記載の生理活性物質ＤＭ９８０９： 枯草菌を培養し、 得られた培養物をｐＨ３に調整した後、酢酸エチル
で抽出し、 酢酸エチル相を炭酸ナトリウム−炭酸水素ナトリウ
ム緩衝液（ｐＨ９）で洗浄し、 酢酸エチル相を水酸化物−塩化物緩衝液（ｐＨ１
２）で抽出し、 得られた水相をｐＨ６に調整した後、酢酸エチルで
抽出し、 この酢酸エチル相をカラムクロマトグラフィーに付
し、 このカラムクロマトグラフィーに、順次ヘキサン、
クロロホルム、酢酸エチルおよびメタノールを流し、 メタノールで溶出される画分を採取する。 - 【請求項３】 枯草菌が、ＤＢ９０１１株（Bacillus s
ubtilis DB9011）である請求項第２項記載の生理活性物
質ＤＭ９８０９。 - 【請求項４】 請求項１ないし３のいずれかの項記載の
生理活性物質を有効成分とする医薬。 - 【請求項５】 抗ウイルス剤である請求項４記載の医
薬。 - 【請求項６】 ウイルスがＨＩＶである請求項５記載の
医薬。 - 【請求項７】 エイズの予防もしくは治療薬である請求
項４記載の医薬。 - 【請求項８】 枯草菌の培養抽出物を有効成分とする哺
乳動物のウイルス性免疫不全疾患の予防もしくは治療
薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11012624A JP2000212196A (ja) | 1999-01-21 | 1999-01-21 | 生理活性物質ｄｍ９８０９およびこれを有効成分とする医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11012624A JP2000212196A (ja) | 1999-01-21 | 1999-01-21 | 生理活性物質ｄｍ９８０９およびこれを有効成分とする医薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000212196A true JP2000212196A (ja) | 2000-08-02 |
Family
ID=11810544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11012624A Pending JP2000212196A (ja) | 1999-01-21 | 1999-01-21 | 生理活性物質ｄｍ９８０９およびこれを有効成分とする医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000212196A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006111573A (ja) * | 2004-10-14 | 2006-04-27 | Ee H C:Kk | バチルス・サブチルス菌株の使用及びその使用に用いられる菌株を含む食品 |
| CN1301762C (zh) * | 2002-05-31 | 2007-02-28 | 王德全 | 艾滋病治疗机 |
-
1999
- 1999-01-21 JP JP11012624A patent/JP2000212196A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1301762C (zh) * | 2002-05-31 | 2007-02-28 | 王德全 | 艾滋病治疗机 |
| JP2006111573A (ja) * | 2004-10-14 | 2006-04-27 | Ee H C:Kk | バチルス・サブチルス菌株の使用及びその使用に用いられる菌株を含む食品 |
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