JP2000219629A - 置換モルホリン誘導体を含む治療剤 - Google Patents

置換モルホリン誘導体を含む治療剤

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JP2000219629A
JP2000219629A JP2000009217A JP2000009217A JP2000219629A JP 2000219629 A JP2000219629 A JP 2000219629A JP 2000009217 A JP2000009217 A JP 2000009217A JP 2000009217 A JP2000009217 A JP 2000009217A JP 2000219629 A JP2000219629 A JP 2000219629A
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fluorophenyl
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レイモンド・ベイカー
Timothy Harrison
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Andrew P Owens
アンドリユー・ペイト・オーウインズ
Eileen M Seward
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Christopher J Swain
クリストフアー・ジヨン・スウエイン
Martin R Teall
マーチン・リチヤード・テイール
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 タキキニン過剰が関与する疾病の治療用新規
医薬。 【解決手段】 式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｘ及びＹは明細書中
に定義される通りである］で表される化合物又はその医
薬上許容し得る塩を医薬上許容し得る担体又は賦形剤と
共に含有する医薬組成物。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、タキキニンアンタ
ゴニストとして有用な芳香族化合物の１種に関する。詳
細には、本発明の化合物はアミン置換アゾ複素環部分を
包含する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】タキキ
ニンは、哺乳類組織中、中枢神経系内と末梢神経および
循環系内との両方に広く配されていることが知られてい
る天然に生じるペプチドの１群である。
【０００３】タキキニン類には、保存カルボキシル末端
配列：Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２を
有する旨の特徴がある。
【０００４】現在、物質Ｐ、ニューロキニンＡ（ＮＫ
Ａ、物質Ｋ、ニューロメディンＬ）およびニューロキニ
ンＢ（ＮＫＢ、ニューロキニンＫ）として引用される３
つの公知の哺乳類タキキニンが存在する［Ｊ．Ｅ．Ｍａ
ｇｇｉｏ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（１９８５）６（増刊
３）、２３７〜２４２の総説参照］。最近の学名では、
物質Ｐ、ＮＫＡおよびＮＫＢの生理作用を指示する３つ
のタキキニン受容体を、それぞれＮＫ１、ＮＫ２および
ＮＫ３受容体と呼ぶ。
【０００５】痛み、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー
病、多発性硬化症、モルヒネ中止の禁断現象、心血管変
調、火傷によって生じた水腫のような水腫、慢性関節リ
ウマチのような慢性炎症疾患、喘息／気管支反応亢進
性、およびアレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器疾患、潰
瘍性大腸炎およびクローン病を含む腸の炎症疾患、眼球
の損傷および眼球の炎症疾患、増殖性硝子体網膜症、過
敏性腸症候群、および膀胱炎および膀胱圧迫器（排尿
筋）の反射亢進を含む膀胱機能の疾病に、タキキニン受
容体アンタゴニストが有用であるとすべき証拠は、Ｃ．
Ａ．Ｍａｇｇｉ、Ｒ．Ｐａｔａｃｃｈｉｎｉ、Ｐ．Ｒｏ
ｖｅｒｏおよびＡ．Ｇｉａｃｈｅｔｔｉ、Ｊ．Ａｕｔｏ
ｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９３）１３、２３−９３
の「Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎ
ｄ Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔ
ａｇｏｎｉｓｔｓ」で総説されている。
【０００６】例えば、物質Ｐは、中でも痛みの感覚の神
経伝達に［Ｏｔｓｕｋａら「Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｓｕｂｓ
ｔａｎｃｅ Ｐ ａｓ ａ Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｔｒａｎ
ｓｍｉｔｔｅｒ ｉｎ Ｓｐｉｎａｌ Ｃｏｒｄ ａｎ
ｄ ＳｙｍｐａｔｈｅｔｉｃＧａｎｇｌｉａ」１９８２
年、Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｅｒｖ
ｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｃｉｂａ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏ
ｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ９１、１３−３４（Ｐｉｔｍ
ａｎ出版）、およびＯｔｓｕｋａおよびＹａｎａｇｉｓ
ａｗａ、「Ｄｏｅｓ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ Ａｃｔ
ａｓ ａＰａｉｎ Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ？」ＴＩ
ＰＳ（１９８７）８、５０６−５１０］、特に偏頭痛で
の痛みの伝達（Ｂ．Ｅ．Ｂ．Ｓａｎｄｂｅｒｇら、Ｊ．
Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、（１９８２）２５、１００９）およ
び喘息［Ｌｅｖｉｎｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、（１９８
４）２２６、５４７−５４９］にそれぞれ影響を及ぼす
と思われている。タキキニンはまた、胃腸（ＧＩ）疾病
および、炎症性腸疾患のような胃腸管の疾患［Ｍａｎｔ
ｙｈら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８）２５
（３）、８１７−３７、およびＤ．Ｒｅｇｏｌｉの「Ｔ
ｒｅｎｄｓ ｉｎＣｌｕｓｔｅｒ Ｈｅａｄａｃｈｅ」
Ｓｉｃｕｔｅｒｉら編、ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｔ
ｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、アムステルダム、
（１９８７）８５頁）］、および嘔吐［Ｆ．Ｄ．Ｔａｔ
ｔｅｒｓａｌｌら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
（１９９３）２５０、Ｒ５−Ｒ６］に結びつけられてい
る。物質Ｐが役目を果たしうる関節炎の神経機構がある
との仮説がたてられている［Ｋｉｄｄら、「Ａ Ｎｅｕ
ｒｏｇｅｎｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ Ｓｙｍ
ｍｅｔｒｉｃａｌ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」、Ｔｈｅ Ｌ
ａｎｃｅｔ、１９８９年１１月１１日、およびＧｒｏｎ
ｂｌａｄら、「Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓｉｎ Ｓｙ
ｎｏｖｉｕｍ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒ
ｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｏ
ｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ」、Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏ
ｌ．（１９８８）１５（１２）、１８０７−１０］。し
たがって、物質Ｐは、関節リウマチおよび変形性関節
症、および線維症のような疾患での炎症応答に影響を及
ぼすと思われている［Ｏ’Ｂｙｒｎｅら、Ａｒｔｈｒｉ
ｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９０）３
３、１０２３−８］。タキキニンアンタゴニストが有用
であると思われている他の疾患領域は、アレルギー症状
［Ｈａｍｅｌｅｔら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９８８）６６、１３６１−
７］、免疫調節［Ｌｏｔｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８
８）２４１、１２１８−２１およびＫｉｍｂａｌｌら、
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９８８）１４１（１０）、３
５６４−９］、血管拡張、気管支痙攣、内臓の反射また
は神経細胞の制御［Ｍａｎｔｙｈら、ＰＮＡＳ（１９８
８）８５、３２３５−９］、およびアルツハイマー形の
老人性痴呆、アルツハイマー病およびダウン症候群での
β−アミロイド指向性神経変性変調を停止または遅滞さ
せる可能性［Ｙａｎｋｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９
９０）２５０、２７９−８２］である。
【０００７】タキキニンアンタゴニストは、小細胞癌、
特に小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の処置にも有用でありうる
［Ｌａｎｇｄｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
（１９９２）５２，４５５４−７］。
【０００８】物質Ｐは、多発性硬化症および筋萎縮性の
外側硬化症のような脱髄疾患で［Ｊ．Ｌｕｂｅｒ−Ｎａ
ｒｏｄら、Ｃ．Ｉ．Ｎ．Ｐ．ＸＶＩＩ総会でのポスタ
ー、１９９２年６月２８日−７月２日］、および膀胱圧
迫器（排尿筋）反射亢進のような膀胱機能の疾病でも
［Ｌａｎｃｅｔ、１９９２年５月１６日、１２３９］役
割を果たしうる。
【０００９】さらに、タキキニンが以下の疾病：うつ
病、感情疾病、慢性閉塞性気道疾患、ツタ毒のような過
敏症疾病、アンギナおよびレイノルド病のような血管痙
攣疾患、強皮症および好酸性肝蛭症のような線維化およ
びコラーゲン疾患、肩／手症候群のような交感神経反射
性ジストロフィー、アルコール中毒症のような薬物依存
疾病、身体の疾病に関連するストレス、神経障害、神経
痛、全身性紅斑性狼瘡のような免疫増進または抑制に関
連した疾病（欧州特許明細書第０４３６３３４号）、結
膜炎、春季結膜炎等のような眼科の疾病、および接触皮
膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、および他の湿疹様
の皮膚炎のような皮膚疾病（欧州特許明細書第０３９４
９８９号）で有用性を示すことも主張されている。
【００１０】欧州特許明細書第０５７７３９４号（１９
９４年、１月５日発行）には、一般式
【００１１】
【化１２】
【００１２】（式中、Ｒ１ａは多種の置換基であり、Ｒ
２ａおよびＲ３ａはとりわけ水素であり、Ｒ４ａはとり
わけ
【００１３】
【化１３】
【００１４】であり、Ｒ５ａは所望により、とりわけフ
ェニルであり、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａは多種の置
換基であり、ＸａはＯ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２であり、
ＹａはとりわけＯであり、そしてＺａは水素またはＣ
１−４アルキルである。）で表されるモルホリンおよび
チオモルホリンタキキニン受容体アンタゴニストが開示
されている。
【００１５】欧州特許出願第０５２８４９５号（１９９
３年２月２４日発行）には、タキキニンアンタゴニスト
として有用なアザシクロ誘導体が開示され、そしてその
化合物は、一般式：
【００１６】
【化１４】
【００１７】（式中、ｎは１、２または３であり、Ｘｂ
はＯまたはＳであり、Ｒ１ｂは所望により置換されたフ
ェニルであり、Ｒ２ｂはアリール、ヘテロアリール、ベ
ンズヒドリルまたはベンジルであり、Ｒ４ｂおよびＲ
５ｂは独立に、Ｈ、ハロ、ＣＨ２ＯＲ９ｂ，Ｃ１−６ア
ルキル、オキソ、ＣＯ２Ｒ１０ｂまたはＣＯＮＲ１０ｂ
Ｒ１１ｂであり、Ｒ８ｂはＨ、ＣＯＲ９ｂ、ＣＯ２Ｒ
１０ｂまたは所望により置換されたＣ１−６アルキルで
あり、Ｒ９ｂはＨ，Ｃ１−６アルキルまたはフェニルで
あり、そしてＲ１０ｂおよびＲ１１ｂは、独立にＨまた
はＣ１−６アルキルである。）で示される。
【００１８】我々は、タキキニン、特に物質Ｐの潜在性
アンタゴニストである非ペプチドの別の種を発見した。
【００１９】化合物は経口および注射により投与されう
ることが望まれる。強力な非ペプチドタキキニンアンタ
ゴニストとして作用し、およびそれらの優れた水溶性に
よって、経口および注射経路の両方に、例えば水性媒体
中での投与用に特に容易に製剤されるような化合物が今
や見いだされた。
【００２０】さらに、本発明の化合物は、ＮＫ１受容体
での強力なアンタゴニスト活性および長期持続性を示す
特に優れた活性を示す。本発明の化合物、および特にそ
れらの医薬上許容しうる酸付加塩は、それらの安定性に
よって広範な医薬処方に特に好適でもある。
【００２１】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【００２２】
【化１５】
【００２３】［式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−６
アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ ３、ＮＯ２、Ｃ
Ｎ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯ
ＮＲａＲ ｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニ
ル、またはＣ１−４アルコキシにより置換されたＣ
１−４アルキル（ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立に
水素またはＣ１−４アルキルを表す。）であり、Ｒ２は
水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキ
シにより置換されたＣ１−６アルコキシまたはＣＦ３で
あり、Ｒ３は水素、ハロゲンまたはＣＦ３であり、Ｒ４
は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコ
キシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ
２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ ２−６アルケ
ニル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣ１−４アルコキシ
により置換されたＣ１−４アルキルであり（ここで、Ｒ
ａおよびＲｂは各々独立に水素またはＣ１−４アルキル
を表す。）、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ１−４アルコキシにより置換されたＣ１−６アル
コキシまたはＣＦ３であり、Ｒ６は、所望により＝Ｏ、
＝ＳまたはＣ１−４アルキル基により置換され、そして
所望により式ＺＮＲ７Ｒ８（式中、ＺはＣ１−６アルキ
レンまたはＣ３−６シクロアルキレンである。）の基に
より置換された２または３の窒素原子を含有する５員ま
たは６員の複素環であり、Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アル
キル、Ｃ３−７シクロアルキルもしくはＣ３−７シクロ
アルキルＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシ
もしくはヒドロキシルにより置換されたＣ２−４アルキ
ルであり、Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７
シクロアルキルもしくはＣ３−７シクロアルキルＣ
１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシ、ヒドロキ
シル、またはＮ，ＯおよびＳから選択される１つまたは
２つの異種原子を含有する４、５または６員の複素脂肪
族環から選択された１つまたは２つの置換基により置換
されたＣ２−４アルキルであるか、または、Ｒ７、Ｒ８
およびそれらが結合している窒素原子が、所望によりヒ
ドロキシまたは所望によりＣ１−４アルコキシもしくは
ヒドロキシル基により置換されたＣ１−４アルキルから
選択された１つまたは２つの基により置換され、さらに
所望により２重結合を含有する４−７の環原子を有する
複素脂肪族環を形成し、該環は酸素または硫黄の環原
子、基Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２あるいはＮＨまたはＮ
Ｒｃ部分（ここで、Ｒｃが所望によりヒドロキシまたは
Ｃ１−４アルコキシにより置換されたＣ１−４アルキル
である。）の一部になる第２の窒素原子を含有してもよ
く、またはＲ７、Ｒ８およびそれらが結合している窒素
原子は、６−１２の環原子を有する非芳香族アザ２環式
環系を形成するか、またはＺ、Ｒ７およびそれらが結合
している窒素原子が、所望により酸素の環原子を含有し
てよい４−７の環原子を有する複素脂肪族環を形成し、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、各々独立に水素またはＣ１−４
アルキルであるか、またはＲ９ａおよびＲ９ｂがそれら
が結合している炭素原子と一緒に結合してＣ５ −７環を
形成し、Ｘは所望によりオキソにより置換された１−４
の炭素原子のアルキレン鎖であり、およびＹは、所望に
よりヒドロキシル基により置換されたＣ１−４アルキル
であり、ただし、ＹがＣ１−４アルキルである場合に
は、Ｒ６は少なくとも上述で定義されたとおりの式ＺＮ
Ｒ７Ｒ８の基により置換されている。］で表される化合
物、またはその医薬上許容しうる塩またはプロドラッグ
を提供する。
【００２４】
【発明の実施の形態】本発明の特に好適な化合物として
は、Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１− ４アルコキ
シ、ハロまたはＣＦ３であるものが挙げられる。
【００２５】最も適切には、Ｒ２は水素、Ｃ１−４アル
キル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３であ
る。
【００２６】最も適切には、Ｒ３は水素、フッ素、塩素
またはＣＦ３である。
【００２７】好ましくは、Ｒ１はフッ素、塩素またはＣ
Ｆ３である。
【００２８】好ましくは、Ｒ２は水素、フッ素、塩素ま
たはＣＦ３である。
【００２９】好ましくは、Ｒ３は水素、フッ素、塩素ま
たはＣＦ３である。
【００３０】望ましくは、Ｒ１およびＲ２は、フェニル
環の３および５位にある。
【００３１】さらに望ましくは、Ｒ１は、３−フルオロ
または３−ＣＦ３である。
【００３２】さらに望ましくは、Ｒ２は、５−フルオロ
または５−ＣＦ３である。
【００３３】さらに望ましくは、Ｒ３は、水素である。
【００３４】最も望ましくは、Ｒ１は３−Ｆまたは３−
ＣＦ３であり、Ｒ２は５−ＣＦ３であり、そしてＲ３は
水素である。
【００３５】最も適切には、Ｒ４は水素である。
【００３６】最も適切には、Ｒ５は水素、フッ素、塩素
またはＣＦ３である。
【００３７】望ましくは、Ｒ４は、水素であり、そして
Ｒ５は水素または４−フルオロである。
【００３８】最も適切には、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、各
々独立に水素またはメチルである。
【００３９】望ましくは、Ｒ９ａは水素である。望まし
くは、Ｒ９ｂは、水素である。最も望ましくは、Ｒ９ａ
およびＲ９ｂは、共に水素である。
【００４０】前述したことから、本発明の特に適切なサ
ブグループの化合物は、式
【００４１】
【化１６】
【００４２】（式中、Ａ１は、フッ素またはＣＦ３であ
り、Ａ２は、フッ素またはＣＦ３であり、Ａ３は、フッ
素または水素であり、および、Ｘ、ＹおよびＲ６は式
（Ｉ）によって定義されたとおりである。）で表される
ものおよびその医薬上許容しうる塩およびプロドラッグ
であることが理解されよう。
【００４３】本発明の第２または別の態様によって、式
（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物の望ましい種
は、Ｙがヒドロキシ基により置換されたＣ１−４アルキ
ル基を表すもの、またはその医薬上許容しうる塩または
プロドラッグである。
【００４４】本発明の別のまたは代替的な態様によっ
て、式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物の別の望
ましい種は、Ｙが、Ｒ６が上述で定義されたとおりの式
ＺＮＲ ７Ｒ８の基により少なくとも置換されているとい
う条件の下に、Ｃ１−４アルキル基を表すもの、または
その医薬上許容しうる塩またはプロドラッグである。
【００４５】本発明の別の態様によって、式（Ｉ）また
は（Ｉａ）で表される化合物のさらに望ましい種は、Ｙ
がＣ１−４アルキル基を表し、Ｒ６が、所望により＝Ｏ
または＝Ｓにより置換され、式ＺＮＲ７Ｒ８により置換
された、２または３の窒素原子を含有する５員または６
員の複素環を表し、ここで、ＺはＣ１−６アルキレンま
たはＣ３−６シクロアルキレンであり、Ｒ７は水素、Ｃ
１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルもしくはＣ
３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、またはＣ
１−４アルコキシもしくはヒドロキシルにより置換され
たＣ２−４アルキルであり、Ｒ８は水素、Ｃ１−４アル
キル、Ｃ３−７シクロアルキルもしくはＣ３−７シクロ
アルキルＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキ
シ、ヒドロキシルもしくはＮ、ＯおよびＳから選択され
た１または２の異種原子を含有する４，５または６員の
複素脂肪族環から選択された１または２の置換基により
置換されたＣ２ −４アルキルであるか、またはＲ７、Ｒ
８およびそれらが結合している窒素原子は、所望により
ヒドロキシ基により置換され、そして所望により２重結
合を含有する複素脂肪族環を形成し、そしてこの環は所
望により酸素または硫黄環原子、基Ｓ（Ｏ）またはＳ
（Ｏ）２、あるいはＮＨまたはＮＲｃ部分（ここで、Ｒ
ｃが所望によりヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシに
より置換されたＣ１−４アルキルである。）の一部にな
る第２の窒素原子を含有してもよく、またはＺ、Ｒ７お
よびそれらが結合している窒素原子が、所望により酸素
の環原子を含有してもよい４−７の環原子を有する複素
脂肪環を形成する、化合物、またはその医薬上許容しう
る塩またはプロドラッグである。
【００４６】本発明の別の態様により、式（Ｉ）および
（Ｉａ）で表される化合物の別の望ましい種は、Ｙがヒ
ドロキシ基により置換されたＣ１−４アルキル基を表
し、そしてＲ６が、所望により＝Ｏまたは＝Ｓにより置
換され、そして所望により式ＺＮＲ７Ｒ８で表される基
により置換された２または３の窒素原子を含有する５員
または６員の複素環を表し、ここで、ＺはＣ１−６アル
キレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり、Ｒ７は
水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシも
しくはヒドロキシルにより置換されたＣ２−４アルキル
でありＲ８は水素またはＣ１−４アルキル、またはＣ
１−４アルコキシもしくはヒドロキシルにより置換され
たＣ２−４アルキルであるか、またはＲ７、Ｒ８および
それらが結合している窒素原子は、所望により酸素の環
原子、あるいは、ＮＨまたはＮＲｃ部分（ここで、Ｒｃ
が所望によりヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによ
り置換されたＣ１−４アルキルである。）の一部になる
第２の窒素原子を含有してもよい４−７の環原子を有す
る複素脂肪族環を形成し、またはＺ、Ｒ７およびそれら
が結合している窒素原子が、所望により酸素環原子を含
有してもよい４−７の環原子を有する複素脂肪族環を形
成するもの、またはその医薬上許容しうる塩またはプロ
ドラッグである。
【００４７】本発明の別の態様によって、式（Ｉ）また
は（Ｉａ）で表される化合物のさらに望ましい種は、Ｙ
がヒドロキシ基により置換されたＣ１−４アルキル基を
表し、そしてＲ６が、所望により＝Ｏまたは＝Ｓにより
置換され、そして所望により式ＺＮＲ７Ｒ８で表される
基により置換された２または３の窒素原子を含有する５
員または６員の複素環を表し、ここで、ＺはＣ１−６ア
ルキレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり、Ｒ７
は水素またはＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコ
キシもしくはヒドロキシルにより置換されたＣ２−４ア
ルキルであり、Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキル、ま
たはＣ１−４アルコキシもしくはヒドロキシルにより置
換されたＣ２−４アルキルであるか、またはＲ７、Ｒ８
およびそれらが結合している窒素原子は、所望により酸
素の環原子またはＮＨまたはＮＲｃ（ここで、Ｒｃがヒ
ドロキシまたはＣ１−４アルコキシにより置換されたＣ
１−４アルキルである。）の一部になる第２の窒素原子
を含有してもよい４−７の環原子を有する複素脂肪族環
を形成し、またはＺ、Ｒ７およびそれらが結合している
窒素原子が、所望により酸素環原子を含有してもよい４
−７の環原子を有する複素脂肪族環を形成するもの、ま
たはその医薬上許容しうる塩またはプロドラッグであ
る。
【００４８】本発明の別の態様によって、式（Ｉ）また
は（Ｉａ）で表される化合物のさらに望ましい種は、Ｒ
６が、所望により＝Ｏまたは＝Ｓにより置換され、そし
て所望により式ＺＮＲ７Ｒ８で表される基により置換さ
れた２または３の窒素原子を含有する５員または６員の
複素環を表し、ここで、ＺはＣ１−６アルキレンまたは
Ｃ３−６シクロアルキルであり、Ｒ７は水素またはＣ
１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシもしくはヒ
ドロキシルにより置換されたＣ２−４アルキルであり、
Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキル、またはＣ１−４ア
ルコキシもしくはヒドロキシルにより置換されたＣ
２−４アルキルであるか、またはＲ７、Ｒ８およびそれ
らが結合している窒素原子は、所望により酸素の環原子
またはＮＨまたはＮＲｃ（ここで、Ｒｃがヒドロキシま
たはＣ１−４アルコキシにより置換されたＣ１−４アル
キルである。）の一部になる第２の窒素原子を含有して
もよい４−７の環原子を有する複素脂肪族環を形成し、
またはＺ、Ｒ７およびそれらが結合している窒素原子
が、所望により酸素環原子を含有してもよい４−７の環
原子を有する複素脂肪族環を形成するもの、またはその
医薬上許容しうる塩またはプロドラッグである。
【００４９】式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物
の望ましいＹ基は、ＣＨ２ＯＨ基である。
【００５０】式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物
の別の望ましいＹ基は、ＣＨ３基である。
【００５１】式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物
のＸの特に適切な値としては、ＣＨ ２、ＣＨ（ＣＨ３）
およびＣＨ２ＣＨ２であって、中でもＣＨ２基が望まし
い。
【００５２】好ましくは、Ｒ６は５員環である。
【００５３】特に、式（Ｉ）の定義のただし書に配慮し
つつ、Ｒ６は、
【００５４】
【化１７】 から選択される複素環を表しうる。
【００５５】Ｒ６によって表される特に望ましい複素環
は、
【００５６】
【化１８】 から選択される。
【００５７】最も特別には、Ｒ６は
【００５８】
【化１９】 から選択される複素環を表しうる。
【００５９】Ｒ６によって表される特に望ましい複素環
は、
【００６０】
【化２０】 である。
【００６１】本発明の化合物の望ましい一群は、式（Ｉ
ｂ）
【００６２】
【化２１】
【００６３】（式中、Ａ１，Ａ２およびＡ３は、式（Ｉ
ａ）によって定義され、そしてＺ、Ｒ ７およびＲ８は式
（Ｉ）によって定義されたとおりである。）で表される
ものおよびその医薬上許容しうる塩およびプロドラッグ
である。
【００６４】本発明の化合物のさらに望ましい一群は、
式（Ｉｃ）
【００６５】
【化２２】
【００６６】［式中、Ａ１，Ａ２およびＡ３は、式（Ｉ
ａ）によって定義されたとおりであり、そしてＱ１はＣ
ＨまたはＮまたはＣ−ＺＮＲ７Ｒ８（式中、Ｚ、Ｒ７お
よびＲ ８は式（Ｉ）によって定義されたとおりであ
る。）である。］で表されるものおよびその医薬上許容
しうる塩およびプロドラッグである。
【００６７】本発明の化合物の別の望ましい一群は、式
（Ｉｄ）
【００６８】
【化２３】
【００６９】［式中、Ａ１，Ａ２およびＡ３は、式（Ｉ
ａ）によって定義され、そしてＱ２はＣＨまたはＮであ
り、そしてＺ、Ｒ７およびＲ８は式（Ｉ）によって定義
されたとおりである。］で表されるものおよびその医薬
上許容しうる塩およびプロドラッグである。
【００７０】式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）
および（Ｉｄ）で表される化合物に関して、Ｚは、線
状、分岐または環状基であってよい。好ましくは、Ｚは
１−４の炭素原子を含有し、最も好ましくは１または２
の炭素原子を含有する。特に好ましいＺ基はＣＨ２であ
る。
【００７１】式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）
および（Ｉｄ）で表される化合物に関して、Ｒ７は、適
切にはＣ１−４アルキル基、あるいはヒドロキシまたは
Ｃ１ −２アルコキシ基により置換されたＣ２−４アルキ
ル基であり得、Ｒ８は適切にはＣ１−４アルキル基、ま
たはヒドロキシもしくはＣ１−２アルコキシ基により置
換されたＣ１−４アルキル基であるか、またはＲ７およ
びＲ８は結合してそれらが結合している窒素原子と一緒
にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはＣ１−４アルキ
ル基、またはヒドロキシもしくはＣ１−２アルコキシ基
により置換されたＣ２−４アルキル基により窒素原子上
で置換されたピペラジノ基でありうる。
【００７２】ＮＲ７Ｒ８基が４−７の環原子を有する複
素脂肪族環を表し、その環が２重結合を含む場合、特に
望ましい基は３−ピロリンである。
【００７３】ＮＲ７Ｒ８基が非芳香族アザ２環系を表す
場合、そのような系は６−１２、さらに好ましくは７−
１０の環原子を含有しうる。適切な環としては、５−ア
ザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、５−アザビシクロ
［２．２．１］ヘキシル、６−アザビシクロ［３．２．
１］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチ
ル、６−アザビシクロ［３．２．２］ノニル、６−アザ
ビシクロ［３．３．１］ノニル、７−アザビシクロ
［４．３．１］デシル、７−アザビシクロ［４．４．
１］ウンデシルおよび８−アザビシクロ［５．４．１］
ドデシル、特に、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
チルおよび６−アザビシクロ［３．２．１］オクチルが
挙げられる。
【００７４】Ｒ８がＮ、ＯおよびＳから選択された１ま
たは２の異種原子を含有する５または６員の複素脂肪族
環により置換されたＣ２−４アルキル基を表す場合、適
切な環としては、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジ
ノ、モルホリノ、またはチオモルホリノが挙げられる。
窒素含有複素脂肪族環、特にピロリジノおよびモルホリ
ノ環であるのが特に好ましい。
【００７５】特に適切な部分ＺＮＲ７Ｒ８としては、Ｚ
がＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり、そしてＮＲ７Ｒ８
がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、アゼチジニル、ピロリジノおよびモルホリノであ
るものが挙げられる。
【００７６】ＺＮＲ７Ｒ８として表されるさらに望まし
い部分としては、ＺがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であ
り、Ｒ７が水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シク
ロアルキルを表し、そしてＲ８がヒドロキシ、Ｃ１−２
アルコキシ、アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、
モルホリノまたはチオモルホリノから選択される１また
は２の置換基により置換されたＣ２−４アルキルである
ものが挙げられる。
【００７７】特に、ＺはＣＨ２であるのが望ましく、さ
らにＮＲ７Ｒ８はジメチルアミノ、アゼチジニルまたは
ピロリジノ、特にジメチルアミノであるのが望ましい。
【００７８】式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および
（Ｉｄ）で表される化合物に関して、Ａ１はフッ素また
はＣＦ３であるのが望ましく、Ａ２はＣＦ３であるのが
望ましく、そしてＡ３はフッ素であるのが望ましい。
【００７９】ここで使用する場合、基または基の部分と
しての「アルキル」または「アルコキシ」の語は、直鎖
または分岐鎖であることを意味する。適切なアルキル基
の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙
げられる。適切なアルコキシ基の例としては、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−
ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられ
る。
【００８０】ここで引用したシクロアルキルは、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは
シクロヘキシルを表しうる。適切なシクロアルキルアル
キル基は、例えばシクロプロピルメチルでありうる。
【００８１】ここで使用する場合、基または基の部分と
しての「アルケニル」および「アルキニル」の語は、直
鎖または分岐鎖であることを意味する。適切なアルケニ
ル基の例としては、ビニルおよびアリルが挙げられる。
適切なアルキニルは、プロパルギルである。
【００８２】ここで使用する場合、ハロゲンの語は、フ
ッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。最も適切な
ハロゲンは、フッ素および塩素であり、中でもフッ素が
望まれる。
【００８３】本発明の範囲内の特定の化合物としては、
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（２，３−ジ
ヒドロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−２−
オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチル−３−
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；４−
（２，３−ジヒドロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
メチル−２−オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）
メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−
（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン；３−
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１
−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）エトキシ）−４−（２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−５−ピロリジノメチル−１，３−イミダゾ
ル−４−イル）メチルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−
（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−ピロ
リジノメチル−１，３−イミダゾル−４−イル）メチル
モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジ
ヒドロ−５−（４−ヒドロキシピペリジノ）メチル−２
−オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチルモル
ホリン；３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−
（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（２，３−
ジヒドロ−５−モルホリノメチル−２−オキソ−１，３
−イミダゾル−４−イル）メチルモルホリン；２−
（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フ
ルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒドロ−５−モル
ホリノメチル−２−オキソ−１，３−イミダゾル−４−
イル）メチルモルホリン；４−（５−アゼチジニルメチ
ル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１，３−イミダゾ
ル−４−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エト
キシ）−３−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２
−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−
フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒドロ−５−
（Ｎ−メチルピペラジニル）メチル−２−オキソ−１，
３−イミダゾル−４−イル）メチルモルホリン；２−
（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フ
ルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒドロ−５−（Ｎ
−（２−モルホリノエチル）アミノメチル）−２−オキ
ソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチルモルホリ
ン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−
（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−５−（Ｎ−（２−ピロリジノエチル）アミ
ノメチル）−１，３−イミダゾル−４−イル）メチルモ
ルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−
（５−（ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリア
ゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロ
フェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エト
キシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−
（Ｎ−（Ｎ’−メチルアミノエチル）−１，２，４−ト
リアゾル−３−イル）メチルモルホリン；およびその医
薬上許容しうる塩またはプロドラッグが挙げられる。
【００８４】本発明の範囲内のさらに望ましい化合物と
しては、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（５−（Ｎ−
メチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−
イル）メチルモルホリン；４−（５−アミノメチル）−
１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−２−
（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フ
ルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−
（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（５−ピロリジノメチル）−１，２，３−ト
リアゾル−４−イル）メチルモルホリン；４−（５−
（アゼチジニルメチル）−１，２，３−トリアゾル−４
−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５
−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホ
リン；３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−
（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（ピ
ロリジノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イ
ル）メチルモルホリン；３−（Ｓ）−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ
−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−
４−（５−（モルホリノメチル）−１，２，３−トリア
ゾル−４−イル）メチルモルホリン；４−（５−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾル
−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン；２−
（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フ
ルオロフェニル）−４−（５−（Ｎ’−メチルピペラジ
ノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチ
ルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−
ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３
−（Ｓ）−（４−（１−（２−ピロリジノエチル）−
１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリ
ン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−
フェニル−４−（２−（２−ピロリジノエチル）−１，
２，３−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリン；２
−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−
フルオロフェニル）−４−（５−（モルホリノメチル）
−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリ
ン；４−（５−（アゼチジニルメチル）−１，２，３−
トリアゾル−４−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−
（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル）エトキシ）−３−（Ｓ）−４−フルオロフェニル）
モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（５−（ピロ
リノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メ
チルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５
−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−
４−（５−（ビス（メトキシエチル）アミノメチル）−
１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−
（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）フェニル）エトキシ）−４−（２−クロロ−５
−モルホリノメチル−１，３−イミダゾル−４−イル）
メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホ
リン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，３−イミダゾ
ル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフ
ェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エト
キシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）
−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル−３−
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−
（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ−
（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３
−（Ｓ）−フェニルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−
（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル）エトキシ）−４−（５−（２−メトキシエチル）ア
ミノメチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチ
ル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；２−（Ｒ）−
（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）
フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ−（２−メトキ
シエチル）−Ｎ−メチル）アミノメチル−１，２，３−
トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニル
モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−
（５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミノメチル−１，２，３−トリアゾル−４−イ
ル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；２−
（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ−シク
ロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノメチル
−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−
（Ｓ）−フェニルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−
（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ
メチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−
３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−
（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
アミノメチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メ
チル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；およびその医
薬上許容しうる塩またはプロドラッグが挙げられる。
【００８５】本発明の範囲内でさらに一層望ましい化合
物としては、２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ
エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−
４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−ト
リアゾル−５−イル）メチルモルホリン；２−（Ｒ）−
（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）
フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−
（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリア
ゾル−３−イル）メチルモルホリン；４−（２，３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イ
ル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−
２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（ト
リフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキ
シ）モルホリン；４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ
−１，３−イミダゾル−４−イル）メチル−２−（Ｒ）
−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；４−
（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−ピロリジノメチ
ル−１，３−イミダゾル−４−イル）メチル−２−
（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；４−
（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリア
ゾル−５−イル）−３−（Ｓ）−フェニル−２−（Ｒ）
−（１−（Ｓ）−（３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン；４−
（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリア
ゾル−５−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−
（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−フェニ
ルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−
ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキ
シエトキシ）−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−
１，２，４−トリアゾル−５−イル）−３−（Ｓ）−フ
ェニルメチルモルホリン；３−（Ｓ）−フェニル−４−
（１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−（Ｒ）−
（１−（Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）
−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン、およびその医
薬上許容しうる塩またはプロドラッグが挙げられる。
【００８６】本発明の範囲内のさらに望ましい化合物は
ここに記載された実施例に記述される。
【００８７】本発明の別の態様で、式（Ｉ）で表される
化合物は医薬上許容しうる塩、特に酸付加塩の形態で製
造されるのが望ましい。
【００８８】医薬で使用するために、式（Ｉ）で表され
る化合物の塩は、非毒性の医薬上許容しうる塩である。
しかし、他の塩でも本発明による化合物またはそれらの
非毒性の医薬上許容しうる塩を製造するのに有用であり
うる。本発明の化合物の好適な医薬上許容しうる塩とし
ては、例えば、本発明による化合物の溶液と、塩酸、フ
マル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク
酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸
のような医薬上許容しうる酸の溶液とを混合することに
より形成されうる酸付加塩が挙げられる。アミノ基の塩
は、アミノ窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキ
ニルまたはアラルキル部分のような適切な有機基を保持
する４級アンモニウム塩も包含しうる。さらに、本発明
の化合物が酸部分を保持する場合、適切なそれらの医薬
上許容しうる塩としては、アルカリ金属塩のような金属
塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、およびアル
カリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウ
ム塩が挙げられる。
【００８９】本発明は、上述の式（Ｉ）で表される化合
物の目的のプロドラッグ（前駆薬剤）をその範囲内に包
含する。一般に、このようなプロドラッグは、インビボ
で必要とされる式（Ｉ）で表される化合物に容易に変換
しうる式（Ｉ）で表される化合物の機能性誘導体であ
る。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造のため
の常套の手段は、例えば「デザイン オブ プロドラッ
グ」（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１
９８５年）に記載されている。
【００９０】プロドラッグは、活性薬剤を放出するには
体内で転換を必要とし、そして親薬剤分子よりも改善さ
れた送達特性を示す、生物学的に活性な物質（「親薬
剤」または「親分子」）の医薬上不活性な誘導体であり
うる。インビボでの転換は、例えばカルボン酸、リン酸
または硫酸エステルの化学的または酵素的加水分解、あ
るいは敏感な官能基の還元または酸化のようなある種の
代謝過程の結果生ずる。
【００９１】したがって、例えば特定の望ましいプロド
ラッグが、タキキニン、特に物質Ｐ活性のアンタゴニス
ト活性が少ない（または全くない）可能性がある。しか
し、このような化合物でも、ここで記載された種々の条
件、特に注射可能な製剤が望まれる場合に対処する際に
十分有用である。
【００９２】プロドラッグの利点は、親薬剤と比較して
非経口投与に対する水溶性改善のようなその物理的特性
にあるか、または消化管からの吸収を増進しうるか、ま
たは長期間の貯蔵の間の薬剤安定性を増進しうる。理想
的には、プロドラッグは、例えば吸収、血中濃度、代
謝、分配および細胞摂取を制御することにより、毒性お
よび薬剤の副作用を軽減して、親薬剤の総合的効率を改
善する。
【００９３】本発明の化合物のプロドラッグの特に望ま
しい種は、式（Ｉ）中のＹ基のヒドロキシ部分（Ｙがヒ
ドロキシルにより置換されたＣ１−４アルキルである場
合）が誘導されたものである。
【００９４】本発明の化合物のプロドラッグの別の種
は、式（Ｉ）でＲ６により表される複素環基が誘導され
たものであるか、これに代わり、Ｙ基のヒドロキシル部
分（Ｙがヒドロキシルにより置換されたＣ１−４アルキ
ルである場合）および式（Ｉ）でＲ６によって表される
複素環基がいずれも誘導されているものである。
【００９５】適切なプロドラッグ誘導体としては、 （ａ）−（ＣＨＲ１０）ｎ−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−・Ｍ＋； （ｂ）−（ＣＨＲ１０）ｎ−ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋； （ｃ）−（ＣＨＲ１０）ｎ−ＰＯ（Ｏ−）２・Ｄ２＋； （ｄ）−（ＣＨＲ１０）ｎ−ＳＯ３ −・Ｍ＋； （ｅ）−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ −・Ｍ＋； （ｆ）−ＣＯＨ； （ｇ）−ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）２；および （ｈ）−（ＣＨ（Ｒ１０）Ｏ）ｎ−ＣＯＲ１１ ［式中、ｎはゼロまたは１であり、Ｍ＋は医薬上許容し
うる１価の対イオンであり、Ｄ２＋は医薬上許容しうる
２価の対イオンであり、Ｒ１０は水素またはＣ１−３ア
ルキルであり、そしてＲ１１は−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ３
＋・Ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２（Ｒ１２） ＋・
Ｍ−、−ＯＣＨ２ＣＯ２ −・Ｍ＋、−ＯＣＨ（ＣＯ２ −
・Ｍ＋）ＣＨ２ＣＯ ２ −・Ｍ＋、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＮＨ
３ ＋）ＣＯ２ −、−ＯＣ（ＣＯ２・Ｍ＋（ＣＨ２ＣＯ２
・Ｍ＋）２であり、および
【００９６】
【化２４】 であり、ここで、Ｍ−は医薬上許容しうる１価の対イオ
ンであり、そしてＲ１２は水素、Ｃ１−４アルキル、ま
たはヒドロキシルもしくはＣ１−４アルコキシ基により
置換されたＣ２−４アルキルである。］が挙げられる。
【００９７】特に望ましいプロドラッグ誘導体は、 （ａ）−（ＣＨＲ１０）ｎ−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−・Ｍ＋； （ｂ）−（ＣＨＲ１０）ｎ−ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋； （ｃ）−（ＣＨＲ１０）ｎ−ＰＯ（Ｏ−）２・Ｄ２＋； であり、特にｎはゼロである。
【００９８】「親分子」、「親化合物」または「親薬
剤」の語は、代謝または異化過程の酵素作用を介して、
またはプロドラッグの投与に続く化学的過程を介して放
出される生物学的活性の部分を指す。親化合物は、その
対応のプロドラッグの製造の出発物質でもありうる。
【００９９】投与の全ての通常の経路が上述のプロドラ
ッグに有用であるものの、投与の望ましい経路は、経口
および静脈である。胃腸の吸収または静脈投与後、プロ
ドラッグは加水分解されるか、さもなければインビボで
開裂して、対応の式（Ｉ）で表される親化合物またはそ
の医薬上許容しうる塩になる。親化合物は最適の水溶解
性を有さない可能性があるので、上述のプロドラッグは
相対的に大きな水溶性という際立った利点を示す。
【０１００】ここで「Ｍ−」として定義された陰性の１
価の対イオンの例としては、アセテート、アジペート、
ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェー
ト、ブチレート、カンホレート、カンホルスルホネー
ト、シトレート、エタンスルホネート、フマレート、ヘ
ミスルフェート、２−ヒドロキシエチルスルホネート、
ヘプタノエート、ヘキサノエート、ハイドロクロライ
ド、ハイドロブロミド、ハイドロヨーダイド、ラクテー
ト、マレート、マレエート、メタンスルホネート、２−
ナフタレンスルホネート、オキサレート、パモエート、
ペルスルフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオ
ネート、サリシレート、ステアレート、スクシネート、
スルフェート、タートレート、トシレート（ｐ−トルエ
ンスルホネート）、およびウンデカノエートが挙げられ
る。
【０１０１】塩基塩（適切には、ここで「Ｍ＋」として
定義された医薬上許容しうる１価の陽イオンまたはここ
で「Ｄ２＋」として定義された医薬上許容しうる２価の
陽イオンである）としては、アンモニウム塩；ナトリウ
ム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属
塩；アルミニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩の
ようなアルカリ土類金属塩；ジクロロヘキシルアミン
塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との
塩およびアルギニン、リシン、オルニチンなどのような
アミノ酸との塩が挙げられる。Ｍ＋が１価の陽イオンで
ある場合、定義２Ｍ ＋が存在すれば、各Ｍ＋は同一であ
ってもまたは異なっていてもよいことが認識される。さ
らに、定義２Ｍ＋が存在すれば、２価の陽イオンＤ２＋
が代わりに存在しうることが同様に認識される。そし
て、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化のメ
チル、エチル、プロピルおよびブチルのような低級アル
キルハライド；ジメチル、ジエチルおよびジブチルのよ
うなジアルキルスルフェート；ジアミルスルフェート；
塩化、臭化およびヨウ化のデシル、ラウリル、ミリスチ
ルおよびステアリルのような長鎖ハライド；臭化ベンジ
ルのようなアラルキルハライドのような剤により、四級
化することができる。非毒性生理学的に許容しうる塩が
望まれるが、生成物を単離または精製する際に他の塩も
有用である。
【０１０２】塩は、塩が不溶である溶媒または薬剤中
で、あるいは真空中、または凍結乾燥により、または存
在する塩の陰イオンを適切なイオン交換樹脂で別の陰イ
オンに交換することにより除去される水のような溶媒中
で、生成物の遊離塩基形態を１またはそれ以上の当量の
適切な酸と反応させることによるなどの常套の手段によ
り形成されうる。
【０１０３】本発明の化合物の特に望ましいサブクラス
のプロドラッグは、式（Ｉｅ）：
【０１０４】
【化２５】
【０１０５】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＸは、式（Ｉ）に関して定
義されたとおりであり、Ｐ＊は、ＰＯ（ＯＨ）Ｏ
−Ｍ＋，ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋またはＰＯ（Ｏ−）２
・Ｄ２＋である。）により定義されたものおよびその医
薬上許容しうる塩である。
【０１０６】本発明の化合物の別の望ましいサブクラス
のプロドラッグは、式（Ｉｆ）：
【０１０７】
【化２６】
【０１０８】（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、式（Ｉ
ａ）に関して定義されたとおりであり、ＸおよびＲ６は
式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり、そしてＰ＊
は、ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−・Ｍ＋，ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋
またはＰＯ（Ｏ−）２・Ｄ２＋である。）により定義さ
れたものおよびその医薬上許容しうる塩である。
【０１０９】本発明の化合物の特に望ましいサブクラス
のプロドラッグは、式（Ｉｇ）：
【０１１０】
【化２７】
【０１１１】（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、式（Ｉ
ａ）に関して定義されたとおりであり、Ｑ１は式（Ｉ
ｃ）に関して定義されたとおりであり、そしてＰ＊は、
ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−・Ｍ＋，ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋また
はＰＯ（Ｏ−）２・Ｄ２＋である。）により定義された
ものおよびその医薬上許容しうる塩である。
【０１１２】本発明の化合物のなお一層望ましいサブク
ラスのプロドラッグは、式（Ｉｈ）：
【０１１３】
【化２８】
【０１１４】［式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は式（Ｉ
ａ）に関して定義されたとおりであり、Ｑ１およびＱ２
は各々、式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）に関して定義された
とおりであり、そしてＰ＊はＰＯ（ＯＨ）Ｏ−・Ｍ＋、
ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋、またはＰＯ（Ｏ−）２・Ｄ
２＋である。］により定義されたものおよびその医薬上
許容しうる塩である。
【０１１５】本発明の範囲内の特定のプロドラッグ誘導
体としては、２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ホスホリル
オキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，
４−トリアゾル−５−イル）メチルモルホリン；２−
（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）フェニル）−２−ホスホリルオキシエトキシ）
−３−（Ｓ）−（４−（フルオロフェニル）−４−
（１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリ
ン；４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４
−トリアゾル−５−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−
（Ｓ）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）−２−ホスホリルオキシエトキシ）−３−
（Ｓ）−フェニルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−
（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル）−２−ホスホリルオキシエトキシ）−４−（２，３
−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５
−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリンから
選択された化合物、またはその医薬上許容しうる塩が挙
げられる。
【０１１６】式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）および（Ｉｈ）で表
される化合物に関して、Ａ１はフッ素またはＣＦ３であ
るのが望ましく、Ａ２はＣＦ３であるのが望ましく、そ
してＡ３はフッ素であるのが望ましい。
【０１１７】本発明は式（Ｉ）で表される化合物および
その塩の溶媒和物、例えば水和物をその範囲内に包含す
る。
【０１１８】本発明による化合物は、少なくとも３つの
不斉中心を有し、したがって、エナンチオマーとしてお
よびジアステレオマーとして存在しうる。全てのこのよ
うな異性体およびその混合物は本発明の範囲内に包含さ
れるものと考えるべきである。
【０１１９】式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ
ｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）および
（Ｉｈ）の好ましい化合物は、２−および３−置換基が
シスであり、２位での望ましい立体化学は実施例１の化
合物に保持され（すなわち、２−（Ｒ）−）、３位の望
ましい立体化学は実施例１の化合物に保持され（すなわ
ち、３−（Ｒ）−）、Ｙが結合する炭素の望ましい立体
化学は、ＹがＣ１−４（例えばメチル）である場合には
（Ｒ）であり、またはＹ基がヒドロキシにより置換され
たＣ１−４アルキル（例えばＣＨ２ＯＨ）である場合に
は（Ｓ）である。したがって、例えば式（Ｉｉ）：
【０１２０】
【化２９】 で表されるとおりである。
【０１２１】本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の１
つまたはそれ以上を、医薬上許容しうる担体または賦形
剤と共に含有する医薬組成物をもさらに提供する。
【０１２２】望ましくは、本発明による組成物は、経
口、非経口または直腸投与、あるいは吸入または通気に
よる投与のための錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、
溶液または懸濁液、または座剤のような単位用量形態で
ある。
【０１２３】錠剤のような固体組成物を製造するため
に、基本的な活性成分を医薬担体、例えばコーンスター
チ、ラクトース、しょ糖、ソルビトール、タルク、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシ
ウムまたはガム、および他の医薬希釈剤、例えば水のよ
うな常套の製錠成分と混合して、本発明の化合物、また
はその非毒性の医薬上許容しうる塩の均質混合物を含有
する固形の前駆処方組成物を形成する。これらの前駆処
方組成物を均質と称するのは、活性成分が完全に組成物
中に分散され、その結果組成物は錠剤、丸剤およびカプ
セルのような均等な効力の単位用量形態に十分に再分さ
れうることを意味する。その後、この固体前駆処方組成
物は、０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有
する上述の型の単位用量形態に再分される。新規組成物
の錠剤または丸剤は、被包するか、さもなければ積層し
て、持続作用の利点を提供する用量形態を呈しうる。例
えば、錠剤または丸剤は内側用量および外側用量成分を
包含し得、後者は前者を包む封筒の形態である。２つの
成分は、胃での崩壊に対抗する役目を果たし、そして内
側成分を無傷で十二指腸に通過させるかまたは放出を遅
らせる腸溶層によって分割されている。種々の材料がこ
のような腸溶層または被包として使用され得、このよう
な材料としては、多数の高分子酸、シェラック、セチル
アルコールおよび酢酸セルロースのような材料と高分子
酸との混合物が挙げられる。
【０１２４】本発明の新規組成物が経口、または注射投
与されうる液体形態としては、水溶液、適切な風味づけ
シロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、胡麻
油、ココナツ油または落花生油のような食用油で風味づ
けされた乳化剤、およびエリキシルおよび類似の医薬ベ
ヒクルが挙げられる。水性懸濁液のための適切な分散ま
たは懸濁剤としては、トラガカント、アカシア、アルギ
ン酸塩、デキストラン、ナトリウム・カルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
またはゼラチンのような合成および天然ガムが挙げられ
る。
【０１２５】注射投与のための望ましい組成物として
は、活性成分として式（Ｉ）で表される化合物を界面活
性剤（または湿潤剤または界面活性剤）と一緒にまたは
乳化剤（油中水形または水中油形として）の形態で含有
するものが挙げられる。
【０１２６】適切な界面活性剤としては、ビス−（２−
エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム（ドクセー
トナトリウム）、臭化アルキルトリメチルアンモニウム
（例えば臭化セチルトリメチルアンモニウム（セトリミ
ド））のような陽イオン剤、特にポリオキシエチレンソ
ルビタン（例えばツウィーン（ＴｗｅｅｎＴＭ２０、４
０、６０、８０または８５）のような非イオン性剤、お
よび他のソルビタン（例えば、スパン（ＳｐａｎＴＭ
２０、４０、６０、８０または８５）が挙げられる。界
面活性剤を伴う組成物は、０．０５〜５％の界面活性
剤、好ましくは０．１〜２．５％を含有する。必要であ
れは、マンニトールまたは他の医薬上許容しうるベヒク
ルである他の成分を添加しうる。
【０１２７】イントラリピッド（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ
ＴＭ）、リポシン（Ｌｉｐｏｓｙｎ ＴＭ）、インホニュ
ートロール（ＩｎｆｏｎｕｔｒｏｌＴＭ）、リポフンデ
ィン（ＬｉｐｏｆｕｎｄｉｎＴＭ）およびリピフィサン
（ＬｉｐｉｐｈｙｓａｎＴＭ）のような商業的に入手可
能な脂肪乳化剤を使用して適切な乳化剤を製造し得る。
活性成分は、前混合乳化剤組成物に溶解されても、また
は代替的に油（例えば大豆油、ヒマワリ油、綿実油、胡
麻油、コーン油またはアーモンド油）またはリン脂質
（例えば、卵リン脂質、大豆リン脂質または大豆レシチ
ン）および水と混合して形成された乳化剤に溶解されて
もよい。他の成分例えはグリセロールまたはグルコース
を添加して、乳化剤の張度を調整しうる。適切な乳化剤
は、典型的には２０％までの油、例えば５と２０％との
間で含有する。脂肪乳化剤は、０．１と１．０μｍとの
間、特に０．１と０．５μｍの間で脂肪滴を含有し、そ
して５．５〜８．０の範囲のｐＨを示す。
【０１２８】特に望ましい乳化剤組成物は、式（Ｉ）で
表される化合物をイントラリピッド（Ｉｎｔｒａｌｉｐ
ｉｄＴＭ）またはその成分（大豆油、卵リン脂質、グリ
セロールおよび水）と混合することにより製造されるも
のである。
【０１２９】吸入および通気のための組成物としては、
医薬上許容しうる溶液および懸濁液、水性または有機溶
媒、またはそれらの混合物、および粉末が挙げられる。
液体または固体の組成物は、適切な医薬上許容しうる賦
形剤を上に記載されたとおりに含有し得る。望ましく
は、組成物は局所または全身に効果的な経口または鼻噴
霧経路により投与される。特に無菌の医薬上許容しうる
溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧化され
うる。噴霧化溶液は、噴霧器から直接的に吸入され得、
または噴霧器は顔用マスク、テントまたは間欠的陽圧呼
吸機に付いていてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成
物は、適切な方法で処方を供給する器具から望ましくは
経口または鼻腔に投与しうる。
【０１３０】本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化
合物を医薬上許容しうる担体または賦形剤と一緒にする
ことからなる、式（Ｉ）で表される化合物を含有する医
薬組成物の製造方法を提供する。
【０１３１】式（Ｉ）で表される化合物は、過剰なタキ
キニンの存在、特に物質Ｐでの活性によって特徴づけら
れる広範な医療状況の処置で価値がある。これらは、不
安、抑制、精神病および分裂症のような中枢神経系の疾
患；癲癇；アルツハイマー型の老人性痴呆、アルツハイ
マー病およびダウン症候群を含む痴呆のような精神変性
疾患、ＭＳおよびＡＬＳのような脱髄疾患、および末梢
神経障害のような他の神経学的疾患、例えば、糖尿病お
よび化学療法誘導神経障害、およびヘルペス後および他
の神経痛；小細胞肺癌のような小細胞癌；呼吸器疾患、
特に慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、
嚢胞性線維症および喘息のような過剰粘液分泌を伴うも
のおよび気管支痙攣；炎症性腸疾患、乾癬、線維症、変
形性関節症、慢性関節リウマチ、そう痒症および日焼け
のような炎症疾患；湿疹および鼻炎のようなアレルギ
ー；ツタ毒のような過敏症疾病；結膜炎、春季結膜炎等
のような眼球疾患；増殖性硝子体網膜症のような細胞増
殖に関連する眼球の症状；接触皮膚炎、アトピー性皮膚
炎、じんま疹、および他の湿疹様皮膚炎のような皮膚疾
患；アルコール中毒のよな薬物依存疾病；身体の疾病に
関連したストレス；肩／手症候群のような交感神経反射
性ジストロフィー；感情疾病；移植組織の拒絶のような
逆転免疫反応、および全身性紅斑狼瘡のような免疫増進
または抑制に関連する疾病；胃腸（ＧＩ）疾病および内
臓の神経制御に関連した疾病、潰瘍性大腸炎、クローン
病、過敏性大腸症候群、および化学療法、照射、毒素、
ウイルスまたは細菌感染、妊娠、前庭疾病、運動、手
術、偏頭痛および頭蓋間圧の静脈瘤形成、特に例えば、
薬または照射に誘導された嘔吐または術後の悪心および
嘔吐により誘導される嘔吐のような急性、遅滞または先
行性嘔吐を含めた嘔吐；膀胱炎、膀胱圧迫器（排尿筋）
反射亢進および失調症（失禁）のような膀胱機能の疾
病；強皮症および好酸性肝蛭症のような線維化およびコ
ラーゲン疾病；血液拡張により起こる血流の疾病および
アンギナ、偏頭痛およびレイノルズ病のような血液痙攣
性疾患；および痛みまたは例えば任意の前述の症状特に
偏頭痛での痛みの伝達に起因するかまたは関連した侵害
受容が挙げられる。
【０１３２】式（Ｉ）で表される化合物は、上述の症状
の組合せの処置に、特に術後および術後悪心および吐き
気の処置に価値がある。
【０１３３】式（Ｉ）で表される化合物は、化学療法、
照射、毒素、ウイルスまたは細菌感染、妊娠、前庭疾
病、運動、手術、偏頭痛および頭蓋間圧の静脈瘤形成に
より誘導された嘔吐のような急性、遅滞または先行性嘔
吐を含めた嘔吐の処置に特に有用である。特に最も、式
（Ｉ）で表される化合物は、癌化学療法に繰り返し使用
されたものを含めた抗腫瘍性（細胞毒性）剤により誘導
された嘔吐の処置に有用である。
【０１３４】このような化学療法剤の例としては、アル
キル化剤、例えば窒素マスタード、エチレンイミン化合
物、スルホン酸アルキルおよびニトロソ尿素、シスプラ
チンおよびダカルバジンのようなアルキル化作用を伴う
他の化合物；抗代謝薬、例えば葉酸、プリンまたはピリ
ミジンアンタゴニスト；有糸分裂阻害剤、例えばビンカ
アルカロイドおよびポドフィロトキシン誘導体；および
細胞毒性抗生物質が挙げられる。
【０１３５】化学療法剤の特別な例は、例えばＤ．Ｊ．
ＳｔｅｗａｒｔによりＮａｕｓｅａａｎｄ Ｖｏｍｉｔ
ｉｎｇ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃ
ｌｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ、Ｊ．Ｋｕｃｈａｒ
ｃｚｙｋら編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｃ
ａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ（１９９１）
１７７−２０３ページ、特に１８８ページで記載されて
いる。一般に、化学療法剤としては、シスプラチン、ダ
カルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレ
タミン（窒素マスタード）、ストレプトゾシン、シクロ
ホスホアミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン
（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、
ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シ
タラビン、エトポシド、メソトレキセート、５−フルオ
ロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオ
マイシンおよびクロラムブシルが挙げられる［Ｒ．Ｊ．
ＧｒａｌｌａらのＣａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
Ｒｅｐｏｒｔｓ（１９８４）６８（１），１６３−１７
２］。
【０１３６】式（Ｉ）で表される化合物は、癌の処置の
ような照射療法を含めた照射により誘導された嘔吐、ま
たは照射疾患の処置；および術後悪心および吐き気にも
有用である。
【０１３７】式（Ｉ）で表される化合物が、嘔吐の解放
のための同時に、分割してまたは順次使用する混合調製
物として、別の治療剤と一緒に存在しうる。このような
混合調製物は例えばツインパックの形態でもよい。
【０１３８】本発明の別の目的にあっては、式（Ｉ）で
表される化合物を、オンダンセトロン、グラニセトロン
またはトロピセトロンのような５−ＨＴ３アンタゴニス
ト、または他の抗催吐性薬、例えばメトクロプラミドの
ようなドーパミンアンタゴニストと組み合わせて含有す
る。さらに、式（Ｉ）で表される化合物を、デキサメタ
ソンのような抗炎症コルチコステロイドと組み合わせて
投与しうる。さらに、式（Ｉ）で表される化合物は、上
述のとおりのアルキル化剤、抗代謝薬、有糸分裂阻害剤
または細胞毒性抗生物質のような化学療法剤と組み合わ
せて投与しうる。一般に、公知療法剤の現在入手可能な
用量形態は、このような組合せで使用するためにも適切
である。
【０１３９】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９
９３）２５０、Ｒ５−Ｒ６にＦ．Ｄ．Ｔａｔｔｅｒｓａ
ｌｌらにより記載されたシスプラチン誘導嘔吐のフェレ
ットモデルで試験すると、本発明の化合物はシスプラチ
ンにより誘導された悪心および吐き気を弱めることが分
かった。
【０１４０】式（Ｉ）で表される化合物は、痛みまたは
痛感および／または炎症および糖尿病および化学療法誘
導神経障害、療後および他の神経痛、喘息、変形性関節
症、慢性関節リウマチおよび特に偏頭痛のような例えば
神経障害のようなものに関連した疾病の処置にも特に有
用である。
【０１４１】本発明はさらに治療に使用する式（Ｉ）で
表される化合物を提供する。
【０１４２】別のまたは代替的態様によると、本発明
は、過剰のタキキニン、特に物質Ｐに関連した生理学的
疾病の処置のための医薬を製造するのに使用するための
式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【０１４３】本発明は、必要としている患者にタキキニ
ンを減退させる量の式（Ｉ）で表される化合物または式
（Ｉ）で表される化合物を含有する組成物を投与するこ
とからなる、過剰のタキキニン、特に物質Ｐに関連した
生理学的疾病の処置または防止のための方法を提供す
る。
【０１４４】症状を処置するために、別の薬学的に活性
な剤と共に本発明による化合物を使用することが望まし
い。例えば、喘息のような気管疾患の処置のために、式
（Ｉ）で表される化合物は、β２−アドレナリン受容体
アンタゴニストまたはＮＫ２受容体として作用するタキ
キニンアンタゴニストのような気管支拡張薬と共に使用
しうる。式（Ｉ）で表される化合物および気管支拡張薬
は、同時に、順次または組み合わせて患者に投与しう
る。
【０１４５】したがって、本発明は、喘息のような気管
疾患の処置のための方法を提供し、その方法は、必要と
する患者に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物および
有効な量の気管拡張薬を投与することからなる。
【０１４６】本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、気
管拡張薬、および医薬上許容しうる担体を包含する組成
物も提供する。
【０１４７】本発明の化合物の優れた薬学上の特性は、
低い用量で治療にそれらを使用する機会を提供して、そ
れにより、歓迎されない副作用の危険を最小にする。
【０１４８】過剰のタキキニンに基づく症状を治療する
場合に、適切な用量レベルは１日当たり約０．００１〜
５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、
例えば１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇであ
る。
【０１４９】例えば、痛みの感覚の神経伝達に関わる症
状の処置で、適切な用量レベルは、１日当たり約０．０
０１〜２５ｍｇ／ｋｇ、望ましくは１日当たり約０．０
０５〜１０ｍｇ／ｋｇ、そして特に１日当たり約０．０
０５〜５ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日当たり１〜
４回、望ましくは１日当たり１回または２回の計画で投
与されうる。
【０１５０】注射処方を使用する嘔吐の処置で、適切な
用量レベルは、１日当たり約０．００１〜１０ｍｇ／ｋ
ｇ、望ましくは１日当たり約０．００５〜５ｍｇ／ｋ
ｇ、そして特に１日当たり約０．０１〜２ｍｇ／ｋｇで
ある。化合物は、１日当たり１〜４回、望ましくは１日
当たり１回または２回の計画で投与されうる。
【０１５１】処置に使用するべき式（Ｉ）で表される化
合物の量は、選択された特定の化合物または組成物のみ
ならず、投与の経路により変化し、処置されるべき症状
の特性、そして患者の年齢および症状、そして最後に参
与した医師の裁量による。
【０１５２】一般法（Ａ）によると、本発明による化合
物は、式（ＩＩ）
【０１５３】
【化３０】
【０１５４】（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５お
よびＹは式（Ｉ）に関して定義されたとおりである。）
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）： Ｘ１−Ｘ−Ｒ６ａ （ＩＩＩ） ［式中、Ｘは式（Ｉ）に関して定義されたとおりであ
り、Ｒ６ａは、式（Ｉａ）に関して定義されたとおりの
式Ｒ６の基またはその前駆体であり、そしてＸ１は臭素
または塩素のような離脱基である。］で表される化合物
と反応させ、さらにＲ６ａが前駆基である場合には、こ
れを基Ｒ６に変換し（この段階で、反応性基は、所望に
より保護され、そしてその後脱保護されうる。）て製造
される。
【０１５５】この反応は、常套の方法、例えば炭酸カリ
ウムのような酸受容体の存在下でジメチルホルムアミド
のような有機溶媒中で行われうる。
【０１５６】別の方法（Ｂ）により、式（Ｉ）（式中、
Ｒ６はＣＨ２ＮＲ７Ｒ８により置換された１，２，３−
トリアゾル−４−イルを表し、そしてＸは−ＣＨ２−で
ある。）で表される化合物は、式（ＩＶ）
【０１５７】
【化３１】 で表される化合物を、アジド、例えばナトリウムアジド
と、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、４０
〜１００℃の温度で反応させ、続いて水素化リチウムア
ルミニウムのような適切な還元剤を使用し、−１０℃と
室温との間の温度で、好適には室温で、−ＮＲ７Ｒ８に
隣接するカルボニル基を還元することにより製造されう
る。
【０１５８】別に、方法（Ｃ）により、式（Ｉ）（式
中、Ｒ６はＣＨ２ＮＲ７Ｒ８により置換された１，２，
３−トリアゾル−４−イルを表し、Ｘは−ＣＨ２−であ
る。）で表される化合物は、エーテル、例えばジオキサ
ンのような適切な溶媒中で、昇温下、例えば５０〜１０
０℃の温度で、密封管などの中で、式（Ｖ）
【０１５９】
【化３２】 で表される化合物と、式ＮＨＲ７Ｒ８で表されるアミン
との反応により製造されうる。この反応は、Ｃｈｅｍｉ
ｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ（１９８９）１２２，１９
６３頁に記載されたものに基づく。
【０１６０】別の方法（Ｄ）により、式（Ｉ）（式中、
Ｒ６は置換または未置換の１，３，５−トリアジンを表
す。）で表される化合物は、式（ＶＩ）：
【０１６１】
【化３３】 で表される中間体と、置換または未置換の１，３，５−
トリアジンとの反応により製造されうる。
【０１６２】この反応は、アセトニトリルのような適切
な有機溶媒中で、昇温下、８０−９０℃のような、好ま
しくは約８２℃で好適に行われる。
【０１６３】別の方法（Ｅ）により、式（Ｉ）（式中、
Ｒ６は置換または未置換の１，２，４−トリアジンを表
す。）で表される化合物は、式（ＶＩＩ）で表される中
間体と、式（ＶＩＩＩ）
【０１６４】
【化３４】 （式中、Ｒ３５はＨまたはＺＮＲ７Ｒ８のような適切な
置換基を表す。）で表されるジカルボニル化合物との反
応により製造されうる。
【０１６５】この反応は、エーテル、例えばテトラヒド
ロフランのような適切な有機溶媒中で、好適には周囲温
度で行われる。
【０１６６】別の方法（Ｆ）により、式（Ｉ）（式中、
Ｒ６は置換１，２，４−トリアゾリル基を表す。）で表
される化合物は、塩基の存在下で、式（ＩＩ）で表され
る中間体と、式（ＩＸ）
【０１６７】
【化３５】
【０１６８】［式中、Ｘは式（Ｉ）に関して定義された
とおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば臭素、塩
素またはヨウ素であり、そしてＲ１８はＨ、ＣＯＮＨ２
またはＯＣＨ３（これは、反応条件下でオキソ置換基に
変換される。）である。］で表される化合物との反応に
より、続いて必要に応じ、ＣＯＮＨ２基をＣＨ２ＮＨ２
に還元して、式（Ｉ）で表される化合物に変換して製造
されうる。
【０１６９】反応に使用するのに適切な塩基としては、
例えば炭酸カリウムのような炭酸アルキル金属が挙げら
れる。反応は、例えば無水ジメチルホルムアミドのよう
な無水有機溶媒中、好ましくは約１４０℃のような昇温
下で好適に行われうる。
【０１７０】基ＣＯＮＨ２の適切な還元剤は、−１０℃
と室温との間で使用される水素化リチウムアルミニウム
である。
【０１７１】別の方法（Ｇ）により、式（Ｉ）（式中、
Ｒ６はチオキソトリアゾリルを表す。）で表される化合
物は、塩基の存在下で、式（Ｘ）
【０１７２】
【化３６】 で表される中間体と、式ＨＮＣＳで表される化合物との
反応により製造されうる。
【０１７３】反応に使用される適切な塩基としては、例
えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−
７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基が挙げられる。反
応は、アルコール、例えばブタノールのような適切な有
機溶媒中で好適に行われうる。
【０１７４】適切な方法のさらに詳細については、対応
する実施例中にみられる。
【０１７５】式（Ｉ）で表される化合物は、好適な転換
手段を使用して他の式（Ｉ）で表される化合物からも製
造されうる。例えば、式（Ｉ）（式中、Ｘは、Ｃ１−４
アルキルを表す。）で表される化合物は、式（Ｉ）（式
中、Ｘは、オキソにより置換されたＣ１−４アルキルを
表す。）で表される化合物からボランまたは水素化リチ
ウムアルミニウムを使用して還元によって製造されう
る。好適な転換手段は、当業者にすでに明らかである。
【０１７６】式（ＩＶ）で表される中間体は、炭酸カリ
ウムのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのよ
うな適切な溶媒中、好適には室温で式ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ２
−Ｈａｌのアセチレン化合物を反応させ、続いて塩化ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ヨ
ウ化銅（Ｉ）およびトリフェニルホスフィンを含む適切
な触媒の存在下、トリエチルアミンのような好適な溶媒
中、望ましくは還流して、得られたアセチレン中間体を
式Ｈａｌ−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８のアミドとの反応により式
（ＩＩ）で表される中間体から製造されうる。
【０１７７】式（Ｖ）で表される中間体は、ジメチルス
ルホキシドのような適切な溶媒中で、室温またはそれ以
下で、アジド、例えばナトリウムアジドと反応させるこ
とにより式（ＸＩ）
【０１７８】
【化３７】 ［式中、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば塩素、臭素また
はヨウ素、特に塩素である。］から製造しうる。
【０１７９】式（ＸＩ）で表される化合物は、式（Ｉ
Ｉ）で表される化合物の中間体を式Ｈａｌ−ＣＨ２−Ｃ
≡Ｃ−ＣＨ２−Ｈａｌ（式中、各Ｈａｌは、独立に塩
素、臭素またはヨウ素、特に塩素である。）のジハロア
セチレンに滴下して製造しうる。反応は、ジメチルホル
ムアミドのような適切な溶媒中、炭酸カリウムのような
塩基の存在下で好適に行われうる。
【０１８０】式（ＶＩ）で表される中間体は、式Ｈａｌ
−Ｘ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２（式中、ＨａｌおよびＸは、先
に定義されたとおりである。）の化合物との反応によ
り、式（ＩＩ）で表される中間体から製造されうる。
【０１８１】式（ＶＩＩ）で表される中間体は、式Ｈａ
ｌ−Ｘ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＮＨ−Ｂｏｃ（式中、Ｈａｌお
よびＸは、先に定義されたとおりであり、そしてＢｏｃ
はｔ−ブトキシカルボニルを意味する。）の化合物との
反応、続いて酸性条件下で脱保護を行なうことにより、
式（ＩＩ）で表される中間体から製造されうる。
【０１８２】式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、商業
的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合
物から、公知の方法により製造しうる。
【０１８３】式（ＩＸ）で表される化合物はＪ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８４）２７、８４９に記載された
とおりに製造されうる。
【０１８４】式（Ｘ）で表される中間体は、対応するエ
ステルから、ヒドラジンで処理して製造されうる。反応
は、アルコール、例えばエタノールのような適切な有機
溶媒中、昇温下に適切に行なわれる。
【０１８５】Ｒ６が、ＺＮＲ７Ｒ８基（式中、ＺはＣＨ
２である。）により置換された複素環である、特定の好
ましい式（Ｉ）で表される化合物は、ＺＮＲ７Ｒ８の代
わりに、水素原子を有する対応化合物から製造されう
る。したがって、例えば式（Ｉ）（式中、Ｒ６はＣＨ２
ＮＲ７Ｒ８部分を伴うイミダゾリノン基である。）で表
される化合物は、常套のマンニッヒ反応条件下、例えば
メタノール中で加熱しながら、ホルムアルデヒドおよび
アミンＮＨＲ７Ｒ８との反応により、ＣＨ２ＮＲ ７Ｒ８
部分を欠く対応の化合物から製造されうる。所望によ
り、Ｒ７Ｒ８Ｎ＋＝ＣＨ２・Ｉ−のような予め形成した
剤を使用し得、そしてトリエチルアミンのような３級ア
ミンは酸受容体として使用される。
【０１８６】代替的に、式（Ｉ）（式中、Ｒ６は、ＣＨ
２ＮＲ７Ｒ８を欠くイミダゾリノンである。）で表され
る化合物は、パラホルムアルデヒドおよびアミン、例え
ばピロリジンのような２級アミンと反応させて、化合物
［式中、イミダソリノン環は、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８（ここ
で、Ｒ７、Ｒ８およびそれらに付着した窒素原子は、所
望により酸素環原子またはＮＨまたはＮＲＣ部分（ここ
でＲＣは先に定義されたとおりである。）の一部である
２級窒素原子を含有してよい、４〜７環原子を有する複
素脂肪族環を形成する。）により置換されている。］を
得る。
【０１８７】この反応は、常套の方法、例えばアルコー
ル、例えばメタノールのような適切な溶媒中、溶媒の沸
点までの昇温下に行なわれうる。
【０１８８】式（Ｉ）で表される特定の化合物を製造す
るための別の代替方法は、上述で定義されたとおりの式
（ＩＩ）で表される中間体と、式（ＸＩＩ）：
【０１８９】
【化３８】
【０１９０】［式中、各ＬＧは、同一であってもまたは
異なっていてもよく、アルキル−またはアリールスルホ
ニルオキシ基（例えば、メシレートまたはトシレート）
または、特にハロゲン原子（例えば、臭素、塩素または
ヨウ素）のような脱離基であり、そしてＸおよびＺは式
（Ｉ）で定義されたとおりである。］で表される化合物
の１つとを反応させ、続いて得られた化合物と、アミン
ＮＨＲ ７Ｒ８との反応によりＺＮＲ７Ｒ８部分を完成す
ることを包含する。
【０１９１】この反応は、ジメチルホルムアミドのよう
な適切な有機溶媒中、炭酸カリウムのような酸受容体の
存在下で好適に行われうる。
【０１９２】必要な場合、反応性基は保護されていても
よく、したがって、例えば式（ＸＩＩａ）で表されるイ
ミダゾリノンのＮＨ基はアセチル基のような適切なアミ
ン保護基により保護されていてもよい。
【０１９３】本発明の化合物の望ましいホスフェートプ
ロドラッグは、式（Ｉ）（式中、Ｙは例えば−ＣＨ２Ｏ
Ｈである。）で表される化合物から段階法により製造さ
れうる。
【０１９４】したがって、ヒドロキシ化合物は、最初に
テトラヒドロフランのような適切な溶媒中、望ましくは
テトラゾルのような酸触媒の存在下で、ジベンジルオキ
シジエチルアミノホスフィンで処理される。得られた化
合物（Ｙ＝ＣＨ２ＯＰ（ＯＣＨ２Ｐｈ）２）は、その
後、例えば４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドにより
酸化されてジベンジル保護ホスフェートになる。メタノ
ールのような適切な溶媒中、還流して接触水素化または
水素移動（炭素上のパラジウム触媒およびギ酸アンモニ
ウム）により脱保護すると、常套の方法により、任意の
所望の塩形態に変換しうる所望のホスフェートプロドラ
ッグを得る。
【０１９５】代替の２段階法で、式（Ｉ）で表されるヒ
ドロキシ化合物は、テトラヒドロフラン中で水素化ナト
リウムのような適切な塩基と反応し、そしてテトラベン
ジルピロホスフェートを添加して、上述のとおりに脱保
護されうるジベンジル保護ホスフェートを得ることがで
きる。
【０１９６】式（ＩＩ）で表される化合物は、以下の反
応図式（式中、Ａｒ１はＲ１、Ｒ２、Ｒ３置換フェニル
基を表し、Ａｒ２はＲ４、Ｒ５置換フェニル基を表し、
そしてＰｈはフェニルを示す。）で示されるとおりに製
造されうる。
【０１９７】
【化３９】 Ｌ−セレクトライドはリチウム−トリ−２級−ブチルボ
ロハイドライドである。
【０１９８】以下の資料は、ここで本発明の開示を得た
当業者が必要な化学合成に応用できる方法を記載する。
【０１９９】（ｉ）Ｄ．Ａ．ＥｖａｎｓらのＪ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９０）１１２，４０１１。
【０２００】（ii）Ｉ．ＹａｎａｇｉｓａｗａらのＪ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８４）２７，８４９。
【０２０１】（iii）Ｒ．Ｄｕｓｃｈｉｎｓｋｙらの
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９４８）７０，６５
７。
【０２０２】（iv）Ｆ．Ｎ．ＴｅｂｂｅらのＪ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９７８）１００，３６１１。
【０２０３】（ｖ）Ｎ．Ａ．Ｐｅｔａｓｉｓ）らのＪ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９０）１１２，６５３
２。
【０２０４】（vi）Ｋ．ＴａｋａｉらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．（１９８７）５２，４４１２。
【０２０５】ここに開示された実施例は、主に望ましい
異性体を生成する。所望でない異性体も微量成分として
生成される。所望により、常套の方法、例えば適切なカ
ラムを用いたクロマトグラフィで、それらを単離し、種
々の立体異性体を製造に使用しうる。しかし、当業者
は、実施例が所望の異性体を製造すべく最適化されたも
のの、溶媒、試薬、クロマトグラフィ等に変化を加えて
他の異性体を得るようにもできる。
【０２０６】式（Ｉ）（式中、Ｒ６は＝Ｏまたは＝Ｓ置
換基を含有する。）で表される化合物が、互変異性形態
で存在しうることが理解されよう。全てのこのような互
変異性形態およびそれらの混合物は本発明の範囲内に包
含される。Ｒ６での最も適切な＝Ｏまたは＝Ｓ置換基
は、＝Ｏ置換基である。
【０２０７】商業的に入手可能でない場合、上述の式
（ＩＩＩ）で表される中間体は、実施例に付随して記載
された手段により、または当業者に十分に明らかである
代替法により製造されうる。
【０２０８】任意の上述の合成手順のなかで、感受性ま
たは反応性基が問題の分子にあれば、これを保護するの
が必要および／または望まれうる。これは、Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌ
ｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３、およびＴ．Ｗ．Ｇｒ
ｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）のＰｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ、
１９９１で記載されたような常套の保護基の手段により
達成されうる。保護基は、文献から知られた方法を使用
して常套の手順段階で除去しうる。
【０２０９】本発明の実施化合物は国際特許明細書ＷＯ
９３／０１１６５の３６〜３９頁で記載された方法によ
り試験された。化合物または、プロドラッグの場合には
親化合物は、上記試験方法で１０ｎＭより低いＮＫ１受
容体ＩＣ５０で活性であることが分かった。
【０２１０】
【実施例】製造例１ （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン 不斉合成を介して 段階Ａ： ３−（４−フルオロフェニル）アセチル−４
−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン オーブン乾燥させた、隔壁、窒素入口、温度計および磁
気撹拌棒を具備した１Ｌの３つ首フラスコに窒素を流
し、１００ｍｌの無水エーテル中に５．０９ｇ（３３．
０ミリモル）の４−フルオロフェニル酢酸を含む溶液で
充填した。溶液を−１０℃に冷却し、５．６０ｍｌ（４
０．０ミリモル）のトリエチルアミンで、続いて４．３
０ｍｌ（３５．０ミリモル）の塩化トリメチルアセチル
で処理した。直ちに白い沈澱が生じた。得られた混合物
を−１０℃で４０分間撹拌し、その後−７８℃に冷却し
た。
【０２１１】オーブン乾燥させた、隔壁および磁気撹拌
棒を具備した２５０ｍｌ丸底フラスコに窒素を流し、そ
して４０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に５．３１ｇ（３０．０ミ
リモル）の４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノ
ンを含む溶液で充填した。溶液をドライアイス／アセト
ン浴で１０分間撹拌し、その後ヘキサン中の１．６Ｍの
ｎ−ブチルリチウム溶液１８．８ｍｌを徐々に添加し
た。１０分後、カニューレを介して、リチオ化オキサゾ
リジノン溶液を３つ首フラスコ中の上述の混合物に添加
した。冷却浴を得られた混合物から取りのぞき、温度を
０℃まで上昇させた。反応を１００ｍｌの飽和塩化アン
モニウム水溶液で停止し、１Ｌフラスコに移し、エーテ
ルおよびＴＨＦを真空中で除去した。濃縮された混合物
を３００ｍｌの塩化メチレンと５０ｍｌの水との間に分
配し、そして層を分離した。有機層を１００ｍｌの２Ｎ
の塩酸水溶液、３００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水させ、真空中
で濃縮した。溶出剤として３：２ｖ／ｖヘキサン／エー
テルを用いた４００ｇのシリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィで、放置するとゆっくり固化する油８．９
５ｇを得た。１０：１ヘキサン／エーテルからの再結晶
化により、７．８９ｇ（８３％）の標記化合物を白色固
体として得た。 融点６４−６６℃。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋
＋Ｈ，１００％）、１７７（Ｍ−ＡｒＣＨ２ＣＯ＋Ｈ，
８５％）。
【０２１２】１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．
２），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．２），４．
１６〜４．３４（４Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｍ），
７．０２〜７．３３（９Ｈ，ｍ）。 分析Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ３；Ｃ，６９．００；Ｈ，５．
１５；Ｎ，４．４７；Ｆ，６．０６；実測：Ｃ，６８．
８６；Ｈ，５．１４；Ｎ，４．４８；Ｆ，６．０８。
【０２１３】段階Ｂ：３−（（Ｓ）−アジド−（４−フ
ルオロフェニル）アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル−２
−オキサゾリジノン オーブン乾燥させた、隔壁、窒素入口、温度計および磁
気撹拌棒を具備した１Ｌの３つ首フラスコに窒素を流
し、そしてトルエン中に１Ｍカリウム ビス（トリメチ
ルシリル）アミド溶液の溶液５８．０ｍｌと、８５ｍｌ
のＴＨＦで充填し、−７８℃に冷却した。オーブン乾燥
させた、隔壁および磁気撹拌棒を具備した２５０ｍｌ丸
底フラスコに窒素を流し、そして４０ｍｌの乾燥ＴＨＦ
中に７．２０ｇ（２３．０ミリモル）の３−（４−フル
オロフェニル）アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル−２−
オキサゾリジノン（段階Ａから得られた）を含む溶液を
充填した。アシルオキサゾリジノン溶液をドライアイス
／アセトン浴で１０分間撹拌し、その後、カニューレを
介して、混合物の内部温度が−７０℃より低くなるよう
な速度で、カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド
溶液に移した。アシルオキサゾリジノンのフラスコを１
５ｍｌのＴＨＦで洗浄し、カニューレを介して洗液を反
応混合物に加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間
撹拌した。オーブン乾燥させた、隔壁および磁気撹拌棒
を具備した２５０ｍｌ丸底フラスコに窒素を流し、４０
ｍｌのＴＨＦ中に１０．８９ｇ（３５．０ミリモル）の
２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニルアジ
ドを含む溶液を充填した。アジド溶液をドライアイス／
アセトン浴で１０分間撹拌し、カニューレを介して、混
合物の内部温度が−７０℃より低くなるような速度で、
反応混合物に移した。２分後、反応を、６．０ｍｌの氷
酢酸で停止し、冷却浴を取り除いて、混合物を室温で１
８時間撹拌した。反応停止混合物を３００ｍｌの酢酸エ
チルおよび３００ｍｌの５０％飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウム上で脱水させ、真空中で濃縮した。溶出剤として
２：１ｖ／ｖ、その後１：１のヘキサン／塩化メチレン
を用いた５００ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマ
トグラフィで、５．４５ｇ（６７％）の標記化合物を油
状物として得た。
【０２１４】ＩＲスペクトル（ニート、ｃｍ−１）：２
１０４、１７８１、１７０２。
【０２１５】１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．
６），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．
２），４．０９〜４．１９（２Ｈ，ｍ），４．６２〜
４．６８（１Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｓ），７．０
７〜７．４７（９Ｈ，ｍ）。 分析 Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３；Ｃ，６１．０１；Ｈ，
４．２７；Ｎ，１５．８１；Ｆ，５．３６； 実測：Ｃ，６０．９９；Ｈ，４．１９；Ｎ，１５．８
０；Ｆ，５．３４。
【０２１６】段階Ｃ：（Ｓ）−アジド−（４−フルオロ
フェニル）酢酸 ３：１ｖ／ｖＴＨＦ／水２００ｍｌ中に５．４０ｇ（１
５．２ミリモル）の３−（（Ｓ）−アジド−（４−フル
オロフェニル））アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル−２
−オキサゾリジノン（段階Ｂ）の溶液を氷浴中で１０分
間撹拌した。１．２８ｇ（３０．４ミリモル）の水酸化
リチウム１水和物を１度に添加し、得られた混合物を３
０分間冷しながら撹拌した。反応混合物を１００ｍｌの
塩化メチレンおよび１００ｍｌの２５％飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液の間で分配し、層を分離した。水層を２
×１００ｍｌの塩化メチレンで洗浄し、２Ｎ塩酸水溶液
でｐＨ２に酸性化した。得られた混合物を２×１００ｍ
ｌの酢酸エチルで抽出した。抽出物を混合し、５０ｍｌ
の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で脱水させ、真空中で濃縮して、２．３０ｇ（７７
％）の標記化合物を油状物として得、これをさらに精製
なしに次の段階で使用した。
【０２１７】ＩＲスペクトル（ニート、ｃｍ−１）：２
１１１、１７２４。
【０２１８】１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ５．０６（１Ｈ，ｓ），７．０８〜７．４５
（４Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２１９】段階Ｄ：（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
ル）グリシン ２．３０ｇ（１１．８ミリモル）の（Ｓ）−アジド−
（４−フルオロフェニル）酢酸（段階Ｃ）、２５０ｍｇ
の炭素上の１０％パラジウム触媒、および１６０ｍｌの
３：１ｖ／ｖ水／酢酸の混合物を、水素雰囲気下で１８
時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、
そしてフラスコおよび濾過ケークを〜１Ｌの３：１ｖ／
ｖ水／酢酸で十分に洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、
約５０ｍｌの容量にした。３００ｍｌのトルエンを添加
し、混合物を濃縮して、固形物を得た。固形物を１：１
ｖ／ｖメタノール・エーテル中に懸濁させ、濾過して、
乾燥させて１．９９ｇ（１００％）の標記化合物を得
た。
【０２２０】１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋Ｎ
ａＯＤ）δ３．９７（１Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，見
かけｔ，Ｊ＝８．８），７．０１（２Ｈ，見かけｔ，Ｊ
＝５．６）。
【０２２１】分割を介して 段階Ａ’：塩化（４−フルオロフェニル）アセチル ４０℃で５００ｍｌのトルエン中の１５０ｇ（０．９７
４モル）の（４−フルオロフェニル）酢酸と１ｍｌの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの溶液を、２０ｍｌの
塩化チオニルで処理し、４０℃に加熱した。追加の６
１．２ｍｌの塩化チオニルを１．５時間かけて滴下で加
えた。添加後、溶液を５０℃で１時間加熱し、真空中で
溶媒を除去し、残油を減圧（１．５ｍｍＨｇ）下で蒸留
して、１５０．４ｇ（８９．５％）の標記化合物を得
た。沸点＝６８−７０℃。
【０２２２】段階Ｂ’：２−ブロモ−２−（４−フルオ
ロフェニル）酢酸メチル １５０．４ｇ（０．８７２モル）の塩化（４−フルオロ
フェニル）アセチル（段階Ａ’から得られた）および１
７４．５ｇ（１．０９モル）の臭素の混合物を水銀灯を
用い４０−５０℃で５時間照射した。反応混合物を４０
０ｍｌのメタノールに滴下で加え、溶液を１６時間撹拌
した。真空中で溶媒を除去し、残油を減圧（１．５ｍｍ
Ｈｇ）下で蒸留して、１９８．５ｇ（９２％）の標記化
合物を得た。沸点＝１０６−１１０℃。
【０２２３】段階Ｃ’：メチル（±）−（４−フルオロ
フェニル）グリシン ２５ｍｌのメタノール中に２４．７ｇ（０．１モル）の
２−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）酢酸メチル
（段階Ｂ’から得られた）および２．２８ｇ（０．０１
モル）の塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを含む溶
液を、６．８ｇ（０．１０５モル）のナトリウムアジド
で処理し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。
反応混合物を濾過し、濾液を５０ｍｌのメタノールで希
釈し、０．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、５０ｐｓｉ
で１時間水素化した。溶液を濾過し、真空中で溶媒を除
去した。残渣を１０％炭酸ナトリウム水溶液および酢酸
エチルの間に分配した。有機層を水、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水させ、そ
して真空中で濃縮して、９．８ｇの標記化合物を油状物
として得た。
【０２２４】段階Ｄ’：メチル（Ｓ）−（４−フルオロ
フェニル）グリシネート １１０ｍｌの７：１ｖ／ｖエタノール／水の中に５８．
４ｇのメチル（±）−４−（フルオロフェニル）グリシ
ネート（段階Ｃ’から得られた）を含む溶液を、１１０
ｍｌの７：１ｖ／ｖエタノール：水の中の２８．６ｇ
（０．０７９９モル）のＯ，Ｏ’−（＋）−ジベンゾイ
ル酒石酸（（＋）−ＤＢＴ）（２８．６ｇ，０．０７９
９モル）の溶液と混合し、得られた溶液を室温で熟成さ
せた。結晶化が完了した後、酢酸エチル（２２０ｍｌ）
を添加し、得られた混合物を−２０℃に冷却し、濾過し
て３２．４ｇのメチル（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
ル）グリシネート、（＋）−ＤＢＴ塩を得た（ｅｅ＝９
３．２％）。母液を真空中で濃縮し、酢酸エチルと炭酸
ナトリウム水溶液との間に分配して遊離塩基を遊離させ
た。１１０ｍｌの７：１ｖ／ｖエタノール／水の中の得
られた遊離塩基の溶液を２８．６ｇ（０．０７９９モ
ル）のＯ，Ｏ’−（−）−ジベンソイル酒石酸（（−）
−ＤＢＴ）の溶液と混合し、得られた溶液を、室温で熟
成させた。結晶化が完了した後、酢酸エチル（２２０ｍ
ｌ）を添加し、得られた混合物を−２０℃に冷却し、濾
過して、４７．０ｇのメチル（Ｒ）−（４−フルオロフ
ェニル）グリシネート、（−）−ＤＢＴ塩を得た（ｅｅ
＝７５．８％）。母液を再利用し、（＋）−ＤＢＴの添
加により、７．４ｇの（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
ル）グリシネート、（＋）−ＤＢＴ塩の第２回分生成物
を得た（ｅｅ＝９６．４）。（Ｓ）−アミノエステルの
２回分（３９．８ｇ）を２００ｍｌの７：１ｖ／ｖエタ
ノール／水に合し、３０分間加熱し、そして室温で冷却
した。酢酸エチルを加え、冷却し、そして濾過して３
１．７ｇの（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネ
ート、（＋）−ＤＢＴ塩を得た（ｅｅ＞９８％）。鏡掌
過剰率は、キラルＨＰＬＣ（Ｃｒｏｗｎｐａｋ ＣＲ
（＋）、ＨＣｌＯ４水溶液中の５％ＭｅＯＨ、ｐＨ２、
１．５ｍｌ／分、４０℃、２００ｎｍ）により測定され
た。
【０２２５】１７．５ｇの（Ｓ）−（４−フルオロフェ
ニル）グリシネート、（＋）−ＤＢＴ塩および３２ｍｌ
の５．５ＮのＨＣｌ（３２ｍｌ）の混合物を還流で１．
５時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を
４０ｍｌの水に溶解させた。水溶液を洗浄（３×３０ｍ
ｌの酢酸エチル）し、そして層を分離した。水酸化アン
モニウムを用いて水層のｐＨを７に調整し、沈殿固体を
濾過して、７．４ｇの標記化合物を得た（ｅｅ＝９８．
８％）。
【０２２６】製造例２ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）
−２−モルホリン 段階Ａ：Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
ル）グリシン ０℃で１１．１ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液お
よび１１ｍｌのメタノール中の１．８７ｇ（１１．０５
ミリモル）の（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシ
ン（製造例１）および１．１２ｍｌ（１１．１ミリモ
ル）のベンズアルデヒドの溶液を、１６５ｍｇ（４．４
ミリモル）のナトリウムボロハイドライドで処理した。
冷却浴を取りのぞき、得られた混合物を室温で３０分間
撹拌した。ベンズアルデヒド（１．１２ｍｌ（１１．１
ミリモル））およびナトリウムボロハイドライド（１６
５ｍｇ（４．４ミリモル））の第２回分を反応混合物に
添加し、撹拌を１．５時間継続した。反応混合物を１０
０ｍｌのエーテルと５０ｍｌの水との間に分配し、層を
分離した。水層を分離し濾過して少量の不溶性材料を取
り除いた。濾液を２Ｎの塩酸水溶液を用いてｐＨ５に酸
性化し、沈殿していた固体を濾過し、水、そしてエーテ
ルで十分に洗浄し、乾燥させて、１．９５ｇの標記化合
物を得た。
【０２２７】１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋Ｎ
ａＯＤ）δ３．３３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．４），
３．８５（１Ｈ，ｓ），６．７９−７．１６（４Ｈ，
ｍ）。
【０２２８】段階Ｂ：４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４
−フルオロフェニル）−２−モルホリノン １．９５ｇ（７．５ミリモル）のＮ−ベンジル（Ｓ）−
（４−フルオロフェニル）グリシン、３．９０ｍｌ（２
２．５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルア
ミン、６．５０ｍｌ（７５．０ミリモル）の１，２−ジ
ブロモエタンおよび４０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドの混合物を１００℃で２０時間撹拌した（加温す
ると全固体が溶解）。反応混合物を冷却し、そして真空
中で濃縮した。残渣を２５０ｍｌのエーテルおよび１０
０ｍｌの０．５Ｎの硫酸水素カリウム溶液の間に分配
し、層を分離した。有機層を１００ｍｌの飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、３×１５０ｍｌの水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で脱水させ、そして真空中で濃縮した。
３：１ｖ／ｖヘキサン／エーテルを溶出剤として用いた
１２５ｇのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
で、１．５８ｇ（７４％）の標記化合物を油状物として
得た。
【０２２９】１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ２．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２，１２．
８），３．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．
８），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），３．７６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），４．２４（１Ｈ，ｓ），
４．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．２），４．
５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．８，１３．２），７．０７
−７．５６（９Ｈ，ｍ）。
【０２３０】製造例３ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フ
ルオロフェニル）モルホリン ４０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の２．６７ｇ（１０．０ミリモ
ル）の４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェ
ニル）−２−モルホリノン（製造例２）を−７８℃に冷
却した。冷溶液を、内部反応温度を−７０℃より低く維
持しながら、ＴＨＦ中の１２．５ｍｌの１．０ＭのＬ−
セレクトライド（登録商標）（Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ
（登録商標））で処理した。得られた溶液を４５分間冷
却して撹拌し、これに３．６０ｍｌ（２０．０ミリモ
ル）の塩化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンソ
イルを加えた。得られた黄色の混合物を冷却しながら３
０分間撹拌し、そして反応を５０ｍｌの飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で停止した。停止混合物を３００ｍｌの
エーテルおよび５０ｍｌの水の間に分配し、層を分離し
た。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水させた。水層を
３００ｍｌのエーテルで抽出し、抽出物を脱水させて、
有機層と混合させた。混合有機物を真空中で濃縮した。
３７：３ｖ／ｖヘキサン／エーテルを溶出剤として用い
た１５０ｇのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィで、４．０６ｇ（８０％）の標記化合物を固形物とし
て得た。
【０２３１】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ２．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．
０），２．９７（１Ｈ，見かけｄ，Ｊ＝１２．０），
２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），３．７２−３．
７９（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
６），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），４．２０
（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１１．６），６．２２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．６），７．２２−７．３７（７Ｈ，ｍ），
７．５７（２Ｈ，見かけｄ，Ｊ＝６．８），８．０７
（１Ｈ，ｓ），８．４７（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ，２５％），２７０（１００
％）。分析 Ｃ２６Ｈ２０Ｆ７ＮＯ３と計算；Ｃ，５
９．２１；Ｈ，３．８２；Ｎ，２．６６；Ｆ，２５．２
１；実測：Ｃ，５９．０６；Ｈ，４．０５；Ｎ，２．５
０；Ｆ，２５．１８。
【０２３２】製造例４ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニル）エテニルオキシ）−３−
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 段階Ａ：ジメチルチタノセン ０℃、暗所で、５０ｍｌのエーテル中の２．４９ｇ（１
０．０ミリモル）のチタノセンジクロリド溶液を、内部
温度を５℃より低い温度に維持しながらエーテル中の１
７．５ｍｌの１．４Ｍメチルリチウム溶液で処理した。
得られた黄色／オレンジ色の混合物を室温で３０分間撹
拌し、反応を２５ｇの氷を徐々に加えて停止した。反応
停止混合物を５０ｍｌのエーテルおよび２５ｍｌの水で
希釈し、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で
脱水させ、そして真空中で濃縮して、２．０３ｇ（９８
％）の標記化合物を光感受性固体として得た。ジメチル
チタノセンは、０℃で少なくとも２週間、明らかな化学
的分解なしに、トルエン中の溶液として保存されうる。
【０２３３】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ−０．１５（６Ｈ，ｓ），６．０６（１０Ｈ，
ｓ）。
【０２３４】段階Ｂ：４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１
−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エ
テニルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
ル）モルホリン ３５ｍｌの１：１ｖ／ｖＴＨＦ／トルエン中の製造例３
の化合物（２．５０ｇ，４．９ミリモル）および２．５
０ｇ（１２．０ミリモル）のジメチルチタノセン（段階
Ａからえられた）の溶液を、油浴上、８０℃で、１６時
間撹拌した。反応混合物を冷却し、そして真空中で濃縮
した。３：１ｖ／ｖヘキサン／塩化メチレンを溶出剤と
して用いた１５０ｇのシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィで、１．７１ｇ（６９％）の標記化合物を固
形物として得た。イソプロパノールからの再結晶によ
り、分析試料を得た。
【０２３５】１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ２．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．
０），２．９０（１Ｈ，見かけｄ，Ｊ＝１２．０），
２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），３．６２−３．
６６（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
６），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），４．０９
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４，１２．０），４．７５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
２），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），７．０９
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８），７．２４−７．３３（５
Ｈ，ｍ），７．５８−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．８０
（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＦＡＢ）
５２６（Ｍ＋Ｈ，７５％），２７０（１００％）。 分析 Ｃ２７Ｈ２２Ｆ７ＮＯ２と計算；Ｃ，６１．７
２；Ｈ，４．２２；Ｎ，２．６７；Ｆ，２５．３１； 実測：Ｃ，６１．７９；Ｈ，４．１０；Ｎ，２．６５；
Ｆ，２５．２７％。
【０２３６】製造例５ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４
−フルオロフェニル）モルホリン 製造例４の化合物（４．０ｇ）を、酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）およびイソプロパノール（１６ｍｌ）に溶解した。
この溶液に木炭上のパラジウム（１．５ｇ）を添加し、
混合物を４０ｐｓｉで３６時間水素化した。セライトを
通した濾過により触媒を取りのぞき、そして溶媒を真空
中で除去した。１００％酢酸エチル、その後酢酸エチル
中の１→１０％のメタノールを溶出剤として用いたシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより残渣を精
製した。これにより、異性体Ａ５００ｍｇ（１５％）お
よび異性体Ｂ２．６ｇ（８０％）を透明な油状物として
得た。異性体Ｂは放置すると結晶化した。標記化合物に
ついて：１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１６
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８ＭＨｚ），１．８０（１Ｈ，ｂ
ｓ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．４Ｈ
ｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈ
ｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈ
ｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．１
３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２，１２．０Ｈｚ），４．４
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０４−７．０９（２Ｈ，
ｍ），７．２７−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．７３（１
Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＦＡＢ）４３８（Ｍ＋Ｈ，７５％），
１８０（１００％）。
【０２３７】ＨＣｌ塩形成。ジエチルエーテル（１０ｍ
ｌ）中の遊離塩基（０．７７ｇ）の溶液に、メタノール
中の１Ｍ−ＨＣｌ（１．７５ｍｌ）を加えた。溶液を蒸
発乾固させ、ジエチルエーテルを追加すると結晶が生成
した。溶液を濾過して、残渣をジエチルエーテルで洗浄
し、標記化合物の塩酸塩を得た。 融点２４８−２５０℃。 実測：Ｃ，５０．４６；Ｈ，３．８５；Ｎ，３．０１；
Ｃｌ，７．３１。Ｃ２０Ｈ１８Ｆ７ＮＯ２・ＨＣｌは
Ｃ，５０．７０；Ｈ，４．０４；Ｎ，２．９６；Ｃｌ，
７．４８％を必要とする。
【０２３８】製造例６ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）
−２−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ）モルホリン 製造例３に例示された手段にしたがって、製造例２の化
合物と、塩化３−フルオロ−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイルとの反応から標記化合物を製造した。
【０２３９】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ２．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．
０），２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０），２．９８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１．７，１１．５），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．５），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），４．
１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．１，１２．０），６．２０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．７），７．２−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．５１−
７．５５（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４），８．０９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ４
７８（Ｍ＋＋１，１００％）。 分析 Ｃ２５Ｈ２０Ｆ５ＮＯ３と算出；Ｃ，６２．８
８；Ｈ，４．２３；Ｎ，２．９３。 実測；Ｃ，６２．５９；Ｈ，４．０３；Ｎ，３．０７
％。
【０２４０】製造例７ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）
−２−（Ｒ）−（１−（３−フルオロ−５−（トリフル
オロメチル）フェニル）エテニルオキシ）モルホリン 製造例４に例示された手段にしたがって、製造例６の化
合物から標記化合物を製造した。
【０２４１】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ２．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．
０），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０），２．９１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），３．６０−３．６２（１
Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），３．９
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），４．０９（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝２．４，１２．０），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．９），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９），５．
２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），７．０７（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８．７），７．２−７．３７（７Ｈ，ｍ），７．５
３（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．６１（２Ｈ，ｍ）。Ｍ
Ｓ（ＣＩ＋）４７６（Ｍ＋１，１００％）。
【０２４２】製造例８ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−
（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメ
チル）フェニル）エテニルオキシ）モルホリン 製造例５に例示された手段にしたがって、製造例７の化
合物を水素化した。これにより、２つのエピ化生成物で
ある異性体Ａおよび異性体Ｂ（主要生成物）を透明油と
して得た。標記化合物として：１ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９１（１Ｈ，
ｓ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．４Ｈ
ｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈ
ｚ），３．５８−３．６２（１Ｈ，ｍ），４．０１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ
＝３．２，１２．０Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．３Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８
６（１Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２
１−７．２６（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ３８
７（Ｍ＋１，１００％）。 分析 Ｃ１９Ｈ１８Ｆ５ＮＯ２と算出：Ｃ，５８．９
１；Ｈ，４．６９；Ｎ，３．６２。 実測：Ｃ，５８．８８；Ｈ，４．８１；Ｎ，３．７６
％。
【０２４３】製造例９ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４
−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒドロ−２−
オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチルモルホ
リン １０ｍｌのジメチルホルムアミド中の製造例５の化合物
（１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジアセチル−４−ブロモメチル−２
−イミダゾリノン（０．６２ｇ）（ＤｏｌａｎおよびＤ
ｕｓｈｉｎｓｋｙ，ＪＡＣＳ１９４８，７０，６５７の
方法により製造された。）および炭酸カリウム（０．６
３ｇ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。反応混合
物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、そして水およ
びブラインで洗浄した。酢酸エチル層を脱水（ＭｇＳＯ
４）させ、そして真空中で蒸発させた。得られた油状物
をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、３３％エタノール
性メチルアミン（１ｍｌ）を加え、混合物を室温で１０
分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して固体を得た。
酢酸エチル／メタノールから再結晶すると、標記化合物
（０．６３ｇ）を得た。
【０２４４】融点１９２−１９４℃。
【０２４５】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．
２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．６０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１１．６Ｈｚ），３．２８−３．３６（２Ｈ，ｍ），
３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．１（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．７Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），５．９７（１Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｓ），７．６５−
７．８５（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），９．５
８（１Ｈ，ｓ），９．８（１Ｈ，ｓ）。
【０２４６】製造例１０ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−
（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメ
チル）フェニル）エトキシ）−４−（２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチル
モルホリン 製造例９のものと同様の手段にしたがって、製造例８の
化合物から標記化合物を製造した。融点２０９−２１０
℃。［α］Ｄ＝＋９２．８（ｃ＝１．０，メタノー
ル）。
【０２４７】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．
２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．０，１１．９Ｈｚ），２．
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，
ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１
１．０Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ），４．８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．００
（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．５１（２Ｈ，ｓ），９．５９（１Ｈ，ｓ），
９．８４（１Ｈ，ｓ）。
【０２４８】製造例１１ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４
−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾル
−３−イル）メチルモルホリン 乾燥ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中の製造例５の化
合物（３．７７ｇ）および炭酸カリウム（３．５９ｇ）
の溶液を、室温で１０分間撹拌した。Ｎ−ホルミル−２
−クロロアセトアミドラゾン（アイ．ヤナギサワのＪ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８４），２７，８４９にした
がって製造した。）を添加し、反応混合物を６０℃で１
時間撹拌した。その後、温度を２時間で１４０℃に上げ
た。混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間に分配し、水
および有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ
４）させて、蒸発させ、茶色の油状物を得た。ジクロロ
メタン中の１→５％メタノールを用いたシリカ上のクロ
マトグラフィで、残渣を精製した。これにより、生成物
を白色フォーム（２．９９ｇ）として得た。
【０２４９】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
δ８．２５（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．
５０（２Ｈ，ｔ），７．３７（２Ｈ，ｓ），７．１１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｑ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），
３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．５９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１
５．７Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）。ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ５１９。 分析 Ｃ２３Ｈ１９Ｆ７Ｎ４Ｏ２と算出：Ｃ，５３．２
９；Ｈ，４．０８；Ｎ，１０．８１。 実測：Ｃ，５２．９２；Ｈ，３．９４；Ｎ，１０．３
３。
【０２５０】製造例１２ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）
−２−（Ｒ）−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ルオキシ）モルホリン 製造例３で例示した手段にしたがって、製造例２の化合
物を塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルから標
記化合物を製造した。
【０２５１】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ２．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５
Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），３．７
３（１Ｈ，見かけｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．７８
（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．７），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１３．６），４．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７，
２．４Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），
６．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７），７．２５−７．３
７（５Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６１（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．０），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），８．３
０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋
１，１００％）。
【０２５２】製造例１３ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）
−２−（Ｒ）−（１−（３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）エテニルオキシ）モルホリン 製造例４で例示した手段にしたがって、製造例１２の化
合物から標記化合物を製造した。
【０２５３】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ２．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．９，３．６
Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，見かけｄ，Ｊ＝１１．８Ｈ
ｚ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．
６２（１Ｈ，見かけｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．７０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１
１．７，２．４Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
７Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），
５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．０７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２１−７．３２（５
Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．５３−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，
ｓ）。ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋１，１００
％）。
【０２５４】製造例１４ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−
（１−（Ｒ）−（３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）エトキシ）モルホリン 製造例５で例示した手段にしたがって、製造例１３の化
合物を水素化した。これにより、２つのエピ化生成物で
ある異性体Ａおよび異性体Ｂをおおよそ等量で、黄色の
油状物として得た。標記化合物（異性体Ｂ）として：１ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１２．６，２．９），３．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１
２．４，３．７），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．
１，２．８），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），
４．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，３．２），４．
４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），４．８１（１Ｈ，ｑ，
Ｊ＝６．６），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），
６．９６−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．１６−７．２７
（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）。Ｍ
Ｓ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋１，１００％）。 分析 Ｃ１９Ｈ１９Ｆ４ＮＯ２と算出：Ｃ，６１．７
７；Ｈ，５．２０；Ｎ，３．７９。 実測：Ｃ，６１．６０；Ｈ，５．１６；Ｎ，３．９５。
【０２５５】製造例１５ ４−ベンジル−−３−（Ｓ）−フェニル−２−モルホリ
ノン 段階Ａ：Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−フェニルグリシン ５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に１．５１ｇ
（１０．０ミリモル）の（Ｓ）−フェニルグリシンを含
有する溶液を、１．０ｍｌ（１０．０ミリモル）のベン
ズアルデヒドで処理し、室温で２０分間撹拌した。溶液
を５ｍｌのメタノールで希釈し、０℃に冷却し、２００
ｍｇ（５．３ミリモル）のナトリウムボロハイドライド
で注意深く処理した。冷浴を取りのぞき、そして反応混
合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を２０ｍｌの
水で希釈し、２×２５ｍｌの塩化メチレンで抽出した。
水層を濃塩酸でｐＨ６に酸性化し、沈殿した固体を濾過
し、５０ｍｌの水、５０ｍｌの１：１ｖ／ｖメタノール
／エチルエーテルおよび５０ｍｌのエーテルで洗浄し、
乾燥させて１．８３ｇ（７６％）の生成物を得た。 融点２３０−２３２℃。 分析 Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ２と算出：Ｃ，７４．６６；
Ｈ，６．２７；Ｎ，５．８１。 実測：Ｃ，７４．１７；Ｈ，６．１９；Ｎ，５．８６。
【０２５６】段階Ｂ：４−ベンジル−３−（Ｓ）−フェ
ニル−２−モルホリノン ４．００ｇ（１６．６ミリモル）のＮ−ベンジル−
（Ｓ）−フェニルグリシン（段階Ａから得られた）、
５．００ｇ（３６．０ミリモル）の炭酸カリウム、１
０．０ｍｌの１，２−ジブロモエタンおよび２５ｍｌの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を、１００℃で
２０時間撹拌した。混合物を冷却し、２００ｍｌのエチ
ルエーテルと１００ｍｌの水との間に分配した。層を分
離し、有機層を３×５０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で脱水させ、そして真空中で濃縮した。残渣
を、９：１ｖ／ｖ、その後４：１ヘキサン／エチルエー
テルで溶出した１２５ｇのシリカゲル上でのフラッシュ
クロマトグラフィにより精製して、２．４１ｇ（５４
％）の生成物を固体として得た。 融点９８−１００℃。
【０２５７】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ２．５４−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．９６
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．８），３．１４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３．３），４．２３（１Ｈ，ｓ），４．２９−４．３７
（１Ｈ，ｍ），４．５３（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１１．
０），７．２０−７．５６（１０Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋Ｈ，１００％）。 分析 Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ２と算出：Ｃ，７６．３８；
Ｈ，６．４１；Ｎ，５．２４。 実測：Ｃ，７６．０６；Ｈ，６．４０；Ｎ，５．７８。
【０２５８】製造例１６ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンゾイルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニ
ルモルホリン ４０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に２．６７ｇ（１０．０ミリモ
ル）の製造例１５の化合物を含む溶液を−７８℃に冷却
した。内部反応温度を−７０℃より低く維持しながら、
冷溶液を、ＴＨＦ中の１２．５ｍｌの１．０ＭのＬ−セ
レクトライド（登録商標）溶液で処理した。得られた溶
液を冷やしながら４５分間撹拌し、３．６０ｍｌ（２
０．０ミリモル）の塩化３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイルを加えた。得られた黄色の混合物を冷
やしながら３０分間撹拌し、反応を５０ｍｌの飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で停止した。停止混合物を３００
ｍｌのエーテルと５０ｍｌの水との間に分配し、層を分
離した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水させた。
水層を３００ｍｌのエーテルで抽出し、抽出物を脱水さ
せて、最初の有機層と混合した。混合有機物を真空中で
濃縮した。３７：３ｖ／ｖヘキサン／エーテルを溶出剤
として用いた１５０ｇのシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィにより、４．０６ｇ（８０％）の標記化
合物を固体として得た。
【０２５９】１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ ｐｐｍ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ２．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．４，１
２．０），２．９７（１Ｈ，見かけｄ，Ｊ＝１２．
０），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），３．７２
−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．６），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），４．
２０（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１１．６），６．２２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），７．２２−７．３７（７Ｈ，
ｍ），７．５７（２Ｈ，見かけｄ，Ｊ＝６．８），８．
０７（１Ｈ，ｓ），８．４７（２Ｈ，ｓ）。 分析 Ｃ２６Ｈ２１Ｆ６ＮＯ３と算出：Ｃ，６１．２
９；Ｈ，４．１６；Ｎ，２．７５；Ｆ，２２．３８。 実測：Ｃ，６１．１８；Ｈ，４．１４；Ｎ，２．７０；
Ｆ，２２．１３。
【０２６０】製造例１７ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニル）エテニルオキシ）−３−
（Ｓ）−フェニルモルホリン ３５ｍｌの１：１ｖ／ｖＴＨＦ／トルエン中に２．５０
ｇ（４．９ミリモル）の製造例１６の化合物および２．
５０ｇ（１２．０ミリモル）のジメチルチタノセン（製
造例４ａ）を含む溶液を、８０℃で、１６時間、油浴で
撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。
３：１ｖ／ｖヘキサン／塩化メチレンを溶出剤として用
いた１５０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィにより、１．７１ｇ（６９％）の標記化合物を固
体として得た。
【０２６１】１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣ
ｌ３）δ２．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．
０），２．８９（見かけｄ，Ｊ＝１１．６），２．９２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），３．６１−３．６６（１
Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），４．０
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），４．０９（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝２．４，１１．６），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．８），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），５．
３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），７．２３−７．４１
（７Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，見かけｄ，Ｊ＝７．
２），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．９１（２Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋１，２５％）。 分析 Ｃ２７Ｈ２３Ｆ６ＮＯ２と算出：Ｃ，６３．９
０；Ｈ，４．５７；Ｎ，２．７６；Ｆ，２２．４６。 実測：Ｃ，６３．７１；Ｈ，４．５３；Ｎ，２．６８；
Ｆ，２２．６６。
【０２６２】製造例１８ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェ
ニルモルホリン イソプロパノール／酢酸エチル（２５ｍｌ、３：２ｖ／
ｖ）の混合物中の製造例１７の化合物（１．５ｇ）およ
び炭素上の１０％パラジウム触媒（７５０ｍｇ）の混合
物を、水素雰囲気下で４８時間撹拌した。セライトを通
した濾過により触媒を取りのぞき、反応フラスコおよび
濾過パッドを酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄した。濾
液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによ
り、エピマーＡ（１０６ｍｇ）およびエピマーＢ（８９
９ｍｇ）を透明油状物として得た。標記化合物であるエ
ピマーＢは以下の分析を示した：１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１．４６
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９２（１Ｈ，ｂ
ｓ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．６Ｈ
ｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．６Ｈ
ｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．２Ｈ
ｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．１
４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．０，１１．２Ｈｚ），４．４
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２１−７．３２（７Ｈ，
ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ４
２０（Ｍ ＋＋１，２０％）、１７８（１００％）。 分析 Ｃ２０Ｈ１９Ｆ６ＮＯ２と算出：Ｃ，５７．２
８；Ｈ，４．５７；Ｎ，３．３４；Ｆ，２７．１８。 実測：Ｃ，５７．４１；Ｈ，４．６１；Ｎ，３．２９；
Ｆ，２７．２３。
【０２６３】製造例１９ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェ
ニル−４−（１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチ
ルモルホリン 製造例１１に例示された手段により、製造例１８の化合
物から、この化合物を得た。 ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ５０１（Ｍ＋＋１，１００％）。
【０２６４】製造例２０ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−
ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキ
シエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）
モルホリン 製造例４の化合物（１２．８ｇ）をテトラヒドロフラン
（５０ｍｌ）に溶解させ、そして混合物を氷上で冷却し
た。ボラン（テトラヒドロフラン中１．０Ｍを４９ｍ
ｌ）を滴下で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌し
た。溶液を氷上で冷却し、そして水酸化ナトリウム（１
２０ｍｌ、１Ｍ）および過酸化水素（３６ｍｌ、３０重
量％）を注意して滴下で加えた。得られた混合物を１時
間撹拌し、その後水（２００ｍｌ）で希釈し、そして酢
酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を亜
硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を脱
水（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて透明な油状物を得
た。Ｔｌｃ（５０：５０酢酸エチル／ヘキサン）による
と２つの主要生成物があり、ヘキサン中の１→３０％酢
酸エチルの勾配溶出を用いたシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィにより、分離した。微量生成物は最初
に（２．３ｇ）溶出し、主要生成物は最後に（８ｇ）溶
出した。主要生成物を白色フォームとして単離した。
【０２６５】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ２．２３−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．７３
（１Ｈ，ｄ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈ
ｚ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），３．４
５−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６５（２
Ｈ，ｍ），４．００−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．３７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２
３−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｓ，Ａｒ
Ｈ），７．５７（２Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），７．８５（１
Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）。ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ５４４（Ｍ＋
＋１，１００％）。
【０２６６】製造例２１ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−
３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 製造例２０の化合物（８ｇ）を酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）およびイソプロパノール（５０ｍｌ）に溶解し、木
炭上のパラジウム（１．５ｇ）を加えた。この混合物を
４０ｐｓｉで一夜水素化した。濾過により触媒を取りの
ぞき、溶媒を真空中で除去した。ジクロロメタン中の１
→１０％メタノールを溶出剤として用いたシリカでのフ
ラッシュクロマトグラフィで、残渣を精製した。これに
より、生成物を白色粉末として得た（５．７ｇ，９０
％）。
【０２６７】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ２．６８−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．０３−
３．１５（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．６５（３Ｈ，
ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．１
２−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．０Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），６．９９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．
１５（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．２６−７．３１（１
Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．６２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）。Ｍ
Ｓ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋＋１，１００％）。
【０２６８】製造例２２ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−
（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメ
チル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリ
ン 段階Ａ：４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ
−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロ
キシエトキシ）モルホリン 製造例７の化合物（０．８ｇ）をテトラヒドロフラン
（５ｍｌ）に室温で溶解し、ボラン（５ｍｌ、テトラヒ
ドロフラン中１．０Ｍ）を添加した。全ての出発材料が
反応するまで、溶液を窒素下で３０分間撹拌した。過酸
化水素（５ｍｌ、２９％水溶液）および水酸化ナトリウ
ム（１０ｍｌ、４Ｎ）を冷却（０℃）溶液に滴下する
と、激しく発泡した。得られた混合物を酢酸エチルで抽
出し、有機層を亜硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄
し、脱水（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、無色の油状
物を得た（１ｇ）。この材料は、さらには精製せず、以
下の段階に記載されたとおりに反応させた。
【０２６９】段階Ｂ：３−（Ｓ）−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−
５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキ
シエトキシ）モルホリン 上述の（ａ）の化合物（１ｇ）を酢酸エチル／２−プロ
パノール（２０ｍｌ、３：１）に溶解し、炭素上のＰｄ
（１００ｍｇ）で処理した。混合物を６０ｐｓｉで１２
時間水素化した。濾過により触媒を取りのぞき、溶媒を
真空中で除去した。ジクロロメタン中の５％メタノール
を溶出剤とし使用したシリカ（ローバー）上で中圧クロ
マトグラフィにより残渣を精製した。生成物をエーテル
から再結晶させた。
【０２７０】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ２．７７−３．０４（３Ｈ，ｍ），３．３６−
３．５１（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｂｓ），４．
０５−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ），４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，
ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３
３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋＋
１，１００）。
【０２７１】製造例２３ Ｎ−カルボメトキシ−２−クロロアセトアミドラゾン
（ＣｌＣＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨＣＯＯＣＨ３） ナトリウムメトキシド（２０ｍｌ，１Ｍ）を、０℃で無
水メタノール（１００ｍｌ）中のクロロアセトニトリル
（５４．１ｇ）溶液に添加した。混合物を室温で３０分
間撹拌し、その後酢酸（１．２ｍｌ）で中和させた。ヒ
ドラジノカルボン酸メチル（６４．５ｇ，真空中で予め
蒸留した）を温ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）およ
びメタノール（３００ｍｌ）中に溶解させ、０℃で反応
混合物に添加した。混合物を３０分間撹拌して、形成さ
れた結晶固体を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄し
て標記化合物を得た。融点１３８−１４０℃。
【０２７２】製造例２４ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モ
ルホリン 段階Ａ：４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２
−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホ
リン 製造例２０に例示された方法により、製造例１７の化合
物をジボランと反応させ、次いで塩基性過酸化水素と反
応させた。この中間体は、精製せず、次の段階で粗製物
のまま反応させた。
【０２７３】段階Ｂ：２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２
−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホ
リン 上述の（ａ）の化合物を、製造例２１に記載のとおり水
添分解により脱保護して、標記化合物を白色固体として
得た。
【０２７４】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ２．８５（１Ｈ，見かけｄ，Ｊ＝１１．０Ｈ
ｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈ
ｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．０Ｈ
ｚ），３．６３−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．０２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．２５（ｄｔ，Ｊ＝１
２．０，３．０Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
０Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），
７．２２（２Ｈ，ｓ），７．３５（５Ｈ，ｂｓ），７．
６７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋
１，１００％）。
【０２７５】製造例２５ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（ト
リフルオロメチル）ベンゾイルオキシ）−３−（Ｓ）−
フェニルモルホリン 製造例３に例示された方法により、製造例１５の化合物
をＬ−セレクトライドと、続いて塩化３−フルオロ−５
−（トリフルオロメチル）ベンゾイルと反応させて、標
記化合物を透明油状物として得た。
【０２７６】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ２．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈ
ｚ），２．９３−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．７２−
３．７６（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
０Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），
４．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），
６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．１９−
７．３５（８Ｈ，ｍ），７．４５−７．５６（３Ｈ，
ｍ），７．８８（１Ｈ，ｂｄ），８．０９（１Ｈ，
ｓ）。ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋＋１，１００
％）。
【０２７７】製造例２６ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（ト
リフルオロメチル）フェニル）エテニルオキシ）−３−
（Ｓ）−フェニルモルホリン 製造例４に例示された方法により、製造例２５の化合物
をジメチルチタノセンと反応させた。これにより、標記
化合物を透明油状物として得た（６６％）。
【０２７８】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ２．２９−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．７９−
２．８６（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６４（２Ｈ，
ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．
００−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３．０Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．１
４−７．３５（１０Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），
７．５６（２Ｈ，ｂｄ）。ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ４５８
（Ｍ＋１，１００％）。
【０２７９】製造例２７ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（ト
リフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキ
シ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 段階Ａ：４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−
（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−フェニ
ルモルホリン 製造例２０に例示された方法により、製造例２６の化合
物をジボランと反応させ、続いて製造例２０に例示され
た方法により塩基性過酸化水素で処理して、標記化合物
を透明油状物として得た。ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ４７６
（Ｍ＋１，１００％）。
【０２８０】段階Ｂ：２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３
−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−
２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモル
ホリン 製造例２１に例示された方法により、上述の（ａ）の化
合物を脱保護した。これにより、標記化合物を白色固体
として得た。 分析 Ｃ１９Ｈ１９Ｆ４ＮＯ３と算出；Ｃ，５９．２
２；Ｈ，４．９７；Ｎ，３．６３。 実測：Ｃ，５９．１８；Ｈ，５．１２；Ｎ，３．６２
％。ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋１，１００
％）。
【０２８１】製造例２８ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−フェニル−２−（Ｒ）−
（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ）モル
ホリン 製造例３に例示された方法を行い、製造例１５の化合物
から製造した。
【０２８２】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ２．４７（１Ｈ，ｄｔ），２．８９−２．９９
（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．
９８（１Ｈ，ｄ），４．２３（１Ｈ，ｄｔ），６．２２
（１Ｈ，ｄ），７．２２−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．
５４−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ），
８．２２（１Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｓ）。
【０２８３】製造例２９ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−フェニル−２−（Ｒ）−
（１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）エテニル
オキシ）モルホリン 製造例４に例示された方法を行い、製造例２８の化合物
から製造した。
【０２８４】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ２．４１（１Ｈ，ｄｔ），２．８４−２．９６
（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．
７２（１Ｈ，ｄ），３．９９（１Ｈ，ｄ），４．１３
（１Ｈ，ｄｔ），４．６３（１Ｈ，ｄ），４．７２（１
Ｈ，ｄ），５．３４（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．４３
（９Ｈ，ｍ），７．５０−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．
７５（１Ｈ，ｓ）。
【０２８５】製造例３０ ３−（Ｓ）−フェニル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−
（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロ
キシエトキシ）モルホリン 段階Ａ：４−ベンジル−３−（Ｓ）−フェニル−２−
（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−（トリフルオロメチル）
フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン 製造例２０に例示された方法を行い、製造例２９の化合
物から製造した。
【０２８６】段階Ｂ：３−（Ｓ）−フェニル−２−
（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−（トリフルオロメチル）
フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン これは、製造例２１に例示された方法を行った標記化合
物に精製をせずに行なわれた。
【０２８７】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ２．８１−２．９０（１Ｈ，ｂｄ），３．１６
（１Ｈ，ｄｔ），３．５４−３．６８（３Ｈ，ｍ），
４．０２（１Ｈ，ｄ），４．２８（１Ｈ，ｄｔ），４．
５３（１Ｈ，ｄ），４．８５−４．９２（１Ｈ，ｍ），
６．８５（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．１
５−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４５（６
Ｈ，ｍ）。
【０２８８】実施例１ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（２，３−ジ
ヒドロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−
オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチル−３−
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 製造例９の化合物（０．３５ｇ）を、テトラヒドロフラ
ン（１０ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニ
ウム・ヨーダイド（０．４８ｇ）およびトリエチルアミ
ン（１１１μｌ）で処理し、さらに混合物を４時間還流
で加熱した。真空中で溶媒を取り除き、溶出剤としてジ
クロロメタン中の１〜１０％メタノールを使用するシリ
カ上のクロマトグラフィにより残渣を精製して標記化合
物を得た（０．２ｇ）。
【０２８９】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ９．７２（１Ｈ，ｓ），９．６８（１Ｈ，
ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．５０〜７．６０（２
Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９６〜４．８９（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
７Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），
３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．３４
（２Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈ
ｚ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．
８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．６２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝１１Ｈｚ），２．０１（６Ｈ，ｓ），および１．３５
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ
５９１（Ｍ＋１）。
【０２９０】実施例２ ４−（２，３−ジヒドロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノメチル）−２−オキソ−１，３−イミダゾル−４−イ
ル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（ト
リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン 実施例１の手段に類似する手段により製造例１０の化合
物から製造した。
【０２９１】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．
２２（６Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．
１４（２Ｈ，見かけｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．３４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１１．２Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ），４．２２（２Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．８Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７
２（１Ｈ，ｓ），７．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．３６（２Ｈ，ｂｓ），８．７０（１Ｈ，ｂ
ｓ），９．２０（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２９２】実施例３ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−
（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメ
チル）フェニル）エトキシ）−４−（２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−５−ピロリジノメチル−１，３−イミダ
ゾル−４−イル）メチルモルホリン メタノール（２ｍｌ）中の製造例１０の化合物（０．１
ｇ）、パラホルムアルデヒド（０．０１２ｇ）およびピ
ロリジン（０．０４ｍｌ）の混合物を９０℃で１時間加
熱した。追加のアリコートのパラホルムアルデヒド（１
２ｍｇ）を混合物に添加し、そして加熱をさらに３０分
間続けた。混合物を冷却し、そして真空中で溶媒を除去
した。ジクロロメタン中の０．５％アンモニア水溶液お
よび５％メタノールを使用するシリカ上のクロマトグラ
フィにより残渣を精製した。これによりフォームとして
生成物を得た。さらに生成物を塩酸塩として精製した。 融点１５７〜９℃。
【０２９３】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，（遊離塩
基）ＣＤＣｌ３）δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），１．７２（４Ｈ，ｂｓ），２．４１（４Ｈ，ｂ
ｓ），２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），２．
９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．１４〜３．
５０（５Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２
Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），
４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．７１（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．０６（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｂｓ），
８．８６（１Ｈ，ｂｓ），９．１４（１Ｈ，ｂｓ）。Ｍ
Ｓ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ５６７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２９４】実施例４ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４
−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒドロ−２−
オキソ−５−ピロリジノメチル−１，３−イミダゾル−
４−イル）メチルモルホリン ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の製造例５の化合
物（１．５ｇ）の溶液を、氷冷で炭酸カリウム（１．４
ｇ）を含有するジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の
４，５−ビス（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−
２−イミダゾリノン（１．８ｇ）［ＤｏｌａｎおよびＤ
ｕｓｈｉｎｓｋｙ、ＪＡＣＳ（１９４８）７０，６５７
の方法により製造された。］の撹拌溶液に５分間かけて
滴下で加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、そしてピ
ロリジン（１．１ｇ）を一部添加し、さらに撹拌を２０
分間継続した。反応混合物を水（２５０ｍｌ）で希釈
し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合物有
機抽出物を水（２×５０ｍｌ）およびブライン（１×５
０ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させて、
真空中で濃縮した。ジクロロメタン（１００％）から、
ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶混合物
（８５：１５：０．５）への勾配溶出を使用するシリカ
上のクロマトグラフィにより残渣を精製して標記化合物
をフォームとして得た。
【０２９５】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ９．６３（２Ｈ，ｂｓ），７．８４（１Ｈ，
ｓ），７．５３（２Ｈ，ｂｔ），７．３６（２Ｈ，
ｓ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．９
４〜４．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，Ｊ
＝１１．４Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２
０Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．２
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３．４Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈ
ｚ），２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．
４０〜２．２０（５Ｈ，ｍ），１．６４〜１．５８（２
Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。Ｍ
Ｓ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ６１５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２９６】表１の実施例５〜１１を、適切なモルホリ
ン、４，５−ビス（ブロモメチル）−１，３−ジアセチ
ル−２−イミダゾリノンおよび適切なアミンから、実施
例４に記載されたのと同様の方法で製造した。
【０２９７】実施例１２ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（ジメ
チルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾール−４−
イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）
モルホリン 方法Ａ ａ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−
（４−フルオロフェニル）−４−プロパルギルモルホリ
ン 臭化プロパルギル（１．９ｍｌ）を、２３℃で乾燥ジメ
チルホルムアミド中に製造例５の化合物（５ｇ）および
炭酸カリウム（４．７６ｇ）の撹拌混合物に添加した。
１５分後、反応混合物を水（２５０ｍｌ）で希釈し、酢
酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合有機相を
ブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥（Ｋ
２ＣＯ３）させて、濃縮し、油状物が残った。これを、
溶出剤としてヘキサン中の酢酸エチル（１：９、その後
１：４）を使用するシリカ上のクロマトグラフィにより
精製して標記化合物を油状物として得た。
【０２９８】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．
２１（１Ｈ，ｓ），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１
Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．２，１１．７
Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．
６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．１Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，
ｍ），４．８９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０
３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，
ｓ），７．３８（２Ｈ，ｂｓ），７．６３（１Ｈ，
ｓ）。ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ４７６（ＭＨ，１００
％）。
【０２９９】ｂ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５
−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−
４−（４−ジメチルアミノ−４−オキソ−ブト−２−イ
ニル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホ
リン トリエチルアミン（４ｍｌ）中の塩化Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイル（０．１９５ｍｌ）、ヨウ化第一銅（２ｍ
ｇ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ）（２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３ｍ
ｇ）および上述の（ａ）で記載された化合物の混合物を
不活性雰囲気中、９０℃で５時間加熱した。混合物を２
３℃に冷却し、メタノール（１ｍｌ）を添加し、そして
溶媒を真空中で除去した。残渣を水と酢酸エチルの間に
配置し、相を分離した。水相を酢酸エチル（２×２０ｍ
ｌ）で抽出した。混合相を水、ブラインで洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮し、油状物が残った。残渣
を、溶出剤としてヘキサン中の酢酸エチル（１：１）を
使用するシリカ上のクロマトグラフィにより精製して標
記化合物を油状物として得た。
【０３００】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．
８４〜３．０６（２Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），
３．１７（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．６
４（１Ｈ，ｂｓ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．
０，１１．１Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｍ），４．８８
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｓ），７．３８
（２Ｈ，ｂｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（Ｃ
Ｉ＋）ｍ／ｚ５４７（ＭＨ，１００％）。
【０３０１】ｃ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５
−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−
４−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド−１，
２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−
（４−フルオロフェニル）モルホリン ジメチルスルホキシド（７．５ｍｌ）中の上述の（ｂ）
で記載された化合物（１．１ｇ）およびナトリウムアジ
ド（０．６５ｇ）の混合物を７０℃で１７時間加熱し
た。混合物を２３℃に冷却し、過剰のジメチルスルホキ
シドを真空蒸留により除去した。残渣をブラインと酢酸
エチルの間に配置ｄた。相を分離し、有機相をブライン
（２×２０ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）、濃縮し、油状物が残った。これを、溶出剤とし
てヘキサン中の酢酸エチル（１：２、その後１：１）お
よび酢酸エチルを使用するシリカ上のクロマトグラフィ
により精製して標記化合物を薄い黄色のフォームとして
得た。
【０３０２】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．
６４（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６
Ｈｚ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，
ｓ），３．６５（３Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．５Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．
１，９．５Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ），４．８９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０
１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，
ｓ），７．３９（２Ｈ，ｂｓ），７．６４（１Ｈ，
ｓ）。ｍ／ｚ５９０（ＭＨ，１００％）。
【０３０３】ｄ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５
−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−
４−（５−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３−ト
リアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フル
オロフェニル）モルホリン 水素化アルミニウムリチウム（０．４７ｍｌ、テトラヒ
ドロフラン中１Ｍ）を乾燥テトラヒドロフラン（１ｍ
ｌ）中の上述の（ｃ）で記載された化合物（０．１１
ｇ）の溶液に不活性雰囲気下、２３℃で滴下で加えた。
３０分後、水酸化ナトリウム（１０滴、１Ｍ）、続いて
水（５滴）を添加した。その後、酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）を添加し、反応混合物をハイフロ（Ｈｙｆｌｏ）の
パッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そし
て溶出剤としてメタノール中の酢酸エチル（９：１、そ
の後４：１）を使用するシリカ上のクロマトグラフィに
より精製して標記化合物をフォームとして得た。
【０３０４】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．
２５（６Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．
４，８．５５Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．
７Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），
３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．４５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．
２Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），
４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．３２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），７．１６（２Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｂ
ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ５７６（ＭＨ）。
【０３０５】方法Ｂ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４
−フルオロフェニル）−４−（４−クロロブト−２−イ
ニル）モルホリン ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に製
造例５（遊離塩基、５ｇ）含む生成物の溶液を、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に１，４−ジク
ロロブト−２−イン（２．２ｍｌ）および炭酸カリウム
（４．８ｇ）を含む加熱（５０℃）溶液に徐々に添加し
た。溶液をさらに５時間、５０℃で加熱し、その後溶媒
を真空中で除去した。残渣に水（４００ｍｌ）を加え、
生成物を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。混
合有機相を水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｍ
ｇＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、そして、残渣を、
シリカ上のクロマトグラフィ（石油エーテル（融点６０
〜８０℃）中の１０％酢酸エチルで溶出する）により精
製して標記化合物をフォームとして得た。
【０３０６】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．
８０（１Ｈ，見かけｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．８７
（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１１．７Ｈｚ），３．
２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）， ３．５２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．４Ｈｚ，１１．１Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝１．９Ｈｚ），４．２２〜４．３２（２Ｈ，ｍ），
４．８１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｓ），
７．３１（２Ｈ，ｂｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ）。ｍ／
ｚ（ＣＩ＋）５２４（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０３０７】ｂ）Ｎ−（４−アジドブト−２−イニル）
−２−（Ｒ）− （１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−
（４−フルオロフェニル）モルホリン ジメチルスルホキシド（１７ｍｌ）中に２−（Ｒ）−
（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）
フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフ
ェニル）−４−（４−クロロブト−２−イニル）モルホ
リン（４ｇ）を含む溶液に、ナトリウムアジド（０．５
６２ｇ）を添加した。溶液を２０時間撹拌し、塩化アン
モニウム水溶液および酢酸エチルを添加した。有機相を
水（２回）、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｍｇ
ＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、そして、残渣を、シ
リカ上のクロマトグラフィ（石油エーテル（融点６０〜
８０℃）中の２０％酢酸エチルで溶出する）により精製
して標記化合物を得た。
【０３０８】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ１．４８（３Ｈ，ｓ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．
８７（１Ｈ，見かけｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．９８
（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．６，１１．７Ｈｚ），３．３５
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．４
Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．
９Ｈｚ），４．３０〜４．４０（２Ｈ，ｍ），４．８９
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｓ），７．２７
（２Ｈ，ｂｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ）。
【０３０９】ｃ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５
−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−
４−（５−ジメチルアミノエチル）−１，２，３−トリ
アゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオ
ロフェニル）モルホリン ジメチルアミン（約１０ｍｌ）を加圧管中、−８０℃で
圧縮し、これにジオキサン（１５ｍｌ）中にＮ−（４−
アジドブト−２−イニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）
−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エ
トキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モル
ホリン（３．２ｇ）を含む溶液を添加した。管を封印
し、そして溶液を９０℃で１６時間加熱した。溶液を乾
固するまで濃縮して、残渣をシリカ上でクロマトグラフ
ィ（０．２５％アンモニア（ＳＧ０．８８）を含有する
ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する）にか
け、所望の生成物を含有する画分を真空下で濃縮して標
記化合物を得た。ジエチルエーテル中にこの残渣を含む
溶液にメタノール中の１Ｍ−ＨＣｌを加えた。溶液を乾
固するまで濃縮し、そしてジエチルエーテルに再溶解さ
せて、標記化合物の塩酸塩の結晶をえた。 融点１９４〜１９８℃、［α］Ｄ ２２＋６５．０°（ｃ
＝０．５，Ｈ２Ｏ）。結晶は４０℃で；４０℃／７５％
比較的湿潤で；８０℃で；および２０００ＬＵＸで、少
なくとも５日間安定であると分かった。
【０３１０】実施例１３ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４
−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−（２−メチルアミノ
エチル）−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル
モルホリン：（レジオイソマーＢ） ａ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（Ｎ−
（カルボメトキシメチル−１，２，４−トリアゾル−３
−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
ル）モルホリン 製造例１１の化合物（２．９４ｇ）、炭酸カリウム
（２．０３ｇ）およびブロモ酢酸メチル（０．７４ｍ
ｌ）をジメチルホルムアミド中で４５分間加熱した。反
応物を酢酸エチルと水との間に置き、洗浄（ブライン）
し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、石油−酢酸エチル混合物
を使用するシリカ上で精製した。２つの生成物である異
性体Ａおよび異性体Ｂを白色フォームとして得た。
【０３１１】異性体Ａ： １Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８９（１Ｈ，ｓ），７．８４（１
Ｈ，ｓ），７．４８（３Ｈ，ｓ），７．３３〜７．３０
（３Ｈ，ｍ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１７．８），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．
８），４．９６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５），４．３９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），４．０４（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ
＝１０．１Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．５８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．８），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０），
２．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５），２．３７（１
Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝３．５），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．６）。
【０３１２】異性体Ｂ： １Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４３（１Ｈ，ｓ），７．８２（１
Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４），７．３
７（２Ｈ，ｓ），７．３１〜７．２５（３Ｈ，ｍ，Ｊ＝
３．２），５．１６（２Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．５），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
８），４．０８（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝１０．１），３．６
９（３Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），
３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７），３．３０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．
７），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５），２．４７
（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝３．４），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．５）。ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋１）。
【０３１３】ｂ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５
−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−
３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−
（Ｎ’−メチルカルボキシアミド）メチル−１，２，４
−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリン モノメチルアミンガスをメタノール（２５ｍｌ）中の上
述（ａ）の化合物を含む溶液にとおして、１０分間瀑気
し、その後１６時間封印した。反応混合物を蒸留し、酢
酸エチルに再溶解し、真空中で濃縮して白色固体になっ
た（３７４ｍｇ）。
【０３１４】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ８．０９（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，
ｓ），７．４５（２Ｈ，ｂｓ），７．３３（２Ｈ，
ｓ），７．３１（１Ｈ，ｂｓ），７．１３（２Ｈ，ｂ
ｓ），４．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７
６（２Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｂｓ），４．３６
（１Ｈ，ｂｓ），３．８５（１Ｈ，ｄ），３．６６（１
Ｈ，ｂｓ），３．６３（１Ｈ，ｂｓ），３．４９（１
Ｈ，ｄ），３．０３（１Ｈ，ｂｓ），２．８２（３Ｈ，
ｄ），２．８０（１Ｈ，ｂｓ），１．４６（３Ｈ，
ｄ）。ＭＳ（ＣＩ＋）５７３（Ｍ＋＋１）。
【０３１５】ｃ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５
−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−
３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−
（２−メチルアミノエチル）メチル−１，２，４−トリ
アゾル−３−イル）メチルモルホリン テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびボラン−テトラヒ
ドロフラン錯体（１．５９ｍｌ，１Ｍ）中に上述（ｂ）
の化合物を含む冷溶液を、さらに６０分間加熱（６０
℃）する以前に、６０分間撹拌した。３０分間還流して
加熱する以前に、反応物を蒸留し、Ｋ２ＣＯ３でＣＨ３
ＯＨに再溶解した。反応物を酢酸エチルに注ぎ、洗浄
（水×２、ブライン）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。
ＣＨ３ＯＨ−ジクロロメタン混合物を使用してシリカで
精製すると、標記化合物を無色の油状物として得た（５
４ｍｇ）。
【０３１６】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ７．９７（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，
ｓ），７．３９（２Ｈ，ｂｓ），７．２９〜７．２３
（３Ｈ，ｍ，Ｊ＝２．６），７．０６（２Ｈ，ｓ），
４．７７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６），４．２９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．９），４．２５（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝２．
６），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７），３．７６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２），３．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝３．５），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），３．
３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１），２．９５（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝９．３），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
９），２．５６（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝３．５），２．３６
（３Ｈ，ｓ），２．１６（１Ｈ，ｂｓ），１．３７（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６）。ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ５５８
（Ｍ＋＋１）。
【０３１７】表２の実施例１４から２１は、適切なＮ−
（４−アジドブト−２−ニイル）モルホリンおよび適切
なアミンを介して、実施例１２、方法Ｂに記載されたの
と同様の方法で製造された。
【０３１８】実施例２２ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェ
ニル−４−（１−（２−ピロリジノエチル）−１，２，
４−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリン ａ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（１−
（２−オキソ−２−ピロリジノエチル）−１，２，４−
トリアゾル−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニル
モルホリン 製造例１９の化合物（２．８６ｇ）、炭酸カリウム
（２．３７ｇ）および１−ブロモアセチルピロリジン
（１．２１ｇ）を含む溶液をジメチルホルムアミド（１
５ｍｌ）で６０℃に加熱した。混合物を冷却し、水と酢
酸エチルとの間に配置した。有機相を水、ブラインで洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を真空中で除去
し、そして残渣を、溶出剤としてジクロロメタン中に
１．５％メタノールを使用してシリカで精製した。これ
により、異性体Ａおよび異性体Ｂの２つの生成物を得
た。
【０３１９】異性体Ａ（１，２，４−トリアゾルの２位
でアルキル化）：１ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３
（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．３９〜７．
３０（５Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｓ），５．００
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．４Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ），４．２０（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），
３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．６２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．５１〜３．４
４（４Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｓ），３．３３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１１．４Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝１１．
８Ｈｚ），２．１２〜２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９７
〜１．８６（２Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ）。
【０３２０】異性体Ｂ（１，２，４−トリアゾルの１位
でアルキル化）：１ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９
（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．４７（２
Ｈ，ｂｓ），７．３６〜７．２７（３Ｈ，ｍ），７．１
４（２Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），４．８５（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝１１．４Ｈ
ｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．
６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．５９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．５３〜３．４８（４
Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），
３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．６０
（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．０８〜２．０
０（２Ｈ，ｍ），１．９４〜１．８４（２Ｈ，ｍ），
１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０３２１】ｂ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５
−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−
３−（Ｓ）−フェニル−４−（１−（２−ピロリジノエ
チル）−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルモ
ルホリン 水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の
１．０Ｍ溶液、１．９ｍｌ）を、０℃でテトラヒドロフ
ラン（５ｍｌ）中の上述（ａ）に記載された化合物（異
性体Ｂ）を含む溶液に添加した。混合物を室温に加温
し、１時間撹拌した。混合物を急冷（水酸化ナトリウム
および水）し、セライトを通して濾過して、無機物を除
去した。濾液を蒸留し、溶出剤としてジクロロメタン中
の１０％メタノールを使用してシリカで精製した。これ
により、生成物を黄色の油状体として得た。
【０３２２】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ８．０８（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，
ｓ），７．４９（２Ｈ，ｂｓ），７．３７〜７．３１
（３Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｓ），４．８５（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ），４．３３〜４．２４（１Ｈ，ｍ），４．
２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），
３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．８９
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｂ
ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．５９〜２．４９（４Ｈ，
ｍ），１．７９（４Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ）。
【０３２３】実施例２３ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェ
ニル−４−（２−（２−ピロリジノエチル）−１，２，
４−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリン 実施例２２ａ（異性体Ａ）に記載された化合物を、実施
例２２ｂに記載された手段により反応させて、標記化合
物を黄色の油状体として得た。
【０３２４】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ７．８０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），７．６１（１
Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．５３〜７．４８（２Ｈ，ｍ，Ｐ
ｈＨ），７．３８〜７．３４（３Ｈ，ｍ），７．１７
（２Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．３
４〜４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２３〜４．０７（３
Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），
３．６６（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
８Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），
２．８８〜２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８８〜２．７３
（２Ｈ，ｍ），２．８８〜２．７３（１Ｈ，ｍ），２．
５０（３Ｈ，ｂｓ），１．７３（４Ｈ，ｂｓ），１．４
（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０３２５】実施例２４ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４
−フルオロフェニル）−４−（５−モルホリノメチル−
１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリン この化合物を、実施例１２（方法Ａ）に記載された方法
により製造し、酢酸エチル、石油エーテル（６０〜８０
℃）およびメタノール（３：１０：０、その後１：０：
０、続いて９：０：１）を溶出剤として使用してシリカ
上でクロマトグラフィにより精製して、標記化合物を白
色のフォームとして得た。
【０３２６】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．
４３（４Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．
９，３．４Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６
Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），
３．４６〜３．６７（８Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｍ），４．
３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，
ｍ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１
６（２Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｂｓ），７．６４
（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ ＋）ｍ／ｚ６１８（ＭＨ＋，
５４％）。
【０３２７】表２の実施例２５〜２７を、適切なＮ−
（４−アジドブト−２−イニル）モルホリンおよび適切
なアミンを介して実施例１２、方法Ｂに記載されたもの
と同様の方法で製造した。
【０３２８】実施例２８ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（２−クロロ
−５−モルホリノメチル−１，３−イミダゾル−４−イ
ル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリ
ン 実施例７から得られた生成物（０．２ｇ）およびオキシ
塩酸リン（０．５ｍｌ）を還流で２０時間加熱した。混
合物を冷却し、ジクロロメタンおよび炭酸カリウム水溶
液の間に配置した。有機層を洗浄（Ｈ２Ｏ）し、乾燥
（ＭｇＳＯ４）させて、真空中で蒸発させた。１００％
酢酸エチル、続いて５％メタノール：９５％酢酸エチル
を使用してシリカ上でクロマトグラフィにより精製し
て、標記化合物を油状物として得た。 ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６５１（ＭＨ＋，１００％）。
【０３２９】実施例２９ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチル）イミダゾル−４−イル）メ
チル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリ
ン 塩酸４，５−ビス（クロロメチル）イミダゾール（英国
特許明細書ＧＢ−２，０６８，３６２−Ａ）を、実施例
４に例示された手段によって、製造例５の化合物と反応
させて、標記化合物を白色固体として得た。
【０３３０】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１９
（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．
９２〜３．０７（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．４４（３
Ｈ，ｍ），３．５６−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．１６
〜４．３３（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６
Ｈｚ），７．０１−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．３８−
７．６７（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５７５（Ｍ
Ｈ＋１＋，１００％）。
【０３３１】実施例３０ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，２，４−トリアゾル
−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェ
ニル）モルホリン ３，５−ビス（クロロメチル）トリアゾール（Ｊ．Ｈｅ
ｔ．Ｃｈｅｍ．（１９８６）２３，３６１−３６８）
を、実施例４に例示された手段によって、製造例５の化
合物と反応させて、標記化合物を固体として得た。
【０３３２】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．
１５（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ
＝１１．７，３．２Ｈｚ），２．７９〜２．８３（１
Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），
３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．４３〜
３．４８（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ２），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），
４．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７，３．２Ｈｚ），
４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．６９（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．７５Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｓ），７．２７（２
Ｈ，ｂｔ），７．４５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／
ｚ５７６（Ｍ＋＋１，１００％）。
【０３３３】表２の実施例３１〜３７は、適切なＮ−
（４−アジドブト−２−イニル）モルホリンおよび適切
なアミンにより、実施例１２、方法Ｂで記載されたもの
と同様の方法で製造された。
【０３３４】表１の実施例３８〜４１は、実施例４で記
載されたものと同様の方法で、適切なモルホリン、４，
５−ビス（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−２−
イミダゾリノンおよび適切なアミンから製造された。
【０３３５】実施例４２ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
５−チオモルホリノメチル−１，３−イミダゾ−ル−４
−イル）メチルモルホリンＳ−オキシド 実施例３８の化合物（６７ｍｇ、１当量）をＮ２下でＣ
Ｆ３ＣＯ２Ｈ（０．３ｍｌ）に溶解させ、さらに０℃に
冷却し、ＣＦ３ＣＯ３Ｈ（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ中２Ｍ、５７
μｌ；１．１当量）を添加した。０℃で１時間撹拌した
後、溶媒を真空中で除去し、そして残渣をＥｔＯＡＣ中
に溶解させて、飽和水 溶液で洗浄した。ＮａＨＣＯ３
溶液を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、濃縮して、黄色の発泡
体が残った。これを、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３
（３：９７：０．２５）を溶出剤として用いたカラムク
ロマトグラフィにより精製して、標記化合物を白色固体
として得た。
【０３３６】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ９．４８（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，
ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｍ），
７．１４（２Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），
４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．２３（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．６Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．７５（１
Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），
３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．０５−２．６０（９Ｈ，
ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ）。
【０３３７】表２の実施例４３〜６２は、適切なＮ−
（４−アジドブト−２−イニル）モルホリンおよび適切
なアミンにより、実施例１２、方法Ｂで記載されたもの
と同様の方法で製造された。
【０３３８】実施例６３ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（１−（２−
（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチル）−１，２，
４−トリアゾール−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−フ
ェニルモルホリン （ａ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（１−
（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−トリアゾール
−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 製造例１９の化合物（３．９０ｇ、７．８ｍＭ）を、２
−ブロモエタノール（１．６６ｍｌ、２３．４ｍＭ））
および炭酸カリウム（３．２３ｇ．２３．４ｍＭ）を含
有するジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中で２時間加
熱（６０℃）した。反応物を酢酸エチルに注ぎ、そして
水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発
させた。溶出剤としてメタノールジクロロメタン混合物
（３．０６ｇ）でシリカ上のクロマトグラフィにより、
２つの異性体を精製し、分離した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／
ｚ５４５。
【０３３９】（ｂ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，
５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）
−３−（Ｓ）−フェニル−４−（１−（２−トシルオキ
シエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メ
チルモルホリン 上記段階（ａ）から得られたアルコール（１．８１ｇ，
３．２２ｍＭ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）、塩化ト
シル（１．８４ｇ，９．６６ｍＭ）に溶かし，およびト
リエチルアミン（１．３４ｍｌ，９．６６ｍＭ）を添加
し、反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、
残渣を酢酸エチルに再溶解させて、水およびブラインで
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。生成物を、
溶出剤としてメタノール−ジクロロメタン混合物（１．
８７ｇ）を用いたシリカで精製した。
【０３４０】（ｃ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，
５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）
−４−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）
エチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチ
ル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 上記段階（ｂ）から得られたトシレート（０．２９ｇ，
０．４１ｍＭ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶
かし、ジプロピルアミン（０．１８ｍｌ，１．２４ｍ
Ｍ），およびトリエチルアミン（０．１８ｍｌ，１．２
４ｍＭ）を添加し、反応物を密封管で１８時間加熱し
た。残渣を酢酸エチルに溶解させて、水およびブライン
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、蒸発させた。メ
タノール−ジクロロメタン混合物を用いたシリカで精製
して標記化合物を得た（０．０９５ｇ）。
【０３４１】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）δ８．３１（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，
ｓ），７．４６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３６（２
Ｈ，ｓ），７．３２−７．２２（３Ｈ，ｍ），４．８９
−４．９２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．１８−４．０４
（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．５６（３Ｈ，ｍ），３．
０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．９４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．８Ｈｚ），２．４４−２．４０（１Ｈ，ｍ），
２．３０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３４（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３２−１．２０（４
Ｈ，ｍ）および０．７３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）。Ｍ／Ｓ＋６２８。
【０３４２】表３の実施例６４〜７４は、実施例６３で
記載されたものと同様の方法で、適切な１，２，４−ト
リアゾール−３−イルメチルモルホリンおよび適切なア
ミンから製造された。
【０３４３】実施例７５ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，２，４−トリアゾー
ル−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフ
ェニル）モルホリン （ａ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）
−（４−フルオロフェニル）−４−（１−（テトラヒド
ロ−２−ピラニル）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）
メチルモルホリン 製造例５の化合物（１ｇ、２．２８ｍＭ）を、イソプロ
パノール（２０ｍｌ）に溶解し、３，５−ビス（クロロ
メチル）−１−（テトラヒドロ−２−ピラニル）−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール（１．１４ｇ、４．５７ｍ
Ｍ）（Ｂｒａｄｓｈａｗ、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１
９８６），２３，３６１の方法で製造）および炭酸カリ
ウム（０．９５ｇ，６．８４ｍＭ）を加え、そして反応
物を６０℃に１８時間加熱した。ジメチルアミン（３当
量）をその後添加し、薬剤を封印管に移して、さらに１
８時間加熱した。その後、溶媒を除去し、残渣を、メタ
ノール−ジクロロメタン−アンモニア混合物で溶出する
シリカ上で精製し、標記化合物を得た（０．６２ｇ）。
【０３４４】（ｂ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，
５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）
−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，
２，４−トリアゾール−３−イル）メチル−３−（Ｓ）
−（４−フルオロフェニル）モルホリン 上記段階（ａ）から得られた保護アミン（０．６２ｇ，
０．９４ｍＭ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶かし，そ
してメタノール中のＨＣｌ（１Ｎ，２５ｍｌ）で処理
し、室温で１時間撹拌した。その後溶媒を除去し、残渣
をメタノール−ジクロロメタン−アンモニア混合物で溶
出したシリカで精製して、標記化合物を得た（０．４８
ｇ）。
【０３４５】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．２２
（２Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｓ），６．８５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．７２−４．６６（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ），４．１５−４．０７（１Ｈ，ｍ），３．
６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．４８（４
Ｈ，ｓ），３．４４−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．３８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．
１Ｈｚ），２．５０−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．１５
（６Ｈ，ｓ）および１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）。Ｍ／Ｓ ＥＳ＋５７６。
【０３４６】実施例７６ ４−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，２，
３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−
（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）
−３−メチルチオ−５−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）エトキシ）モルホリン 実施例５７の化合物（２７０ｍｇ、０．５１ミリモル）
を無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のナトリウムチオメトキシ
ド（１７８ｍｇ、２．５５ミリモル）と共に２−５時
間、１２０℃に加熱した。冷却溶液を水（１５０ｍｌ）
で希釈し、酢酸エチルで抽出し（４×４０ｍｌ）、乾燥
させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、５−１０％メ
タノール／ジクロロメタンでフラッシュシリカクロマト
グラフィにかけて精製される粗生油状物を得、標記化合
物の粘性ガム／ガラス状物を得た（１７０ｍｇ，６０
％）。
【０３４７】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．
１７（６Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４７
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．１，３．４Ｈｚ），２．８２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．
４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．５２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．９Ｈｚ），３．７０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７
Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．
６４（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｂ
ｓ），１０．０−１０．８（１Ｈ，ｖｂｒ ｓ）。ＭＳ
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５４（Ｍ＋１，１００％）。
【０３４８】実施例７７ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−
（１−（Ｒ）−（３−メチルチオ−５−（トリフルオロ
メチル）フェニル）エトキシ）４−（５−ピロリジノメ
チル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルモ
ルホリン 標記化合物は、実施例７６の方法により、実施例１８の
化合物から発泡体として製造された（６２０ｍｇ、８１
％）。
【０３４９】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．
７９（４Ｈ，ｂｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５−
２．６（５Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．
７Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），
３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．５７−
３．６４（２Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３．７Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈ
ｚ），４．２１（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．８Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），６．７１（２Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４７（２
Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８０（Ｍ＋１，１
００％）。
【０３５０】実施例７８ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−
（１−（Ｒ）−（３−メチルチオ−５−（トリフルオロ
メチル）フェニル）エトキシ）４−（５−モルホリノメ
チル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルモ
ルホリン 標記化合物は、実施例７６の方法により、実施例１９の
化合物から発泡体として製造された（１２６ｍｇ、６６
％）。
【０３５１】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ１．４０（３Ｈ，ｓ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．
３７（３Ｈ，ｓ），２．３２−２．４９（４Ｈ，ｍ），
２．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．９，３．４Ｈｚ），
２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．２５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．５７−３．６８（７Ｈ，
ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．
２３（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ），４．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．７
１（２Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｂ
ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９６（Ｍ＋１，５５
％）、２０３（１００％）。
【０３５２】実施例７９ ４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，
２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−２−（Ｒ）
−（１−（Ｒ）−（３−メチルチオ−５−（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニ
ルモルホリン 標記化合物は、実施例７６の方法により、実施例１０２
のトリアゾールから発泡体として製造された（１１６ｍ
ｇ、３６％）。
【０３５３】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．
２４（６Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５９
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．８，３．３Ｈｚ），３．２５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．３８−３．４４
（２Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈ
ｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．８Ｈ
ｚ）３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．２
３（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ），４．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．７
１（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３４−
７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３６（Ｍ＋１，１００％）。
【０３５４】実施例８０ ４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，
２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）
−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−
（Ｒ）−（３−３級−ブチルチオ−５−（トリフルオロ
メチル）フェニル）エトキシ）モルホリン 標記化合物は、実施例７６の方法により、実施例５７の
化合物から発泡体として製造された（１１７ｍｇ、６８
％）。
【０３５５】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ１．１９（９Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．５７
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ），２．９２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．３９−３．４４（２Ｈ，
ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ）３．６
２（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈ
ｚ），４．２３（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．７Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），
７．３１−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｂ
ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５
７８（Ｍ＋１，１００％）。
【０３５６】実施例８１ ４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，
２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）
−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−
（Ｒ）−（３−メチルスルフィニル−５−（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン 実施例７６のチオエーテル（１５５ｍｇ、０．２８ミリ
モル）をトリフルオロ酢酸（８００μｌ）に溶解し、０
℃に冷却して、トリフルオロ酢酸中のトリフルオロ過酢
酸（１５３μｌ、０．３０８ミリモル）の２．０Ｍ溶液
で、３０分間撹拌しながら処理した。反応混合物を０．
５Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、ジク
ロロメタンで抽出し（３×１５ｍｌ）、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた粗生固体（２０
０ｍｇ）を８％メタノール：ジクロロメタン中のフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標記
化合物を未分割立体異性体、白色発泡体として得た（８
１ｍｇ、５１％）。
【０３５７】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ１．４４および１．４６（３Ｈ総計、２×ｄ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．５６
（１Ｈ，ｍ），２．５９および２．６２（３Ｈ総計，２
×ｓ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），
３．２３および３．２６（１Ｈ総計，２×ｄ，Ｊ＝１
３．９Ｈｚ），３．４２−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．
６２（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．７５およ
び３．７９（１Ｈ総計，２×ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），
４．２２（１Ｈ，ｍ），４．３２および４．３５（１Ｈ
総計，２×ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，
ｍ），６．８５（１／２Ｈ，ｓ），７．０４−７．１３
（３Ｈ，ｍ），７．２４（１／２Ｈ，ｓ），７．５０
（２Ｈ，ｂｓ），７．７３および７．７５（１Ｈ総計，
２×ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７０（Ｍ＋１，１０
０％）。
【０３５８】実施例８２ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−
（１−（Ｒ）−（３−メチルスルフィニル−５−（トリ
フルオロメチル）フェニル）エトキシ）４−（５−ピロ
リジノメチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）
メチルモルホリン 実施例８１の方法により、実施例７７の化合物から、立
体異性体の未分割混合物として標記化合物を発泡体とし
て製造した（９０ｍｇ、６３％）。
【０３５９】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ１．４４および１．４６（３Ｈ総計、２×ｄ，
Ｊ＝６．６），１．８６（４Ｈ，ｂｓ），２．５０−
２．６０（１Ｈ，ｍ），２．５９および２．６２（３Ｈ
総計，２×ｓ），２．７０−２．９０（５Ｈ，ｍ），
３．２４および３．２６（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝１４．
０），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＜２），３．６２（１
Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１１．２），３．７１−３．８６（３
Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３２および４．
３５（１Ｈ総計，２×ｄ，Ｊ＝２．７），４．８９（１
Ｈ，ｍ），６．８９（１／２Ｈ，ｓ），７．０３−７．
１３（３Ｈ，ｍ），７．２５（１／２Ｈ，ｓ），７．４
９（２Ｈ，ｂｓ），７．７３および７．７５（１Ｈ総
計，２×ｓ）。ＭＳ（ＥＳ ＋）ｍ／ｚ５９６（Ｍ＋１，
１００％）。
【０３６０】実施例８３ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−
（１−（Ｒ）−（３−メチルスルフィニル−５−（トリ
フルオロメチル）フェニル）エトキシ）４−（５−モル
ホリノメチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）
メチルモルホリン 実施例８１の方法により、実施例７８の化合物から、立
体異性体の未分割混合物として標記化合物を発泡体とし
て製造した（１１３ｍｇ、９２％）。
【０３６１】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ１．３および１．４１（３Ｈ総計、２×ｄ，Ｊ
＝６．６），２．５４および２．５７（３Ｈ総計、２×
ｓ），２．５４−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．８２−
２．８９（１Ｈ，ｍ），３．０５および３．２５（４Ｈ
総計，ｖｂｒ ｓ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．５０
（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｍ），３．７２および
３．７４（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝１４．５），３．８５−
４．２２（６Ｈ，ｍ），４．２９および４．３３（１
Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝２．５），４．８１（１Ｈ，ｍ），
６．９９−７．０９（３・１／２Ｈ，ｍ），７．３０
（１／２Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｂｓ），７．６４
および７．６６（１Ｈ総計，２×ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）
ｍ／ｚ６１２（Ｍ＋１，１００％）。
【０３６２】実施例８４ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−
（１−（Ｒ）−（３−メチルスルホニル−５−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）エトキシ）４−（５−モルホ
リノメチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メ
チルモルホリン 実施例８３のスルホキシド（７８ｍｇ、０．１２８ミリ
モル）を、０℃に冷却したトリフルオロ酢酸（５００μ
ｌ）に溶解し、撹拌しながら２．５時間、トリフルオロ
酢酸中にトリフルオロ過酢酸を含む２．０Ｍ溶液（７０
μｌ、０．１４０ミリモル）で処理した。次に、さらに
当量のトリフルオロ過酢酸（７０μｌ、０．１４０ミリ
モル）を加え、実施例８１の方法により３時間後に生成
物を精製して、標記化合物を発泡体として得た（２７ｍ
ｇ、３４％）。
【０３６３】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ１．４７（３Ｈ、ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．
３８−２．４５（４Ｈ、ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝１１．９，３．５），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．７Ｈｚ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．２６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．４６−３．５１（２
Ｈ，ｍ），３．５６−３．６８（６Ｈ，ｍ），３．７９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，
ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．９
０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．５
０（２Ｈ，ｂｄ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．９７
（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６２８（Ｍ＋１，
１００％）。
【０３６４】実施例８５ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４
−フルオロフェニル）−４−（２−（５−（（Ｓ）−
（＋）−２−メトキシメチルピロリジノメチル）−１，
２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）モルホリン 段階Ａ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−
（ブト−３−イニル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフ
ェニル）モルホリン 製造例５の溶液（１．２４ｇ，１当量）、３−ブチン−
１−オール−トシレート（１．４３ｇ，２．５当量）、
Ｋ２ＣＯ３（１．３２ｇ，３．７当量）および乾燥ＤＭ
Ｆ（７ｍｌ）中のＮａＩ（触媒）を１００℃で１２時間
加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏおよ
びＥｔＯＡｃの間に配置した。層を分離し、水層をＥｔ
ＯＡｃで抽出した（２×）。混合有機層を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４），濃縮して、残渣をクロマトグラフィ（ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ９：１→４：１）により精製して、標
記化合物を透明な無色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ
４９０（ＭＨ＋）。
【０３６５】段階Ｂ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エト
キシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−
（４−ヒドロキシブト−３−イニル）モルホリン 段階Ａのアセチレン（１．２ｇ，１０当量）を乾燥ＴＨ
Ｆ（５ｍｌ）中に溶解し、その後−７８℃に冷却し、そ
してｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１ｍｌ、１．
０５当量）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間
撹拌し、その後飽和するまで、溶液にＨＣＨＯガスを通
気した。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。シ
リカゲルでの精製により（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１
→４：１）行なわれたワークアップ（ＮＨ４Ｃｌ／Ｅｔ
ＯＡｃ）により、標記化合物を透明な粘性油状物として
得た。ＭＳｍ／ｚ５２０（ＭＨ＋）。
【０３６６】段階Ｃ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エト
キシ）−４−（４−クロロブト−３−イニル）−３−
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 段階Ｂのアルコール（０．４２ｇ，１当量）を乾燥ＴＨ
Ｆ（５ｍｌ）中に、Ｎ ２下で溶解し、トリホスゲン（８
４ｍｇ、０．３５当量）を加え、さらにピリジン（１２
８μｌ，２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１
／２時間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ
２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、濃縮すると黄色の油状物が残った。これを、ク
ロマトグラフィにより（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１→
４：１）精製して、標記化合物を透明な粘性油状物とし
て得た。ＭＳｍ／ｚ５３８、５４０（ＭＨ＋）。
【０３６７】段階Ｄ Ｎ−（４−アジドブト−３−イニ
ル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）
−（４−フルオロフェニル）モルホリン 段階Ｃのクロリド（０．２３ｇ，１当量）およびＤＭＳ
Ｏ（０．８ｍｌ）中のＮａＮ３（３１ｍｇ，１当量）を
室温で１４時間撹拌した。ワークアップ（ＮＨ ４Ｃｌ／
ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を油状物として得た。
これは、さらに精製することなく使用される。
【０３６８】段階Ｅ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エト
キシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−
（２−（５−（（Ｓ）−（＋）−２−メトキシメチルピ
ロリジノメチル）−１，２，３−トリアゾール−４−イ
ル）エチル）モルホリン 段階Ｄのアジド（０．２０５ｇ，１当量）および（Ｓ）
−（＋）−２−メトキシメチルピロリジン（１１４μ
ｌ、３当量）の溶液を８０℃に、Ｎ２下で加熱し、溶媒
を真空中で除去し、そして残渣を、溶出剤としてＣＨ２
Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９８：２：０．１、その後
９７：３：０．１）を用いたクロマトグラフィにより精
製して、標記化合物を白色発泡体として得た。
【０３６９】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ７．６２（１Ｈ、ｓ），７．２４（２Ｈ、
ｍ），７．１４（２Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．７Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），４．３０（２Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１１．
３Ｈｚ），３．５３−３．３４（７Ｈ，ｍ），３．１９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．８６−２．５６
（６Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．０９（１
Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｍ），１．７０（３Ｈ，
ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。ＭＳｍ
／ｚ６６０。
【０３７０】実施例８６ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−
４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，
２，３−トリアゾール−４−イル）エチル−３−（Ｓ）
−（４−フルオロフェニル）モルホリン 段階Ａ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス
（トリフルオロメチル）フェニル）−２−３級−ブチル
ジメチルシリルオキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−
フルオロフェニル）モルホリン 製造例２１の生成物（２ｇ）を、無水ジクロロメタン
（１６ｍｌ）に窒素下で溶解し、０℃に冷却した。２，
６−ルチジン（０．５ｍｌ）および３級−ブチルジメチ
ルトリフルオロメタンスルホネート（１．０ｍｌ）を添
加し、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を洗浄
（Ｈ２Ｏ，ブライン）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そし
て真空中で蒸発させた。２０％−５０％酢酸エチル／石
油を使用した重力シリカカラムによる精製で、標記化合
物を無色の油状物として得た。
【０３７１】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ０．０４（３Ｈ、ｓ），０．００（３Ｈ、
ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），３．１５−３．３６（２
Ｈ，ｍ），３．６４−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９０
−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ），４．２２−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．
５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０４−７．１４（２Ｈ，
ｍ），７．２９−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．７４（１
Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５６７。
【０３７２】段階Ｂ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２
−３級−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）−３−
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ
ブト−２−イニル）モルホリン 実施例１２、方法Ｂの段階（ａ）に類似する形態で、上
述の段階Ａから得られた生成物を使用して製造し、標記
化合物を透明な油状物として得た。
【０３７３】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ０．００（３Ｈ、ｓ），０．０４（３Ｈ、
ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），２．９５−３．０９（２
Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｂｓ），３．７２−３．８
３（３Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
２，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｍ），４．５
０（２Ｈ，ｍ），４．９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２
９（２Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｂｓ），７．７６
（１Ｈ，ｓ）。
【０３７４】段階Ｃ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２
−３級−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）−４−
（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，２，３
−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４
−フルオロフェニル）モルホリン 実施例１２、方法Ｂの段階（ｂ）および（ｃ）に類似す
る形態で、上述の段階Ｂからえられた生成物を使用して
製造し、標記化合物を得た。
【０３７５】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ０．０２（３Ｈ、ｓ），０．００（３Ｈ、
ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），２．３０（６Ｈ，ｓ），
２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．９３−２．９８
（１Ｈ，ｂｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．４８−３．６３（３Ｈ，
ｍ），３．６８−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８４−
３．９７（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．４１（１Ｈ，
ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．９
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｂｓ），７．
５９（２Ｈ，ｖｂｒ ｍ），７．７４（１Ｈ，ｂｓ）。
【０３７６】段階Ｄ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２
−ヒドロキシエトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾール−４−イ
ル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モ
ルホリン 上述の段階Ｃの生成物（０．２ｇ）を、テトラヒドロフ
ラン（０．４２ｍｌ）中のフッ化テトラブチルアンモニ
ウム（１．０Ｍ）と共に、無水テトラヒドロフラン（２
ｍｌ）中で３０分間撹拌した。混合物を塩化アンモニウ
ム溶液と酢酸エチルの間に配置し、そして有機層を洗浄
し（Ｈ２Ｏおよびブライン）、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、真空中で蒸発させた。４−１０％ＭｅＯＨ／
０．１％ＮＨ４ＯＨ／ジクロロメタンを用いて溶出する
重力シリカカラムにより精製して、標記化合物を得た。
【０３７７】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ２．２６（６Ｈ、ｓ），２．５１（１Ｈ、
ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），
３．５１−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．３０−４．３６（２Ｈ，
ｍ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．１０（４
Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｖｂｒ ｓ），７．５９
（１Ｈ，ｂｓ）。
【０３７８】実施例８７ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−Ｎ−エ
チル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−１（または２
または３）−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−
イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 実施例１０１から得られた生成物（２ｇ）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（４ｍｌ）に、室温、窒素下で溶解
した。イオドメタンを添加し、続いて水素化ナトリウム
（６０％）（１４ｍｇ）を加え、混合物を１６時間撹拌
した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に配置し、有機
層を洗浄（Ｈ２Ｏ×２，ブライン）し、乾燥（ＭｇＳＯ
４）し、真空中で蒸発させた。１００％酢酸エチル、続
いて１０％メタノール／０．１％ＮＨ４ＯＨ／ジクロロ
メタンを用いて溶出する重力シリカカラムにより精製し
て、標記化合物を得た。
【０３７９】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ０．８５−１．０２（９Ｈ、ｍ），１．４４
（３Ｈ、ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２５−２．４０
（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．
７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｂｄ，
Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．
５Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），
３．４４（２Ｈ，ｓ），３．６０−３．７３（２Ｈ，
ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｍ），
４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．８３（１
Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｂｓ），７．３３（３Ｈ，
ｍ），７．４８（２Ｈ， ｖｂｒ ｓ），７．６１（１
Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６１３（ＭＨ＋，
１００％）。
【０３８０】実施例８８ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−
３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３
−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−
５−イル）メチルモルホリン 製造例６の化合物（０．５ｇ）をＮ−カルボメトキシ−
２−クロロアセトアミドラゾン（製造例２３）（１８２
ｍｇ）および炭酸カルシウム（０．３ｇ）をジメチルホ
ルムアミド（３．６ｍｌ）に懸濁し、混合物を６０℃で
２時間加熱した。混合物を１４０℃でさらに２時間加熱
した。混合物を冷却し、無機材料を、セライトを通して
濾過して取りのぞいた。溶媒をキシレンと共沸させて真
空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン中の１−１０
％メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィによ
りシリカ上で精製した。これにより、標記化合物を白色
粉末として得た（３００ｍｇ）。
【０３８１】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ２．３８−２．４１（１Ｈ、ｍ），２．７８
（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．８１−２．８４
（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈ
ｚ），３．４５−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．５８−３．６１（２
Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），
４．８８（１Ｈ，ｂｔ），７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｓ），７．５０（２
Ｈ，ｂｔ），７．８５（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１
Ｈ，ｓ），１１．３０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ
／ｚ５５１（Ｍ＋１，１０％）、４５４（Ｍ＋−ＣＨ２
トリアゾロン、２０）。
【０３８２】実施例８９ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−
３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，
２，４−トリアゾール−３−イル）メチルモルホリン 製造例６の化合物（２７０ｍｇ）、無水炭酸カリウム
（２５０ｍｇ）、およびＮ−ホルミル−２−クロロアセ
トアミドヒドラゾン（９２ｍｇ）（Ｉ．Ｙａｎａｇｉｓ
ａｗａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）（１９８４），２
７，８４９によって製造された。）を無水ジメチルホル
ムアミド中で６０℃で１時間加熱しさらに、１４０℃で
２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍ
ｌ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｇ）
で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
４）させ、真空中で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタ
ン中の７％メタノールを用いたシリカゲル上のクロマト
グラフィにより精製した。これにより、標記化合物を白
色固体として得た（２００ｍｇ、６０％）。
【０３８３】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ２．４７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．
８９（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．１８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．４４−３．４９（１
Ｈ，ｍ），３．５５−３．６１（４Ｈ，ｍ），３．６４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
１１．０Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ），４．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．１
１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，
ｓ），７．５２（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），
８．１９（１Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５３５
（Ｍ＋１，１０％）。
【０３８４】実施例９０ ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−ト
リアゾール−５−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−
フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２
−ヒドロキシエトキシ）モルホリン ジメチルホルムアミド中の製造例２２の化合物（３５０
ｍｇ）、Ｎ−カルボメトキシ−２−クロロアセトアミド
ヒドラゾン（１５０ｍｇ）（製造例２３）および炭酸カ
リウム（１５０ｍｇ）を全ての出発材料が消費されるま
で、６０℃で３時間加熱した。混合物をその後１４０℃
で３時間加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して
濾過し、無機物を除去した。残渣をキシレンを用いて蒸
発し、残りのジメチルホルムアミドを共沸させた。残渣
を、ジクロロメタン中の１−１０％メタノールを用いた
シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製した。これ
により、標記化合物をエーテルから再結晶させて発泡体
として得た。
【０３８５】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ２．３４−２．４６（１Ｈ、ｍ），２．７４−
２．８４（２Ｈ、ｍ），３．３４−３．４３（３Ｈ，
ｍ），３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．２１−
４．３１（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
０Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８８（１
Ｈ，ｓ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，
ｍ）。
【０３８６】実施例９１ ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１，３−イミダ
ゾ−ル−４−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）
−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−
２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオ
ロフェニル）モルホリン ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）中に製造例６の化合
物（２ｇ）、４−ブロモメチル−１，３−ジアセチル−
２−イミダゾロン（１．３８ｇ）（ＤｏｌａｎおよびＤ
ｕｓｈｉｎｓｋｙ、ＪＡＣＳ（１９４８）７０，６５７
の方法により製造された。）および炭酸カリウム（１．
２ｇ）を含む混合物を全出発モルホリンが反応してしま
うまで、室温で、３０分間撹拌した。混合物を水（１５
０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍ
ｌ）。混合抽出物をブラインで洗浄し、有機溶媒を真空
中で蒸発させた。残りの油状物をエタノール（２０ｍ
ｌ）に溶解し、そしてメチルアミン（エタノール中８Ｍ
溶液２ｍｌ）を添加した。この溶液を１時間撹拌し、溶
媒を真空中で蒸発させた。残りの油状物を、ジクロロメ
タン中の１−１０％メタノールを溶出剤として用いたシ
リカで精製した。これにより、生成物（２ｇ、８３％）
を白色発泡体として得た。これは、メタノール性塩化水
素で処理して、水から再結晶される白色固体を得ること
を特徴とする。
【０３８７】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ２．２２−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，見
かけｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４．０Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ），３．４３−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５７−
３．６２（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．２８（１Ｈ，
ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．８
１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｓ），７．０
９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，
ｓ），７．５４（２Ｈ，ｂｔ），７．８６（１Ｈ，
ｓ），９．６３（１Ｈ，ｓ），９．８３（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ５５０（Ｍ＋１，２０％），４５４
（８０）１１６（１００）。
【０３８８】実施例９２ ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−ピロリジノ
メチル−１，３−イミダゾ−ル−４−イル）メチル−２
−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３
−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中に製造例６の化合
物（１．８ｇ）、４，５−ビス（ブロモメチル）−１，
３−ジアセチル−２−イミダゾロン（Ｄｏｌａｎおよび
Ｄｕｓｈｉｎｓｋｙ、前出の方法により製造された。）
（２．２ｇ）および炭酸カリウムを含む混合物を全出発
モルホリンが反応するまで、室温で、１０分間撹拌し
た。得られた茶色の混合物に、ピロリジン（１．６５ｍ
ｌ，過剰）を滴下で加え、発熱反応を起こした。溶媒を
真空中で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し（３×５０
ｍｌ）、ブラインで洗浄した。有機層を、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）させ、そして溶媒を真空中で除去した。茶色の残
渣を、溶出剤として０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中
の３０％アセトニトリルを用いた媒質圧逆相Ｃ１８シリ
カゲルクロマトグラフィにより精製した。これにより、
標記化合物を淡黄色の固体として得た（１ｇ）。
【０３８９】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ１．６１（４Ｈ，ｂｓ），２．２６−２．３０
（５Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈ
ｚ），２．８３−２．８７（１Ｈ，ｂｄ），３．０２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．０Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ），３．４２−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．５７−
３．６０（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．２４（１Ｈ，
ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．７
９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｍ
ｃ），７．８５（１Ｈ，ｓ），９．６１（１Ｈ，ｓ），
９．６５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ６３３
（Ｍ＋＋１），４５４（５０％）。
【０３９０】実施例９３ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）−２−ホスホリルオキシエトキ
シ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−
（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリア
ゾール−５−イル）メチルモルホリン 乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の実施例８８の化
合物（２００ｍｇ）を、ジベンジルオキシジメチルアミ
ノホスフィン（２００ｍｇ）およびテトラゾール（１０
０ｍｇ）で処理した。反応物を２時間撹拌し、その後テ
トラゾール（１００ｍｇ）により１時間後、さらに１０
０ｍｇのジベンジルオキシジエチルアミノホスフィンで
処理した。４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．
０ｇ）を加える前に、反応物をさらに１時間撹拌し、そ
して１６時間撹拌した。反応物を炭酸カリウム溶液に注
ぎ、そして酢酸エチル中に抽出させた。有機層を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、そして溶出剤と
してメタノール−ジクロロメタン（４：９６）でシリカ
上のクロマトグラフィにより精製し、油状物を得た。こ
れを、メタノール（２ｍｌ）に溶解し、そしてギ酸アン
モニウム（１００ｍｇ）および水酸化パラジウム（炭素
上で２０％）を添加した。反応混合物を還流して１時間
加熱し、その後濾過し、蒸発させ、アセトニトリル／水
から凍結乾燥して、標記化合物のアンモニウム塩を得た
（９３ｍｇ）。
【０３９１】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）δ１１．２９（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，
ｓ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｍ），
７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９６（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．６Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈ
ｚ），３．９２−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６８−
３．６３（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．５５（１Ｈ，
ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．３
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．８２−２．７
９（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈ
ｚ），２．４１−２．３５（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）６３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９２】実施例９４ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）−２−ホスホリルオキシエトキ
シ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−
（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルモルホ
リン 実施例９３の方法による実施例８９の化合物から標記化
合物のアンモニウム塩を製造した。
【０３９３】１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭ
ＳＯ＋０．１％ ＴＦＡ）δ８．７４（１Ｈ，ｓ），
７．９５（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｂｓ），７．
５４（２Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚおよび５Ｈ
ｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），４．６６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
１１Ｈｚ），３．９５−４．２７（３Ｈ，ｍ），３．７
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）および３．４１−３．５
５（１Ｈ，ｍ）。
【０３９４】実施例９５ ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−ト
リアゾール−５−イル）−３−（Ｓ）−フェニル−２−
（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−（トリフルオロメチル）
フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン 実施例８８に例示された方法により製造例３０の化合物
から製造した。ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋１）
＋，７１％。
【０３９５】実施例９６ ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−ト
リアゾール−５−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−
（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）
フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−
フェニルモルホリン 実施例８８に例示された手段により、ジメチルホルムア
ミド中で、製造例２７の化合物（６００ｍｇ）、Ｎ−カ
ルボメトキシ−２−クロロアセトアミドラゾン（２７１
ｍｇ）および炭酸カリウム（２５８ｍｇ）を反応させ
た。これにより、生成物をエーテル／ヘキサンから再結
晶される白色固体として得た（２２０ｍｇ、３０％）。
【０３９６】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ２．３８（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｓ），３．３８
−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１
４．０Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．
２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．３４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９
６（１Ｈ，ｓ），７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｍ）。Ｍ
Ｓ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋１，２０％）。
【０３９７】実施例９７ ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−ト
リアゾール−５−イル）メチル−２−（Ｒ）（１−
（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）
フェニル）−２−ホスホリルオキシエトキシ）−３−
（Ｓ）−フェニルモルホリン 実施例９３に例示された手段により、実施例９６の化合
物から、標記化合物のアンモニウム塩を製造した。
【０３９８】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ１１．２９（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．２９
（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈ
ｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１０．８Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．２
８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．８０−３．７
６（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈ
ｚ），３．５７−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．４７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．８３−２．７６（１
Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），
２．４６−２．３６（１Ｈ，ｍ）。
【０３９９】実施例９８ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−
４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−ト
リアゾール−５−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニル
モルホリン 実施例８８で例示された手段により、製造例１７の化合
物をＮ−カルボメトキシ−２−クロロアセトアミドラゾ
ン（製造例２３）と反応させた。これにより、生成物を
白色固体として得た。
【０４００】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ２．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５
Ｈｚ）、２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），
２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．３９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．４４−３．４７
（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ），３．６０（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．２８（１
Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），
４．７７−４．８３（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３４
（３Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｓ），７．４８−７．
５０（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），１１．２０
（１Ｈ，ｓ）１１．２５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ
／ｚ５３３（Ｍ＋１，３０％）４３４（２０），１１７
（１００）。
【０４０１】実施例９９ ２（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）−２−ホスホリルオキシエトキ
シ）−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，
４−トリアゾール−５−イル）メチル−３−（Ｓ）−フ
ェニルモルホリン 実施例９３の方法により、実施例９８
から標記化合物のアンモニウム塩を製造した。
【０４０２】１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）δ１１．２６（１Ｈ，ｓ）、７．８３（１Ｈ，
ｓ），７．４８−７．２４（７Ｈ，ｍ），４．９５（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
６），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２），３．９２
−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６４（１Ｈ，
ｍ），３．５５−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．４８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．４），２．８４−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．７８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４），２．４２（１Ｈ，ｍ）。
２５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４中の４０％アセトニトリルと、
０．２％トリエチルアミン（ｐＨ３．０）と共に溶出す
るザルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）Ｚ−Ｐｈ上のＨＰＬＣ
（２５０×４．６ｍｍ内径５μＭ）カラム、流速１ｍｌ
／分、ＵＶ検知器２１０ｎＭ。滞留時間４．６８分。
【０４０３】実施例１００ ３−（Ｓ）−フェニル−４−（１，２，４−トリアゾー
ル−３−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−３−（ト
リフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキ
シ）モルホリン 実施例８９に例示された方法により、製造例３０の化合
物から塩酸塩を製造した。 ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４９（（Ｍ＋１）＋，１００
％）。
【０４０４】表２の実施例１０１および１０２は、適切
なＮ−（４−アジドブト−２−イニル）モルホリンおよ
び適切なアミンにより、実施例１２、方法Ｂで記載され
たのと同様の方法で製造した。
【０４０５】
【表１】
【０４０６】
【表２】
【０４０７】
【表３】
【０４０８】
【表４】
【０４０９】
【表５】
【０４１０】
【表６】
【０４１１】
【表７】
【０４１２】
【表８】
【０４１３】
【表９】
【０４１４】
【表１０】
【０４１５】
【表１１】
【０４１６】
【表１２】
【０４１７】
【表１３】
【０４１８】
【表１４】
【０４１９】
【表１５】
【０４２０】
【表１６】 以下の実施例は、本発明による医薬組成物を例示する。
【０４２１】 実施例１０３Ａ １〜２５ｍｇの化合物を含有する錠剤 量（ｍｇ） 式（Ｉ）で表される化合物 １．０ ２．０ ２５．０ 微晶質セルロース ２０．０ ２０．０ ２０．０ 改質食品コーンスターチ ２０．０ ２０．０ ２０．０ ラクトース ５８．５ ５７．５ ３４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ ０．５ ０．５
【０４２２】 実施例１０３Ｂ ２６〜１００ｍｇの化合物を含有する錠剤 量（ｍｇ） 式（Ｉ）で表される化合物 ２６．０ ５０．０ １００．０ 微晶質セルロース ８０．０ ８０．０ ８０．０ 改質食品コーンスターチ ８０．０ ８０．０ ８０．０ ラクトース ２１３．５ １８９．５ １３９．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ ０．５ ０．５
【０４２３】式（Ｉ）で表される化合物、セルロース、
ラクトースおよび一部のコーンスターチを混合し、さら
に１０％コーンスターチペーストに顆粒化した。得られ
た顆粒を分子ふるいにかけ、乾燥させそして残りのコー
ンスターチおよびステアリン酸マグネシウムとブレンド
する。その後、得られた顆粒は、１錠当たり１．０ｍ
ｇ，２．０ｍｇ，２５．０ｍｇ，２６ｍｇ，５０．０ｍ
ｇおよび１００ｍｇの有効化合物を含有する錠剤に圧縮
される。
【０４２４】 リン酸ナトリウム、クエン酸１水和物および塩化ナトリ
ウムを１部の水に溶かす。式（Ｉ）で表される化合物を
溶液に溶かすかまたは懸濁し、容量までにする。
【０４２５】
【０４２６】白色軟質パラフィンを溶融するまで加熱す
る。液体パラフィンおよび乳化ワックスを加えて、溶解
するまで撹拌する。式（Ｉ）で表される化合物を加え
て、分散するまで撹拌を続ける。その後、固体になるま
で混合物を冷却する。
【０４２７】 式（Ｉ）で表される化合物を、商業的に入手可能なツイ
ーン８０ＴＭ（ポリオキシエチレンソルビタン モノオ
レートおよび５％マンニトール（等張）水溶液の溶液に
直接溶かす。
【０４２８】 式（Ｉ）で表される化合物を、商業的に入手可能なイン
トラリピッドＴＭ（１０または２０％）に直接溶かして
乳化剤を形成する。
【０４２９】
【０４３０】全材料を殺菌し、そして発熱物質をなく
す。式（Ｉ）で表される化合物を大豆油に溶かす。その
後、この溶液を卵リン脂質、グリセロールおよび水と混
合することにより乳液を形成する。その後、その乳液を
滅菌バイアルに封入する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｆ 9/6533 Ｃ０７Ｆ 9/6533 // Ｃ０７Ｄ 413/06 Ｃ０７Ｄ 413/06 413/14 413/14 (31)優先権主張番号 ９４１６４２８．２ (32)優先日 平成６年８月15日(1994．8．15) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 テイモシー・ハリスン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 アンガス・マリー・マクラウド イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 アンドリユー・ペイト・オーウインズ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 アイリーン・メアリー・シワード イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 クリストフアー・ジヨン・スウエイン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 マーチン・リチヤード・テイール イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ
    １−６アルコキシ、ＣＦ ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、Ｓ
    ＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲ ｂ、Ｃ
    ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ１−４
    アルコキシにより置換されたＣ１−４アルキルであり、
    その際、Ｒａ及びＲｂは各々独立に水素又はＣ１−４ア
    ルキルを表し；Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキ
    ル、Ｃ１−４アルコキシにより置換されたＣ１−６アル
    コキシ、又はＣＦ３であり；Ｒ３は水素、ハロゲン、又
    はＣＦ３であり；Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アル
    キル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｓ
    Ｒａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａ
    Ｒｂ、Ｃ ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又は
    Ｃ１−４アルコキシにより置換されたＣ１−４アルキル
    であり、その際、Ｒａ及びＲｂは各々独立に水素又はＣ
    １ −４アルキルを表し；Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ
    １−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシにより置換された
    Ｃ１−６アルコキシ、又はＣＦ３であり；Ｒ６は、所望
    により＝Ｏ、＝Ｓ又はＣ１−４アルキル基により置換さ
    れ、そして所望により式ＺＮＲ７Ｒ８（式中、ＺはＣ
    １−６アルキレン又はＣ３−６シクロアルキレンであ
    る）の基により置換された、２又は３の窒素原子を含有
    する５員又は６員の複素環であり；Ｒ７は、水素、Ｃ
    １−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル若しくはＣ
    ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、又はＣ１−４
    アルコキシ若しくはヒドロキシルにより置換されたＣ
    ２−４アルキルであり；Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキ
    ル、Ｃ３−７シクロアルキル若しくはＣ３−７シクロア
    ルキルＣ１−４アルキルであるか、又はＣ１−４アルコ
    キシ、ヒドロキシル及び複素脂肪族環（ここで、当該複
    素環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つの異種
    原子を含有する４、５若しくは６員の複素脂肪族環であ
    る）から選択された１つ又は２つの置換基により置換さ
    れたＣ２−４アルキルであるか；又は、Ｒ７、Ｒ８及び
    それらが結合している窒素原子が４〜７の環原子を有す
    る複素脂肪族環を形成し、その際当該複素脂肪族環は、
    ヒドロキシ及び所望によりＣ１−４アルコキシ若しくは
    ヒドロキシル基により置換されたＣ１−４アルキルから
    選択された１つ又は２つの基により所望により置換さ
    れ、且つ、所望により２重結合を含有し、また該環は、
    酸素若しくは硫黄の環原子、基Ｓ（Ｏ）若しくはＳ
    （Ｏ）２、又はＮＨ若しくはＮＲｃ部分（ここで、Ｒｃ
    は所望によりヒドロキシ若しくはＣ１−４アルコキシに
    より置換されたＣ１−４アルキルである）の構成要素に
    なる第２の窒素原子を含有してもよく；又は、Ｒ７、Ｒ
    ８及びそれらが結合している窒素原子は、６〜１２の環
    原子を有する非芳香族アザ２環式環系を形成するか；又
    は、Ｚ、Ｒ７及びそれらが結合している窒素原子は、所
    望により酸素の環原子を含有してよい４〜７の環原子を
    有する複素脂肪族環を形成し；Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、各
    々独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであるか、又
    は、Ｒ９ａ及びＲ９ｂがそれらが結合している炭素原子
    と一緒になってＣ５−７環を形成し；Ｘは所望によりオ
    キソにより置換された１〜４の炭素原子のアルキレン鎖
    であり； 及びＹは、所望により、ヒドロキシル基又は
    基−ＯＰ＊のいずれかにより置換されたＣ１−４アルキ
    ルであり、ここで、Ｐ＊は、ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−・Ｍ＋、
    ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋、又はＰＯ（Ｏ−）２・Ｄ２＋
    であり、Ｍ＋は医薬上許容し得る一価の対イオンであ
    り、Ｄ２＋は医薬上許容し得る二価の対イオンであり；
    但し、ＹがＣ１−４アルキルである場合には、Ｒ６は少
    なくとも上述で定義されたとおりの式ＺＮＲ７Ｒ８の基
    により置換されている］で表される化合物、又はその医
    薬上許容し得る塩を、医薬上許容し得る担体又は賦形剤
    と共に含有する、哺乳動物のタキキニン受容体に拮抗す
    るための医薬組成物。
  2. 【請求項２】 前記化合物が式（Ｉａ）： 【化２】 ［式中、Ａ１は、フッ素又はＣＦ３であり；Ａ２は、フ
    ッ素又はＣＦ３であり；Ａ３は、フッ素又は水素であ
    り； 及びＸ、Ｙ及びＲ６は請求項１に定義されたとお
    りである]で表される化合物又はその医薬上許容し得る
    塩である、請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 Ｙがヒドロキシ基により置換されたＣ
    １−４アルキル基を表す、請求項１又は２に記載の組成
    物。
  4. 【請求項４】 ＹがＣ１−４アルキル基を表し、但し、
    Ｒ６が少なくとも請求項１で定義されたとおりの式ＺＮ
    Ｒ７Ｒ８の基により置換されている、請求項１又は２に
    記載の組成物。
  5. 【請求項５】 Ｒ６が 【化３】 から選択される複素環式環を表す、請求項１〜４のいず
    れか１項に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記化合物が式（Ｉｂ）： 【化４】 ［式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は請求項２に定義されたと
    おりであり、そしてＺ、Ｒ７及びＲ８は請求項１に定義
    されたとおりである］で表される化合物又はその医薬上
    許容し得る塩である、請求項１又は２に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記化合物が式（Ｉｃ）： 【化５】 ［式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は請求項２に定義されたと
    おりであり、そしてＱ１はＣＨ、Ｎ又はＣ−ＺＮＲ７Ｒ
    ８であり、ここでＺ、Ｒ７及びＲ８は請求項１に定義さ
    れたとおりである］で表される化合物又はその医薬上許
    容し得る塩である、請求項１又は２に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記化合物が式（Ｉｄ）： 【化６】 ［式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は請求項１に定義されたと
    おりであり、Ｑ２はＣＨ又はＮであり、そしてＺ、Ｒ７
    及びＲ８は請求項１に定義されたとおりである］で表さ
    れる化合物又はその医薬上許容し得る塩である、請求項
    １又は２に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 前記化合物が、 (1) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−
    （２，３−ジヒドロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
    メチル−２−オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）
    メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホ
    リン； (2) ４−（２，３−ジヒドロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメ
    チルアミノ）メチル−２−オキソ−１，３−イミダゾル
    −４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェ
    ニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−
    ５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モル
    ホリン； (3) ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−
    （Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフ
    ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（２，３−
    ジヒドロ−２−オキソ−５−ピロリジノメチル−１，３
    −イミダゾル−４−イル）メチルモルホリン； (4) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−
    （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジ
    ヒドロ−２−オキソ−５−ピロリジノメチル−１，３−
    イミダゾル−４−イル）メチルモルホリン； (5) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−
    （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジ
    ヒドロ−５−（４−ヒドロキシピペリジノ）メチル−２
    −オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチルモル
    ホリン； (6) ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−
    （Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフ
    ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（２，３−
    ジヒドロ−５−モルホリノメチル−２−オキソ−１，３
    −イミダゾル−４−イル）メチルモルホリン； (7) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−
    （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジ
    ヒドロ−５−モルホリノメチル−２−オキソ−１，３−
    イミダゾル−４−イル）メチルモルホリン； (8) ４−（５−アゼチジニルメチル−２，３−ジヒ
    ドロ−２−オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メ
    チル−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（ト
    リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（４−
    フルオロフェニル）モルホリン； (9) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−
    （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジ
    ヒドロ−５−（Ｎ−メチルピペラジニル）メチル−２−
    オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチルモルホ
    リン； (10) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−
    （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジ
    ヒドロ−５−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミノメ
    チル）−２−オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）
    メチルモルホリン； (11) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−
    （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジ
    ヒドロ−２−オキソ−５−（Ｎ−（２−ピロリジノエチ
    ル）アミノメチル）−１，３−イミダゾル−４−イル）
    メチルモルホリン； (12) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−
    （５−（ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリア
    ゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロ
    フェニル）モルホリン； (13) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−
    （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−（Ｎ’
    −メチルアミノエチル）−１，２，４−トリアゾル−３
    −イル）メチルモルホリン； (14) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−
    （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（５−（Ｎ−
    メチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−
    イル）メチルモルホリン； (15) ４−（５−アミノメチル）−１，２，３−トリ
    アゾル−４−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）
    −（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エ
    トキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モル
    ホリン； (16) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−
    （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（５−ピロリ
    ジノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メ
    チルモルホリン； (17) ４−（５−（アゼチジニルメチル）−１，２，
    ３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４
    −フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−
    （３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニ
    ル）エトキシ）モルホリン； (18) ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−
    （Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフ
    ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（ピ
    ロリジノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イ
    ル）メチルモルホリン； (19) ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−
    （Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフ
    ルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（モ
    ルホリノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イ
    ル）メチルモルホリン； (20) ４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）
    −１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−
    （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１
    −（Ｒ）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エ
    トキシ）モルホリン； (21) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−
    （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（５−（Ｎ’
    −メチルピペラジノメチル）−１，２，３−トリアゾル
    −４−イル）メチルモルホリン； (22) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−
    （Ｓ）−（４−（１−（２−ピロリジノエチル）−１，
    ２，３−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリン； (23) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−
    （Ｓ）−フェニル−４−（２−（２−ピロリジノエチ
    ル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルモル
    ホリン； (24) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−
    （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（５−（モル
    ホリノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）
    メチルモルホリン； (25) ４−（５−（アゼチジニルメチル）−１，２，
    ３−トリアゾル−４−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１
    −（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ
    ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
    ル）モルホリン； (26) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−
    （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（５−（ピロ
    リノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メ
    チルモルホリン； (27) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−
    （５−（ビス（メトキシエチル）アミノメチル）−１，
    ２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−
    （４−フルオロフェニル）モルホリン； (28) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−
    （２−クロロ−５−モルホリノメチル−１，３−イミダ
    ゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロ
    フェニル）モルホリン； (29) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−
    （５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，３−イ
    ミダゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フル
    オロフェニル）モルホリン； (30) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−
    （５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，２，４
    −トリアゾル−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−
    フルオロフェニル）モルホリン； (31) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−
    （５−（Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチ
    ルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イ
    ル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； (32) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−
    （５−（２−メトキシエチル）アミノメチル−１，２，
    ３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェ
    ニルモルホリン； (33) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−
    （５−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル）ア
    ミノメチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチ
    ル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； (34) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−
    （５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチ
    ル）アミノメチル−１，２，３−トリアゾル−４−イ
    ル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； (35) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−
    （５−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチ
    ル）アミノメチル−１，２，３−トリアゾル−４−イ
    ル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； (36) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−
    （５−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノメチル−１，２，３−ト
    リアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモ
    ルホリン； (37) ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−
    （５−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノメチル−１，２，
    ３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェ
    ニルモルホリン； (38) ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエ
    トキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４
    −（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリ
    アゾル−５−イル）メチルモルホリン； (39) ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエ
    トキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４
    −（１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルモルホ
    リン； (40) ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，
    ２，４−トリアゾル−５−イル）メチル−３−（Ｓ）−
    （４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）
    −（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニ
    ル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン； (41) ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１，３
    −イミダゾル−４−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−
    （Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
    ル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−
    フルオロフェニル）モルホリン； (42) ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−ピ
    ロリジノメチル−１，３−イミダゾル−４−イル）メチ
    ル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリ
    フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキ
    シ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリ
    ン； (43) ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，
    ２，４−トリアゾル−５−イル）−３−（Ｓ）−フェニ
    ル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−（トリフルオロ
    メチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホ
    リン； (44) ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，
    ２，４−トリアゾル−５−イル）メチル−２−（Ｒ）−
    （１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメ
    チル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−
    （Ｓ）−フェニルモルホリン； (45) ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエ
    トキシ）−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，
    ２，４−トリアゾル−５−イル）メチル−３−（Ｓ）−
    フェニルモルホリン；及び (46) ３−（Ｓ）−フェニル−４−（１，２，４−ト
    リアゾル−３−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−３
    −（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ
    エトキシ）モルホリン 又はその医薬上許容し得る塩から選択される、請求項１
    に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記化合物が式（Ｉｅ）： 【化７】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、
    Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｘ及びＰ＊は請求項１に定義されたと
    おりである］で表される、請求項１に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 前記化合物が式（Ｉｆ）： 【化８】 ［式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は請求項２に定義されたと
    おりであり、Ｘ、Ｒ６及びＰ＊は請求項１に定義された
    とおりである］で表される、請求項１又は２に記載の組
    成物。
  12. 【請求項１２】 前記化合物が式（Ｉｇ）： 【化９】 ［式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は請求項２に定義されたと
    おりであり、Ｑ１はＣＨ、Ｎ又はＣ−ＺＮＲ７Ｒ８であ
    り、Ｚ、Ｒ７、Ｒ８及びＰ＊は請求項１に定義されたと
    おりである］で表される、請求項１又は２に記載の組成
    物。
  13. 【請求項１３】 前記化合物が式（Ｉｈ）： 【化１０】 ［式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は請求項２に定義されたと
    おりであり、Ｑ１はＣＨ、Ｎ又はＣ−ＺＮＲ７Ｒ８であ
    り、Ｚ、Ｒ７、Ｒ８及びＰ＊は請求項１に定義されたと
    おりであり、Ｑ２はＣＨ又はＮである］で表される化合
    物又はその医薬上許容し得る塩である、請求項１又は２
    に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 前記化合物が、 (1) ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）−２−ホスホリルオ
    キシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
    ル）−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，
    ４−トリアゾル−５−イル）メチルモルホリン； (2) ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）−２−ホスホリルオ
    キシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
    ル）−４−（１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチ
    ルモルホリン； (3) ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，
    ２，４−トリアゾル−５−イル）メチル−２−（Ｒ）−
    （１−（Ｓ）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチ
    ル）フェニル）−２−ホスホリルオキシエトキシ）−３
    −（Ｓ）−フェニルモルホリン； 及び (4) ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）フェニル）−２−ホスホリルオ
    キシエトキシ）−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ
    −１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル−３−
    （Ｓ）−フェニルモルホリン 又はその医薬上許容し得る塩から選択される、請求項１
    ０に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 前記化合物が式（Ｉｉ）： 【化１１】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、
    Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｘ及びＹは請求項１に定義されたとお
    りである］で表される化合物又はその医薬上許容し得る
    塩である、請求項１に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 前記化合物が、２−（Ｒ）−（１−
    （Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
    ル）エトキシ）−４−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
    チル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−
    ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン又は
    その医薬上許容し得る塩である、請求項１に記載の組成
    物。
  17. 【請求項１７】 前記化合物が、２−（Ｒ）−（１−
    （Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
    ル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−
    フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾル−
    ３−イル）メチルモルホリン又はその医薬上許容し得る
    塩である、請求項１に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 痛み又は炎症を治療又は予防するため
    の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 偏頭痛を治療又は予防するための請求
    項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 嘔吐を治療又は予防するための請求項
    １〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 鬱病を治療又は予防するための請求項
    １〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 不安を治療又は予防するための請求項
    １〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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