JP2000229901A

JP2000229901A - フェノキシアルキルハライド誘導体の新規製造法

Info

Publication number: JP2000229901A
Application number: JP11033497A
Authority: JP
Inventors: Yoshinori Kato; 義則加藤; Hideki Kato; 秀樹加藤
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-02-10
Filing date: 1999-02-10
Publication date: 2000-08-22
Anticipated expiration: 2019-02-10
Also published as: JP3662761B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】フェノキシアルキルハライド、特に２−（ｏ−
エトキシフェノキシ）エチルブロマイドとそれを使った
スルファモイル置換フェネチルアミン誘導体の工業上優
れた新規製造法を提供する。【解決手段】一般式IIの化合物にハロゲン化アルカリを
反応させる一般式Iのフェノキシアルキルハライドの製
造法、及び一般式IIの化合物にハロゲン化物を反応させ
て一般式Iの化合物とし、アミン化合物Ｖを反応させる
一般式ＶＩのスルファモイル置換フェネチルアミン誘導
体の製造法。（Ｒは低級アルキル基、Ｙはスルフォニルなど脱離基を
意味する。以下同様）（Ｘはハロゲンを意味する。）（Ｒ₁、Ｒ₃は水素又は低級アルキル基、Ｒ₂は水酸基、
低級アルキル基又は低級アルコキシ基、Ｒ₆は水素又は
ハロゲンを意味する。以下同様）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する分野】本発明は、（Ｒ）−５−［２−
［［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］
−２−メチルエチル］−２−メトキシベンゼンスルフォ
ンアミド塩酸塩（一般名“タムスロシン・塩酸塩”）を
含む一連のスルファモイル置換フェネチルアミン誘導体
の工業上優れた製造中間体として有用なフェノキシアル
キルハライド誘導体、特に、２−（ｏ−エトキシフェノ
キシ）エチルハライドの新規製造法に関するものであ
り、また、該中間体を経由する前記スルファモイル置換
フェネチルアミン誘導体の新規製造法に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】従来、一般的なフェノキシアルキルハラ
イドの製造法としては、フェノールとアルキレンジハラ
イドとを用いて縮合させる方法が知られている。即ち、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８（３）３５６−３６７（１９
６５）には、ｏ―メトキシフェノールとエチレンジハラ
イドとを水酸化ナトリウムの存在下に反応させることが
記載されている。しかしながら、フェノキシアルキルハ
ライドを製造する為に、アルカリ存在下に低級アルコキ
シフェノールとアルキレンジハライドとを反応させる方
法は本発明者等が追試してみたところ、アルキレンジハ
ライドと２つのアルコキシフェノールが縮合した２量体
である１，２−ビス（アルコキシフェノキシ）エタンが
大量に副成してしまい、目的物の生成率を低下させると
共に、その後の蒸留精製が不可欠なものであった。ま
た、上記文献の実験例に従ってエチレン１，２−ジブロ
マイドをｏ−エトキシフェノールに対して２等量使用し
た場合には、目的物の２−（ｏ−エトキシフェノキシ）
エチルブロマイドの他２量体である１，２−ビス（ｏ−
エトキシフェノキシ）エタンが副成した。この２量体の
副成を抑制する為には、アルコキシフェノールに対して
大過剰のアルキレンジハライド使用が必要となるが、ア
ルキレンジハライドがアルカリにより分解して副成され
るビニルハライドがより低沸点で飛散し易い物質である
為、環境保全或いは安全衛生面における問題点を有して
いた。また、大量に副成した２量体を除去するために不
可欠な高温、高真空での蒸留精製は、工業生産上は特殊
設備を要する為に、規模拡大や操作性及び経済効果にお
いて大きなマイナス要因とされていた。

【０００３】一方、本発明の目的化合物であるフェノキ
シアルキルハライドは、ベンジルアミンなどのアミノ化
合物と反応させてそのアミン誘導体を製造するための重
要な中間体として有用な化合物である。例えば、特公昭
６２−５２７４２号には対応するアミン誘導体を反応さ
せることにより、優れたα−アドレナリン受容体遮断作
用を有し血圧降下剤として有用なスルファモイル置換フ
ェネチルアミン誘導体が得られることが記載されてい
る。これらのα−アドレナリン受容体遮断作用を有する
化合物のうち、タムスロシン・塩酸塩は本出願人会社に
よって開発され、前立腺肥大に伴う排尿障害の治療剤と
して既に販売されており、本発明の目的化合物であるフ
ェノキシアルキルハライド誘導体並びにタムスロシン・
塩酸塩自体を安価且つ収率よく製造するための製造法の
開発が望まれていた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、一般式
（Ｉ）で示されるフェノキシアルキルハライド誘導体の
新規製法を提供することを課題とする。また、本発明の
目的化合物である一般式（Ｉ）を使用する特にタムスロ
シン・塩酸塩の新規製法を提供することを課題とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等はフェノキシ
アルキルハライド誘導体の新規製法並びに一般式（Ｉ）
を使用する特にはタムスロシン・塩酸塩の新規製法に関
し鋭意研究した結果本発明を完成した。

【０００６】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は下記製造
法に関する。１）下記一般式(II)で示される（アルコキシフェノキ
シ）エチルスルフォニル化合物に

【化１４】（式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｙは脱離基を意味す
る。以下同様）ハロゲン化物を反応させることを特徴とする下記一般式
(I)で示されるフェノキシアルキルハライド誘導体の製
造法。（以下、製法１という。）

【化１５】（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）２）下記一般式(III)で示される（アルコキシフェノキ
シ）エチルアルコールに、

【化１６】スルフォニルハロゲン化物を反応させ下記一般式(II)で
示される（アルコキシフェノキシ）エチルスルフォニル
化合物とした後、

【化１７】ハロゲン化物を反応させることを特徴とする下記一般式
(I)で示されるフェノキシアルキルハライド誘導体の製
造法。（以下、製法２という。）

【化１８】３）下記一般式(IV)で示される低級アルコキシフェノー
ルと

【化１９】炭酸エチレン又は酸化エチレンを反応させ下記一般式(I
II)で示される（アルコキシフェノキシ）エチルアルコ
ールとし、

【化２０】更に、アルキルスルフォニルハロゲン化物を反応させ下
記一般式(II)で示される（アルコキシフェノキシ）エチ
ルスルフォニル化合物とした後、

【化２１】ハロゲン化物を反応させることを特徴とする下記一般式
(I)で示されるフェノキシアルキルハライド誘導体の製
造法。（以下、製法３という。）

【化２２】４）下記一般式(II)で示される（アルコキシフェノキ
シ）エチルスルフォニル化合物に

【化２３】ハロゲン化アルカリ金属を反応させる下記一般式(I)で
示されるフェノキシアルキルハライドとし、

【化２４】下記一般式で示されるアミン化合物（Ｖ）

【化２５】（式中、Ｒ₁、Ｒ₃は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ
₂は水酸基、低級アルキル基、又は−Ｏ−低級アルキル
基を、Ｒ₆は水素原子又はハロゲン原子を意味する。以
下同様）を反応させることを特徴とする下記一般式で示
されるスルファモイル置換フェネチルアミン誘導体の製
造法（以下、製法４という。）

【化２６】

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明の一般式の基の定義におい
て、低級アルキル基とは炭素数１〜５個の直鎖状又は分
枝状のアルキル基を意味する。この例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル等であり、好ましくは、メチル、エチ
ル、プロピル等である。また、ハロゲン原子としてはフ
ッ素、塩素、臭素等である。以下に本発明製法を詳述す
る。尚、製法１及び製法２は製法３の各工程に含まれる
ため（製法１は製法３の第３工程、製法２は製法３の第
２及び第３工程）、下記製法の説明では、製法３及び製
法４について詳述する。

【０００８】１）製法３

【化２７】本製法の第１工程は一般式（ＩＶ）で示される低級アル
コキシフェノールに塩基存在下又は不存在下、等量乃至
過剰量の炭酸エチレン又は酸化エチレンを室温乃至加熱
下反応させ一般式（ＩＩＩ）で示される（アルコキシフ
ェノキシ）エチルアルコールを得る工程である。

【０００９】この反応を円滑に進行させるため塩基を添
加しても良い。この場合の塩基としては、有機或いは無
機の塩基で有れば、特に限定されないが、好ましくは、
無機塩基であり、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの水酸化物、水素化ナトリウ
ム、水素化リチウム等の水素化金属、臭化テトラブチル
アンモニウムなどの４級アンモニウム塩等である。

【００１０】また、反応溶媒としては、反応に関与しな
い溶媒であれば限定されないが、好ましくは反応を促進
させるため高温化で行う為、高沸点の溶媒、例えば、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジメチルス
ルフォキシド或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
また、この反応は必要により溶媒不存在下にも行うこと
ができる。反応時間は、数時間乃至２４時間程度であ
る。

【００１１】このようにして得られた（アルコキシフェ
ノキシ）エチルアルコールは単離され或いは単離せずし
てそのまま次工程に付される。

【００１２】本製法の第２工程は一般式（ＩＩＩ）で示
される（アルコキシフェノキシ）エチルアルコールに塩
基存在下又は不存在下、等量乃至過剰量のスルフォニル
ハロゲン化物を冷却下乃至室温下反応させ一般式（Ｉ
Ｉ）で示される（アルコキシフェノキシ）エチルスルフ
ォニル化合物を得る工程である。

【００１３】スルフォニルハロゲン化物としては、塩化
メタンスルフォニル、塩化エタンスルフォニル、塩化ベ
ンゼンスルフォニル、塩化トルエンスルフォニル或いは
これらのスルフォン酸無水物等のスルフォニル化剤であ
り、従って、一般式（ＩＩ）で示される化合物中、Ｙの
意味する脱離基としては、メチルスルフォニルオキシ
基、トルエンスルフォニルオキシ基等である。この反応
を円滑に進行させるため塩基を添加しても良い。この場
合の塩基としては、有機或いは無機の塩基で有れば、特
に限定されないが、好ましくは、有機塩基であり、例え
ばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ピ
コリン、ルチジン等である。反応溶媒としては、反応に
関与しない溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメトキシメタ
ン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエ
ン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等やこれら
の混合溶媒が挙げられる。反応時間は、数分乃至２４時
間程度である。このようにして得られた（アルコキシフ
ェノキシ）エチルスルフォニル化合物は単離され或いは
単離せずしてそのまま次工程に付すことができる。

【００１４】本製法の第３工程は一般式（ＩＩ）で示さ
れる（アルコキシフェノキシ）エチルスルフォニル化合
物に等量乃至過剰量のハロゲン化物を室温下乃至加熱下
反応させ本発明の目的化合物である一般式（Ｉ）で示さ
れるフェノキシアルキルハライドを得る工程である。

【００１５】ハロゲン化物としては、例えば、臭化リチ
ウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウ
ム、臭化テトラブチルアンモニウム等である。反応溶媒
としては、反応に不活性な溶媒で有れば特に制限はな
く、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチ
ル、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド等である。反応時間は、１時
間乃至２４時間程度であり、反応温度は、室温下乃至加
熱下である。このようにして得られた目的化合物（Ｉ）
は、周知の方法、例えば、抽出、沈殿、クロマトグラフ
ィー、分別結晶化、再結晶等により単離精製することが
できる。工業的には再結晶による精製が好ましい。

【００１６】２）製法４

【化２８】

【００１７】本製法は、一般式（ＩＩ）で示される（ア
ルコキシフェノキシ）エチルスルフォニル化合物を本発
明の目的化合物（Ｉ）とした後、一般式（Ｖ）で示され
るアミン化合物と反応させ、一般式（ＶＩ）で示される
スルファモイル置換フェネチルアミン誘導体を製造する
方法である。

【００１８】即ち、上記製法３第３工程により得られた
本発明化合物（Ｉ）に対して等量乃至過剰量の一般式
（Ｖ）で示されるアミン化合物を室温下乃至加温下、或
いは加熱還流して反応させることにより行うことができ
る。反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、メタノール、エタノール等の反応に関与しない
溶媒で有れば特に制限はない。また反応に際し、ピリジ
ン、ピコリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチル
モルホリン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン等の
有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナ
トリウム等を添加すると反応を円滑に進行させる上で有
利な場合がある。この製法の具体的態様については後記
実施例並びに特公昭６２−５２７４２号参照のこと。

【００１９】

【実施例】以下に、本発明を更に具体的に開示するため
に、実施例を記載するが、本発明は実施例に限定される
ものではない。

【００２０】（実施例１）ｏ−エトキシフェノール５
０ｇ（１.０等量）、炭酸エチレン３８.２ｇ（１.２等
量）、炭酸カリウム２.５ｇ（０.０５等量）をＤＭＦ
２５０ｍｌに加え、約１１０℃で終夜攪拌して２−（ｏ
−エトキシフェノキシ）エタノールを得る。冷却後、
酢酸エチル５００ｍｌとトリエチルアミン５４.９ｇ
（１.５等量）を加えた後、０℃以下で塩化メタンスル
ホニル５８.０ｇ（１.４等量）を滴下する。滴下
後、水１０００ｍｌとメチルエチルケトン２００ｍｌ
の混合液に分散して有機層を取り、更に１０％臭化ナト
リウム水溶液５００ｍｌで洗浄した後に得た有機層を
濃縮し２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルメタンス
ルフォネートを得る。濃縮後、メチルエチルケトン
２５０ｍｌと臭化リチウム・一水和物７５.９ｇ（２.
０等量）を加えて、約９０℃に３時間程度加温する。
冷却後に、水５００ｍｌと酢酸エチル１５０ｍｌに分
散し、取り出した有機層を１％炭酸カリウム水溶液３
００ｍｌ、次いで、水３００ｍｌで順次洗浄し、得た
有機層を濃縮する。濃縮残査を８５％メタノール水溶
液３００ｍｌで再結晶し、真空乾燥すると２−（ｏ−
エトキシフェノキシ）エチルブロマイドを７２.４ｇ
（融点：４４〜４５℃、純度：９９.１％）得た。

【００２１】（実施例２）実施例１と同様にして得られ
る２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルメタンスルフ
ォネートにメチルエチルケトンと臭化リチウム・一水和
物を加えて、約９０℃に３時間程度加温する。冷却
後に、水と酢酸エチルに分散し、取り出した有機層を
１％炭酸カリウム水溶液、次いで、水で順次洗浄し、
得た有機層を濃縮する。濃縮残査を８５％メタノール
水溶液で再結晶し、真空乾燥すると２−（ｏ−エトキシ
フェノキシ）エチルブロマイドを得る。この化合物とＲ
（−）−５−［（２−アミノ−２−メチル）エチル］−
２−メトキシベンゼンスルフォンアミドをエタノールに
溶解し、加熱還流する。反応後溶媒を留去して残留物を
１０％水酸化ナトリウム水でアルカリ性にし、析出油状
物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液
を留去し、常法により精製し、塩酸エタノールで処理し
て（Ｒ）−５−［２−［［２−（ｏ−エトキシフェノキ
シ）エチル］アミノ］−２−メチルエチル］−２−メト
キシベンゼンスルフォンアミド塩酸塩を得る。

【００２２】

【発明の効果】本発明製法によれば、α−アドレナリン
受容体遮断作用を有する一連のスルファモイル置換フェ
ネチルアミン誘導体、殊に、タムスロシン・塩酸塩の製
造中間体として有用な目的化合物（Ｉ）を高純度且つ高
収率（一般式（ＩＶ）で示される化合物からの収率は８
０％以上に達する）で得ることができる。また、原料と
してアルキルジハロゲン化物を使用せず、汎用性の高い
原料を使用することができる。そして、そのアルカリ分
解物のハロゲン化ビニル（揮発性が高い）が副成しない
為、工業生産における環境保全及び安全確保上優れてい
る。更に、不純物として２量体が副成しない為、これを
除去する為に不可欠な高温、高真空での特殊蒸留設備を
必要とせず一般汎用設備で対応できる為に生産規模の拡
大が容易となって生産性やエネルギー効率が向上し経済
的に安価となる。また、目的化合物（Ｉ）が蒸留時の高
温下にさらされない為、分解等の二次的問題が生じない
点でも優れた製法である。従って、目的化合物（Ｉ）は
勿論、最終生成物であるタムスロシン・塩酸塩を工業的
に製造する場合の製法としては極めて優れた製法といえ
る。また、目的化合物（Ｉ）を経由して最終物質である
タムスロシン・塩酸塩を含む一連のスルファモイル置換
フェネチルアミン誘導体へ至る経路は上記製法４とな
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式(II)で示される（アルコキ
シフェノキシ）エチル化合物に【化１】（式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｙは脱離基を意味す
る。以下同様）ハロゲン化物を反応させることを特徴とする下記一般式
(I)で示されるフェノキシアルキルハライド誘導体の製
造法。【化２】（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）
【請求項２】下記一般式(III)で示される（アルコ
キシフェノキシ）エチルアルコールに、【化３】スルフォニルハロゲン化物を反応させ下記一般式(II)で
示される（アルコキシフェノキシ）エチルスルフォニル
化合物とした後、【化４】（式中、Ｙは脱離基を意味する。以下同様）ハロゲン化物を反応させることを特徴とする下記一般式
(I)で示されるフェノキシアルキルハライド誘導体の製
造法。【化５】（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）
【請求項３】下記一般式(IV)で示される低級アルコ
キシフェノールと【化６】（式中、Ｒは低級アルキル基を意味する。以下同様）炭酸エチレン又は酸化エチレンを反応させ下記一般式(I
II)で示される（アルコキシフェノキシ）エチルアルコ
ールとし、【化７】更に、アルキルスルフォニルハロゲン化物を反応させ下
記一般式(II)で示される（アルコキシフェノキシ）エチ
ルスルフォニル化合物とした後、【化８】（式中、Ｙは脱離基を意味する。以下同様）ハロゲン化物を反応させることを特徴とする下記一般式
(I)で示されるフェノキシアルキルハライド誘導体の製
造法。【化９】（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）
【請求項４】下記一般式(II)で示される（アルコ
キシフェノキシ）エチルスルフォニル化合物に【化１０】（式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｙは脱離基を意味す
る。以下同様）ハロゲン化物を反応させることにより下記一般式(I)で
示されるフェノキシアルキルハライドとし、【化１１】（式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を意
味する。以下同様）これに下記一般式で示されるアミン化合物（Ｖ）【化１２】（式中、Ｒ₁、Ｒ₃は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ
₂は水酸基、低級アルキル基、又は−Ｏ−低級アルキル
基を、Ｒ₆は水素原子又はハロゲン原子を意味する。以
下同様）を反応させることを特徴とする下記一般式で示
されるスルファモイル置換フェネチルアミン誘導体の製
造法。【化１３】
【請求項５】一般式（Ｉ）で示される化合物が２−
（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルブロマイドである請
求項１〜４何れか１項記載の製造法