JP2000229944A - ６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造方法 - Google Patents

６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造方法

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JP2000229944A JP11108016A JP10801699A JP2000229944A JP 2000229944 A JP2000229944 A JP 2000229944A JP 11108016 A JP11108016 A JP 11108016A JP 10801699 A JP10801699 A JP 10801699A JP 2000229944 A JP2000229944 A JP 2000229944A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 血栓治療剤であるシロスタゾルの合成中間体
として有用な６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリンを工業的に安全かつ簡便
に製造する方法を提供する。 【解決手段】 下式のように、Ｎ−（４−置換−ベン
ゾ）−３−クロロプロピオニルアミドを均一化剤の存在
下でルイス酸と反応させることにより、６−ヒドロキシ
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
を製造する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はシロスタゾル（Cilo
stazol)の合成中間体として有用な６−ヒドロキシ−２
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを製
造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】シロスタゾルは血栓治療剤として使われ
ており、その化学名は６−［４−（１−シクロヘキシル
−５−テトラゾリル)ブトキシ]−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−オキソキノリンであり、構造式は下記一
般式（V）で表される。
【化５】
【０００３】上記の一般式（V）のシロスタゾルは、合
成中間体である一般式（I）で表される６−ヒドロキシ
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
と５−ハロブチル−１−シクロヘキシルテトラゾルを反
応させることにより製造できる（Chem. Pharm. Bull. 3
1, 1151-1157（1983)）。
【０００４】一般式（I）の化合物と構造が類似してい
る一般式（VII）の化合物を製造する方法が報告されて
いる（Ber. 60, 858-864（1927)）。この方法によれ
ば、下記反応式に示すように、一般式（VII）で表され
る化合物は一般式（VI）のＮ−（４−置換−ベンゾ）−
３−クロロプロピオニルアミドを酸触媒である塩化アル
ミニウムの存在下、溶融状態で環化させることにより製
造される。
【化６】 （式中、Xは水素原子、塩素原子、アミノ基、フェニル
基、メチル基、またはエトキシ基である。）
【０００５】この方法は、溶媒を使わず、塩化アルミニ
ウムと一般式（VI）の化合物をかなりの高温(200〜240
℃)で反応させるために、特殊な装置を必要とする。ま
た、均等に反応させることが難しいため、収率が低く不
経済であり、危険性を伴うという欠点を有する。
【０００６】一般式（I）の化合物は、ニトロケイ皮酸
誘導体を経由して製造することもできる（Journal of
the American Chemical Society, 66，1442-1443
(1944)）。具体的には、下記反応式に示すように、一般
式（X）で表される５−ヒドロキシ−２−ニトロケイ皮
酸アルキルを還元及び環化することによって一般式
（I）の化合物が得られる。
【化７】 （式中、Ｒは水素原子、メチル基、またはエチル基であ
る。）
【０００７】この方法において、出発物質である一般式
（VIII）の５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒ
ド及び一般式（IX）の３−ヒドロキシケイ皮酸アルキル
が非常に高価であり、また、加圧条件で反応させるので
爆発の危険性がある。さらに、加水素反応では圧縮され
た気体を扱うため、特殊な装置が必要であり、発火の危
険性が非常に大きい水素を用いるため、工業化が難しい
という欠点がある。。
【０００８】また、ケイ皮酸誘導体を用いて一般式
（I）の化合物を製造する方法が知られている（Journal
of the American Chemical Society, 89，7131-7
132 (1962)）。この方法においては、下記反応式に示す
ように、一般式（I）の化合物は一般式（XIII）の３−
ヒドロキシシンナモヒドロキサム酸を環化することによ
って製造される。
【化８】
【０００９】この方法は、出発物質である一般式（XI）
の３−（３−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸が非常
に高価であること及び出発物質から三段階の反応工程が
必要であるため非効率的であり、最終生産物の収率が52
％と低いことが欠点である。
【００１０】また、一般式（I）の化合物と構造が類似
している一般式（XVI）で表される化合物を下記反応式
に従って製造する方法が知られている（Journal of t
he Organic Chemistry, 36, 3975-3979 (1971)）。こ
の方法においては、一般式（XIV）の４−置換−アクリ
ルアニリドを環化して一般式（XV）の化合物を合成し、
これを脱アルキル化することによって一般式（XVI）で
表される６−ヒドロキシ−３−置換−４−ヒドロカルボ
スチリルが製造される。
【化９】 （式中、Ｒは水素原子、メチル基またはエチル基であ
り、Ｒ１はアルキル基または電子供与基である。）
【００１１】この方法は、一般式（XV）の化合物を製造
する際、工業的に不適切な光反応を行うこと及びその収
率が13％と非常に低い点で問題がある。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、工業的に安
全かつ簡便で、安価に、収率よく６−ヒドロキシ−２−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを製造
する方法を提供することを目的とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の従来
の製造方法における問題点を解決するために研究を重ね
た結果、安全で簡単に収率よく６−ヒドロキシ−２−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを製造す
る方法を見い出し、本発明を完成した。すなわち、本発
明は、下記一般式（II）で表されるＮ−（４−置換-ベ
ンゾ）−３−クロロプロピオニルアミドを均一化剤の存
在下でルイス酸と反応させる工程を含む一般式（I）で
表される６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリンの製造方法を提供する。
【化１０】
【化１１】 （式中、Ｒは水素原子、メチル基またはエチル基であ
る。）
【発明の実施の形態】
【００１４】本発明の製造方法における反応工程は下記
反応式で表される。
【化１２】 （式中、Ｒは水素原子、メチル基またはエチル基であ
る。）
【００１５】本発明における「均一化剤」とは、２種類
以上の反応物質を均一に混濁させ、溶融状態での反応時
の問題点である不均一な反応進行を改善し、熱伝達の減
少を緩和させる物質である。換言すれば、未反応物をな
くし、より低い温度で均一に反応を進行させる溶剤であ
る。本発明の製造方法において用いられる均一化剤とし
ては、デカヒドロナフタレン；ジフェニルエーテル，イ
ソアミルエーテル、ベンジルエチルエーテル，ジグリ
ム，トリグリムなどの高沸点のエーテル化合物；または
β-ピネン、リモネン，テトラリンなどの炭化水素化合
物が挙げられる。これらのうち、デカヒドロナフタレン
が最も好ましい。
【００１６】本発明の製造方法において用いられるルイ
ス酸触媒としては、塩化アルミニウム、塩化亜鉛または
四塩化チタニウムが挙げられ、特に塩化アルミニウムが
好ましく用いられる。反応は、一般式（II）の化合物に
対して、ルイス酸を2〜10モル、好ましくは3〜5モル、
均一化剤を1〜20ml/g、好ましくは1〜5ml/g使用し、0〜
200℃、好ましくは120〜150℃で、2〜18時間、好ましく
は6〜10時間行なわれる。
【００１７】反応生成物である一般式（I）の化合物
は、公知の方法、例えば、メタノールからの再結晶等に
より精製することができる。
【００１８】出発物質である一般式（II）で表される化
合物は、一般式（III）の４−置換−アニリンを一般式
（IV）で表される３−クロロプロピオニルクロリドと反
応させることにより、高収率(97％)で得ることができ
る。
【化１３】 （式中、Ｒは水素原子、メチル基またはエチル基であ
る。）
【００１９】この反応は、酢酸エチル、ジメチルホルム
アミド及びジメチルスルホキシドのような極性有機溶
媒、またはヘキサン、ベンゼンのような非極性有機溶媒
中、10〜30℃で1〜3時間行われる。この時、４−置換−
アニリンに対して、３−クロロプロピオニルクロリドを
1〜5モル、好ましくは1.2〜2モル、上記溶媒を5〜20ml/
g使用する。
【００２０】得られた一般式（II）の化合物はイソプロ
パノールと水の混合液からの再結晶等公知の方法により
精製することができる。
【００２１】本発明の工程に従って製造された一般式
（I）の６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリンは血栓治療剤であるシロスタゾ
ルの合成中間体として有用である。
【００２２】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２３】［実施例１］ Ｎ−（４−ヒドロキシベン
ゾ)−３−クロロプロピオニルアミド（II）の製造 窒素気流下でマグネティックスタ−ラーを入れたフラス
コ内に酢酸エチル1000ml及び４−ヒドロキシアニリン10
9.1g(1mol)を加えた。室温で酢酸エチル500mlで希釈し
た3-クロロプロピオニルクロリド190.5g(1.5mol)をフラ
スコ内にゆっくり滴下した後、反応液を1時間激しく撹
拌した。この反応液に飽和炭酸ナトリウム1000mlを加え
塩を完全に溶解させ、有機層を分離し、水500mlで洗浄
した。分離した有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥
し、減圧蒸留により溶媒を除去した。残査をイソプロパ
ノールと水の混合液で結晶化させ、薄紫色のＮ−（４−
ヒドロキシベンゾ）−３−クロロプロピオニルアミド18
9.7g(95％)を得た。 融点：127℃〜129℃(実測：128℃〜129℃)。 IR:νmax(cm-1) 3300 (N-H strech), 3200 (O-H strec
h), 1655 (C=O strech),	1561, 1508, 1412, 1264,
1200, 980, 839。1 H NMR: δ 2.75 (2H, t, ClCH2CH2 CO-), 3.86 (2H,
t, ClCH2 CH2CO-), 6.67〜7.38 (4H, q, Aromatic CH
-), 9.17 (1H, s, HOPh-), 9.79 (1H, s, ClCH2CH2CONH
-)。
【００２４】［実施例２］ Ｎ−（４−メトキシベン
ゾ）−３−クロロプロピオニルアミド（II）の製造 窒素気流下でマグネティックスタ−ラーを入れたフラス
コ内に酢酸エチル1000ml及び４−メトキシアニリン123.
2g(1mol)を加えた。酢酸エチル500mlで希釈した3-クロ
ロプロピオニルクロリド190.5g(1.5mol)を室温でフラス
コ内にゆっくり滴下した後、反応液を1時間激しく撹拌
した。この反応液に飽和炭酸ナトリウム1000mlを加え塩
を完全に溶解させ、有機層を分離し、水500mlで洗浄し
た。分離した有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せ、減圧蒸留により溶媒を除去した。残査をイソプロパ
ノールと水の混合液で結晶化させ、薄紫色のＮ−（４−
メトキシベンズ）−３−クロロプロピオニルアミド20
7．3g(97％)を得た。 融点：120℃〜122℃(実測：121℃〜122℃)。 IR:νmax(cm-1) 3275 (N-H strech), 1653 (C=O stre
ch), 1605, 1549, 1512,1301, 1244, 1030, 929, 829。1 H NMR: δ 2.79 (2H, t, ClCH2CH2 CO-), 3.79 (3H,
s, CH3 OPh-), 3.88 (2H,t, ClCH2 CH2CO-), 6.85〜7.43
(4H, q, Aromatic CH-), 7.43 (1H, s, ClCH2CH 2CONH
-)。
【００２５】［実施例３］ Ｎ−（４−エトキシベン
ゾ）−３−クロロプロピオニルアミド（II）の製造 窒素気流下でマグネティックスタ−ラーを入れたフラス
コ内に酢酸エチル1000ml及び４−エトキシアニリン137.
2g(1mol)を加えた。酢酸エチル500mlで希釈した３−ク
ロロプロピオニルクロリド190.5g(1.5mol)を室温でフラ
スコ内にゆっくり滴下した後、反応液を1時間激しく撹
拌した。この反応液に飽和炭酸ナトリウム1000mlを加え
塩を完全に溶解させた後、有機層を分離し、水500mlで
洗浄した。分離した有機層を硫酸マグネシウムを用いて
乾燥させ、減圧蒸留により溶媒を除去した。残査をイソ
プロパノールと水の混合液中で結晶化させ、薄紫色のＮ
−（４−エトキシベンゾ）−３−クロロプロピオニルア
ミド214.0g(94％)を得た。 融点：117℃〜119℃(実測：118℃〜119℃)。 IR: νmax (cm-1) 3280 (N-H strech), 1653 (C=O st
rech), 1605, 1548, 1511, 1308, 1241, 1047, 931, 83
0。1 H NMR: δ1.40 (3H, t, CH3 CH2OPh-), 2.77 (2H, t,
ClCH2CH2 CO-), 3.86 (2H, t, ClCH2 CH2CO-), 4.01 (2
H, q, CH3CH2 OPh-), 6.82〜7.40 (4H, q, Aromatic CH
-), 7.56 (1H, s, ClCH2CH2CONH-)。
【００２６】［実施例４］ ６−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（I）の製
造 窒素気流下でマグネティックスタ−ラーを入れたフラス
コ内にデカヒドロナフタレン500ml、Ｎ−（４−ヒドロ
キシベンゾ）−３−クロロプロピオニルアミド199.1g(1
mol)及び塩化アルミニウム667g(5mol)を加え、室温より
ゆっくり温度を上昇させ150℃で8時間撹拌し反応させ
た。生成した固体を5℃に冷却し、水(1000ml)とクロロ
ホルム(1000ml)を加え激しく撹拌し、粉砕した。生成物
を濾取し、水及びクロロホルムで洗浄した。濾取した生
成物を真空乾燥させ、６−ヒドロキシ−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン146.9g(90％)を
得た。 融点：235℃〜237℃(実測：236℃〜237℃)。 IR: νmax(cm-1) 3315 (N-H strech), 3200 (O-H str
ech), 1649 (C=O strech), 1502, 1392, 1287, 1252, 1
151, 1116, 963, 813, 777。1 H NMR: δ2.35 (2H, t, -CH2CH2 CO-), 2.76 (2H, t, -
CH2 CH2CO-), 6.51〜6.66(3H, m, Aromatic CH-), 9.00
(1H, s, HOPh-), 9.79 (1H, s, -CH2CH2CONH-)。
【００２７】［実施例５］ ６−ヒドロキシベンゾ−２
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
（I）の製造 窒素気流下でマグネティックスタ−ラーを入れたフラス
コ内にデカヒドロナフタレン500ml、Ｎ−（４−メトキ
シベンゾ）−３−クロロプロピオニルアミド213.7g(1mo
l)及び塩化アルミニウム667g(5mol)を加えた。室温より
ゆっくり温度を上昇させ反応液を150℃で8時間撹拌し反
応させた。生成した固体を5℃に冷却し、水(1000ml)と
クロロホルム(1000ml)を加えて激しく撹拌し粉砕した。
生成物を濾取し、水及びクロロホルムで洗浄した。濾取
した生成物を真空乾燥させ、６−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン155.0g(95
％)を得た。融点、IR及び1H NMRのデータは実施例４と
同様である。
【００２８】［実施例６］ ６−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（I）の製
造 窒素気流下でマグネティックスタ−ラーを入れたフラス
コ内にデカヒドロナフタレン500ml、Ｎ−（４−メトキ
シベンゾ）−３−クロロプロピオニルアミド227.7g(1mo
l)及び塩化アルミニウム667g(5mol)を加えた後、室温よ
りゆっくり温度を上昇させ150℃で8時間撹拌し反応させ
た。生成した固体を5℃に冷却し、水(1000ml)とクロロ
ホルム(1000ml)を加え、激しく撹拌し、粉砕した。生成
物を濾取し、水及びクロロホルムで洗浄した。濾取した
生成物を真空乾燥させ、６−ヒドロキシ−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン145.2g(89％)を
得た。融点、IR及び1H NMRのデータは実施例４と同様で
ある。
【００２９】［実施例７］ ６−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（I）の製
造 窒素気流下でマグネティックスタ−ラーを入れたフラス
コ内にデカヒドロナフタレン500ml、Ｎ−（４−メトキ
シベンゾ）−３−クロロプロピオニルアミド213.7g(1mo
l)及び塩化亜鉛681.5g(5mol)を加えた。室温よりゆっく
り温度を上昇させ、150℃で12時間反応液を撹拌し反応
させた。生成した固体を5℃に冷却し、水(1000ml)とク
ロロホルム(1000ml)を加えて激しく撹拌し粉砕した。生
成物を濾取し、水及びクロロホルムで洗浄した。濾取し
た生成物を真空乾燥させ、６−ヒドロキシ−２−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン143.6g(88％)
を得た。融点、IR及び1H NMRのデータは実施例４と同様
である。
【００３０】［実施例８］ ６−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（I）の製
造 窒素気流下でマグネティックスタ−ラーを入れたフラス
コ内にデカヒドロナフタレン500ml、N-(4-メトキシベン
ゾ)-3-クロロプロピオニルアミド213.7g(1mol)及び四塩
化チタニウム948.5g(5mol)を加えた。室温よりゆっくり
温度を上昇させ、反応液を150℃で16時間撹拌し反応さ
せた。生成した固体を5℃に冷却し、水(1000ml)とクロ
ロホルム(1000ml)を加えて激しく撹拌し粉砕した。生成
物を濾取し、水及びクロロホルムで洗浄した。濾取した
生成物を真空乾燥させ、６−ヒドロキシ−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン133.8g(82％)を
得た。融点、IR及び1H NMRのデータは実施例４と同様で
ある。
【００３１】
【発明の効果】本発明によれば、６−ヒドロキシ−２−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを簡単
に、収率よく製造することができる。また、危険な副産
物を生じることがないので、工業的な生産に容易に応用
することができる。本発明によって得られる６−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リンは血栓治療剤であるシロスタゾルの合成中間体とし
て有用である。
フロントページの続き (71)出願人 599053001 535−３， Ｄａｅｙａｎｇ−ｒｉ， Ｙ ａｎｇｋａｍ−ｍｙｕｎ， Ｈｗａｓｕｎ ｇ−ｇｕｎ，Ｋｙｏｎｇｇｉ−ｄｏ 445 −930， Ｋｏｒｅａ (72)発明者 パーク イン キュ 大韓民国 キョンギド スワン ウェオン セオング グーンドン 462 サムワン アパートメント ２−805 (72)発明者 シン サン フーン 大韓民国 ソウル カンドング アムサド ン 414−２ カンドン アパートメント ７−201 Ｆターム(参考） 4C031 EA11

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（II）で表されるＮ−（４−
    置換-ベンゾ)−３−クロロプロピオニルアミドを均一化
    剤の存在下でルイス酸と反応させる工程を含む、一般式
    （I）で表される６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，
    ２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造方法。 【化１】 【化２】 （式中、Ｒは水素原子、メチル基またはエチル基であ
    る。）
  2. 【請求項２】 一般式（II）で表されるＮ−（４−置換
    −ベンゾ）−３−クロロプロピオニルアミドが溶媒中で
    一般式（III）で表される４−置換−アニリンと一般式
    （IV）で表される３−クロロプロピオニルクロリドを反
    応させて得られる、請求項１に記載の６−ヒドロキシ−
    ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの
    製造方法。 【化３】 （式中、Ｒは水素原子、メチル基またはエチル基であ
    る。） 【化４】
  3. 【請求項３】 均一化剤がデカヒドロナフタレン；ジフ
    ェニルエーテル、イソアミルエーテル、ベンジルエチル
    エーテル、ジグリム及びトリグリムよりなる群から選択
    される高沸点のエーテル化合物；またはβ-ピネン、リ
    モネン、テトラリンよりなる群から選択される炭化水素
    化合物である、請求項１に記載の６−ヒドロキシ−２−
    オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造
    方法。
  4. 【請求項４】 ルイス酸が塩化アルミニウム、塩化亜鉛
    または四塩化チタニウムである、請求項１に記載の６−
    ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
    ロキノリンの製造方法。
  5. 【請求項５】 反応が0℃〜200℃で、2〜18時間行われ
    る、請求項１に記載の６−ヒドロキシ−２−オキソ−
    １，２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造方法。
  6. 【請求項６】 一般式（III）で表される４−置換−ア
    ニリンと一般式（IV）で表される３−クロロプロピオニ
    ルクロリドとの反応において、溶媒が酢酸エチル、ジメ
    チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサン及
    びベンゼンよりなる群から選択される請求項２に記載の
    ６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロキノリンの製造方法。
  7. 【請求項７】 一般式（III）で表される４−置換−ア
    ニリンと一般式（IV）で表される３−クロロプロピオニ
    ルクロリドとの反応が5℃〜100℃で行われる、請求項２
    に記載の６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４
    −テトラヒドロキノリンの製造方法。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれかに記載の方法に
    より６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テ
    トラヒドロキノリンを製造する工程及び得られた６−ヒ
    ドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
    キノリンを５−ハロブチル−１−シクロヘキシルテトラ
    ゾルと反応させる工程を含む、シロスタゾルの製造方
    法。
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