JP2000229955A - ５−アミノイソオキサゾリルイソオキサゾールおよびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬・農薬等、特に除草活性を有する化合物
の製造中間体及びその製造法を提供する。 【解決手段】５−アミノイソオキサゾリルイソオキサゾ
ール類（１）、及び５−シアノメチルイソオキサゾール
化合物（２）とニトリルオキシド化合物（３）との反
応、又は５−ハロゲノイソオキサゾリルイソオキサゾー
ル類（４）のアミノ化により５−アミノイソオキサゾリ
ルイソオキサゾール類（１）を製造する方法。 【化１】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は、それぞれ独立して、Ｃ_1-4 アル
キル基又はＣ_1-4 ハロアルキル基を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、５−アミノイソオ
キサゾリルイソオキサゾール誘導体及びその製造法に関
する。５−アミノイソオキサゾリルイソオキサゾール誘
導体は、農医薬等の活性化合物を製造における鍵中間体
である、５−（１−プロピニル）イソオキサゾール誘導
体及び５−〔１−（シス）−プロペニル〕イソオキサゾ
ール誘導体の合成中間体として有用な化合物である。

【０００２】

【従来の技術】５−アミノイソオキサゾール誘導体を用
いるアセチレン誘導体の合成が、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，５０，２３７２（１９８５）に記載されている
（下記反応式参照。）。

【０００３】

【化７】

【０００４】しかしながら、本発明化合物に相当するイ
ソオキサゾール誘導体である、５−アミノ−４−イソオ
キサゾリルイソオキサゾールは記載されていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、農薬・医薬
等、特に除草活性を有する化合物の中間体として有用な
新規５−アミノイソオキサゾリルイソオキサゾール誘導
体及びその製造法を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、
（ａ）一般式（１）

【０００７】

【化８】

【０００８】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は、それぞれ独立し
て、Ｃ_1-4 アルキル基又はＣ_1-4 ハロアルキル基を表
す。）で表される化合物、（ｂ）一般式（２）

【０００９】

【化９】

【００１０】（式中、Ｒ¹ は、Ｃ_1-4 アルキル基又はＣ
_1-4 ハロアルキル基を表す。）で表される化合物と、一
般式（３）

【００１１】

【化１０】

【００１２】（式中、Ｒ² は、Ｃ_1-4 アルキル基又はＣ
_1-4 ハロアルキル基を表す。）で表される化合物とを反
応させることを特徴とする、前記一般式（１）で表され
る化合物の製造法、（ｃ）一般式（４）

【００１３】

【化１１】

【００１４】（式中、Ｒ¹ は、前記と同じ意味を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表される化合物をアミ
ノ化することを特徴とする、一般式（１’）

【００１５】

【化１２】

【００１６】（式中、Ｒ¹ は、前記と同じ意味を表
す。）で表される化合物の製造法、及び（ｄ）一般式
（５）

【００１７】

【化１３】

【００１８】（式中、Ｒ¹ は、前記と同じ意味を表
す。）で表される化合物をハロゲン化して、前記一般式
（４）で表される化合物を得る工程と、前記一般式
（４）で表される化合物をアミノ化する工程を有する、
前記一般式（１’）で表される化合物の製造法である。

【００１９】本発明に係る化合物において、Ｒ¹ 及びＲ
² は、それぞれ独立して、メチル，エチル，プロピル，
イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル基等のＣ_1-4 アルキ
ル基、クロロメチル，ジクロロメチル．トリクロロメチ
ル，フルオロメチル，ジフルオロメチル，トリフルオロ
メチル基等のＣ_1-4 ハロアルキル基を表す。また、Ｘ
は、塩素，臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表す。

【００２０】

【発明の実施の形態】本発明化合物は、次の方法によっ
て製造することができる。 製造法１

【００２１】

【化１４】

【００２２】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＸは、前記と同じ
意味を表し、Ｙは塩素、臭素等のハロゲン原子を表
す。）

【００２３】先ず、アルドオキシム体（６）を、不活性
溶媒中、ハロゲン化剤と反応させてハロゲン化物（７）
を得たのち、このものに塩基を作用させてニトリルオキ
シド体（３）を得る。ニトリルオキシド体（３）は、単
離することなく次の反応に用いられる。

【００２４】次いで、ニトリルオキシド体（３）とシア
ノメチルイソオキサゾール体（２）とを反応させること
により、前記一般式（１）で表される化合物を得ること
ができる。

【００２５】前記ハロゲン化剤としては、例えば、塩
素、臭素、Ｎ−クロロサクシンイミド（ＮＣＳ），ＮＢ
Ｓ等が挙げられる。また、ハロゲン化反応に用いること
のできる溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の炭化水
素類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素類、ＴＨＦ，ジオキサン等のエーテル類、メタノ
ール、エタノール等のアルコール類、アセトニトリル等
のニトリル類、ＤＭＦ、水等、及びこれらの２種以上の
混合溶媒を例示することができる。この反応は、通常−
１０℃〜５０℃で行われる。

【００２６】ニトリルオキシド体（３）をハロゲン化物
（７）から得る反応に用いられる塩基としては、例え
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等
の有機塩基類、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の
炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカ
リ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム等のアルカリ土類金属水酸化物、及びナトリウムメチ
ラート、ナトリウムエチラート、カリウム ｔ−ブトキ
シド等のアルコラート類等が挙げられる。また、ニトリ
ルオキシド体（３）は、アルドキシム体（６）に、次亜
塩素酸ナトリウム等の次亜ハロゲン酸塩を反応させるこ
とによっても得ることができる。

【００２７】ニトリルオキシド体（３）とシアノメチル
イソオキサゾール体（２）との反応は、通常室温から用
いる溶媒の沸点までの温度で行われる。

【００２８】また、ハロゲン化物（７）とシアノメチル
イソオキサゾール体（２）の混合物中に、上記塩基を添
加することによっても、本発明化合物（１）を製造する
ことができる。

【００２９】製造法２

【００３０】

【化１５】

【００３１】（式中、Ｒ¹ 及びＸは、前記と同じ意味を
表す。） 本発明化合物（１）は、５−ハロゲノイソオキサゾール
化合物（４）に、適当な溶媒中、アミノ化剤を作用させ
ることによって製造することができる。

【００３２】前記アミノ化剤としては、例えば、アンモ
ニア又はアンモニウム塩を用いることができ、炭酸アン
モニウムの使用が特に好ましい。

【００３３】また、この反応に用いることのできる溶媒
としては、例えば、水、メタノール、エタノール等のア
ルコール類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジク
ロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），ジメトキシエタン等の
エーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチル
スルホキシド、スルホラン等の含イオウ化合物、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリ
ドン等のアミド類等を挙げることができる。

【００３４】反応温度は０℃から用いる溶媒の沸点の間
の温度が好ましく、反応は通常常圧下で行われるが、オ
ートクレーブ等の圧力容器中加圧下に行うこともでき
る。

【００３５】５−ハロゲノイソオキサゾール化合物
（４）は、５−ヒドロキシイソオキサゾール化合物
（５）を、無溶媒又は適当な溶媒中で、ハロゲン化剤と
反応させることによって製造することができる。

【００３６】この反応に用いることのできるハロゲン化
剤としては、オキシ塩化リン、チオニルクロリド、五塩
化リン、オギザリルクロリド、ホスゲン等が挙げられ
る。

【００３７】また、この場合、反応系に適当な塩基を添
加することによって反応がより円滑に進行する。添加さ
れる塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリエ
チルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、炭酸カリウム等が挙げ
られる。塩基の添加量は、５−ヒドロキシイソオキサゾ
ール体（５）１モルに対し、０〜１０モル程度が好まし
い。反応温度は室温から用いる溶媒の沸点、無溶媒の場
合は、用いるハロゲン化剤の沸点までの温度範囲が好ま
しい。

【００３８】原料となる５−ヒドロキシイソオキサゾー
ル誘導体（５）は、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，５９，１０７２−１０７６（１９３７）、Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５２ ４４６６−４４６９、Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．，１９７７，
（４１），３６５５−３６５８等に教示される方法に従
って製造することができる。

【００３９】本発明化合物等の上記反応生成物は、反応
終了後、通常の後処理を行うことにより得ることができ
る。また、本発明化合物等の構造は、ＩＲ，ＮＭＲ及び
ＭＳスペクトル等から決定することができる。

【００４０】

【実施例】次に参考例及び実施例を挙げて、本発明を更
に具体的に説明する。

【００４１】参考例１ ５−クロルメチル−３−メチルイソオキサゾールの製造

【００４２】

【化１６】

【００４３】アセトアルドキシム４５．４３ｇをクロロ
ホルム４５０ｍｌに溶解し、２−プロピニルクロリド５
０ｍｌを加えた後、氷水で冷却した。次いで、この溶液
中へ、５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１．２リットル
を、３〜６℃で２時間４５分かけて滴下した。滴下終了
後、反応混合物を室温でさらに４時間攪拌した。反応混
合物を分液して有機層を分取し、水層をクロロホルムで
抽出した有機層と合わせ、水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、表記化合物の粗生
成物６２．０ｇを得た。

【００４４】参考例２ ５−シアノメチル−３−メチルイソオキサゾールの製造

【００４５】

【化１７】

【００４６】参考例１で得られた粗製５−クロルメチル
−３−メチルイソオキサゾール６２．０ｇをトルエン５
００ｍｌに溶解し、この溶液に、シアン化カリウム４
５．９７ｇの水２００ｍｌ溶液を添加した。さらに、ベ
ンジルトリエチルアンモニウムクロリド５．３７ｇを加
えて、３時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、有機
層を分取し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによ
り得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜
７／３）により精製して、油状物として、表記化合物
９．８７ｇを得た。

【００４７】実施例１ ５−アミノ−３−メチル−４−（３−メチルイソオキサ
ゾール−５−イル）イソオキサゾールの製造

【００４８】

【化１８】

【００４９】アセトアルドキシム０．８９ｇを水９ｍｌ
に加え、５℃で塩素ガスを１０分間吹き込んだ。この反
応混合物を５℃でさらに３０分間攪拌後、エーテルで抽
出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して、クロロアセ
トアルドキシムのエーテル溶液を得た。次に、金属ナト
リウム０．２３ｇとエタノール１５ｍｌから調製したナ
トリウムエトキシドエタノール溶液中に、５−シアノメ
チル−３−メチルイソオキサゾール１．２２ｇのエーテ
ル１５ｍｌ溶液を室温で滴下し、そこへ、上記クロロア
セトアルドキシムのエーテル溶液を３〜７℃で５分間か
けて滴下した。滴下終了後、室温でさらに１時間攪拌し
た後、溶媒を減圧留去し、残留分をクロロホルムで２回
抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物を、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチル＝７／３〜１／９）により精製して、白
色結晶として表記化合物を０．３４ｇ得た。ｍｐ．１９
７−１９８℃

【００５０】参考例３ ５−ヒドロキシ−３−メチル−４−（３−メチルイソオ
キサゾール−５−イル）イソオキサゾールの製造

【００５１】

【化１９】

【００５２】５０％ヒドロキシルアミン水溶液２０８ｇ
に、水３５０ｍｌ及び２８％アンモニア水９１．０ｇを
加え、この混合溶液に、アセト酢酸メチルエステル３４
８ｇを冷却下に１時間かけて滴下した。このとき反応液
の温度は、２℃から１５℃に上昇した。その後室温で３
日間放置した。反応液を冷却し、６Ｎ−塩酸２００ｍｌ
を加え、析出した固体を濾取し、冷水及びｎ−ヘキサン
で洗浄した。得られた固体を風乾して、表記化合物２３
３ｇを得た。

【００５３】実施例２ ５−クロル−３−メチル−４−（３−メチルイソオキサ
ゾール−５−イル）イソオキサゾールの製造

【００５４】

【化２０】

【００５５】５−ヒドロキシ−３−メチル−４−（３−
メチルイソオキサゾール−５−イル）イソオキサゾール
２１３．１２ｇをクロルベンゼン１．５リットルに溶解
させ、そこへトリエチルアミン２３９．１７ｇを室温で
加えた。次いで、この混合物中に、オキシ塩化リン３６
３．４９ｇを１００℃以下４５分かけて滴下した。滴下
終了後、反応混合物を９０〜１００℃で９時間、さらに
室温で２５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、有機層を
分取し、さらに水層をクロロホルムで２回抽出した。有
機層を合わせ、有機層に１０％水酸化ナトリウム水溶液
５００ｍｌを冷却下に加えて攪拌した。有機層を分取
し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去して得られた粗結晶を、ｎ−ヘキサン／ベンゼ
ン＝５０／１２の混合溶媒により再結晶して、白色結晶
として表記化合物１８１．０４ｇを得た。ｍｐ．９０−
９１℃

【００５６】実施例３ ５−アミノ−３−メチル−４−（３−メチルメチルイソ
オキサゾール−５−イル）イソオキサゾールの製造

【００５７】

【化２１】

【００５８】５−クロル−３−メチル−４−（３−メチ
ルイソオキサゾール−５−イル）イソオキサゾール４
９．２０ｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）４００
ｍｌに溶解し、この溶液に炭酸アンモニウム４７．５９
ｇを加えた後、５０〜６０℃で２７時間攪拌した。冷却
後、反応液に氷水５００ｍｌを加え、析出した固体を濾
取し、水ついでｎ−ヘキサンで洗浄して、白色結晶とし
て表記化合物４０．８８ｇを得た。ｍｐ．１９７−１９
８℃

【００５９】応用例１ ３−メチル−５−〔（シス）−１−プロペニル〕イソオ
キサゾールの製造

【００６０】

【化２２】

【００６１】水１３８０ｍｌと濃硫酸１２５．３ｍｌか
ら調製した希硫酸を１０℃以下で攪拌しながら、５−ア
ミノ−３−メチル−４−（３−メチルイソキサゾール−
５−イル）イソオキサゾール１２５．３ｇのアセトニト
リル１２５０ｍｌ溶液を加えた。次いで、この混合物中
に、亜硝酸ナトリウム３３８．１ｇの水５００ｍｌ溶液
を３５分かけて滴下した。この間反応系を冷却して反応
温度を２０〜２５℃に保った。滴下終了後、さらに室温
で３５分間攪拌した。反応終了後、有機層を分取し、水
層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和
食塩水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物を減圧蒸留し
て、３−メチル−５−（１−プロピニル）イソオキサゾ
ールを６０．７４ｇ得た。ｂｐ．１００−１０８℃／２
７ｍｍＨｇ

【００６２】３−メチル−５−（１−プロピニル）イソ
オキサゾール５５．０ｇ、エタノール５００ｍｌ及びキ
ノリン１．７６ｇを１リットルのガラス製オートクレー
ブに仕込み、反応容器内を窒素置換した。この中へ５％
パラジウム−硫酸バリウム触媒０．８８ｇを添加し、水
素置換した後、水素を圧力１０ｋｇ／ｃｍ² になるまで
導入し、室温で３時間攪拌した。この間、内圧が１．５
ｋｇ／ｃｍ² になった時点で水素を導入する操作を２回
行い、内圧の変化が見られなくなった時点で反応を停止
した。反応液から触媒を濾別し、触媒をエタノールで洗
浄後、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物を減圧蒸
留し、表記化合物を５８．４ｇ得た。ｂｐ．１０５−１
１０℃／５２ｍｍＨｇ

【００６３】応用例２ ４，５−ジクロロ−２−メチ
ル−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ベ
ンゾイックアシッド メチルエステルの製造

【００６４】

【化２３】

【００６５】５，５−ジメトキシ−１，２，３，４−テ
トラクロロシクロペンタ−１，３−ジエン６４．３９
ｇ、３−メチル−５−〔（シス）−１−プロペニル〕イ
ソオキサゾール２０．００ｇ、炭酸水素ナトリウム１
４．０７ｇ及びハイドロキノン２．００ｇを混合し、１
２０℃で６時間加熱攪拌した。反応液を冷却し、水５０
０ｍｌを加え、酢酸エチルで３回抽出した。不溶物をろ
別後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物
に、ｎ−ヘキサンを加えて析出した結晶をろ取して、６
−メチル−シス−５−（３−メチルイソオキサゾール−
５−イル）−７，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テ
トラクロロビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン４
５．８１ｇを得た。上記ろ液を減圧濃縮後、同様の操作
により同化合物４．５ｇをさらに得た。ｍｐ．１００−
１０１℃

【００６６】得られた６−メチル−シス−５−（３−メ
チルイソオキサゾール−５−イル）−７，７−ジメトキ
シ−１，２，３，４−テトラクロロビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−２−エン０．９９ｇに、濃硫酸６．０２ｇ
を氷冷下に加え、室温で１時間攪拌すると反応液は均一
になり、そのまま室温で１５時間放置した。反応液を氷
水２０ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出し
た。有機層を重曹水で２回洗浄後、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウ
ムを除去し、溶媒を減圧下に濃縮して黄色のあめ状物質
として ６−メチル−シス−５−（３−メチルイソオキ
サゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラクロロ
ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−７−オンの
粗生成物０．９７ｇを得た。

【００６７】得られた粗製６−メチル−シス−５−（３
−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１，２，３，
４−テトラクロロビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−
エン−７−オン０．９４ｇをメタノール１０ｍｌに溶解
し、２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶液１．
４４ｇを、氷冷下に５分かけて滴下した。滴下終了後室
温でさらに４時間攪拌した後、反応混合物を氷水５０ｍ
ｌに注ぎ、酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して粘稠な液体を得た。このものを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶剤：ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、白色結晶とし
て４，５−ジクロロ−２−メチル−３−（３−メチルイ
ソオキサゾール−５−イル）ベンゾイックアシッド メ
チルエステル０．４２ｇを得た。ｍｐ．７６−７７℃

【００６８】得られた４，５−ジクロロ−２−メチル−
３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル)ベンゾ
イックアシッド メチルエステルは、ＷＯ９７／４１１
１７号公報、ＷＯ９７／４１１１８号公報等に記載の除
草剤の製造中間体として有用である。

【００６９】

【発明の効果】本発明の化合物である５−アミノイソオ
キサゾリルイソオキサゾール誘導体は、農医薬等の活性
化合物を製造における鍵中間体である、５−（１−プロ
ピニル）イソオキサゾール誘導体及び５−〔１−（シ
ス）−プロペニル〕イソオキサゾール誘導体等の合成中
間体として有用な化合物である。また、本発明の製造方
法によれば、５−アミノイソオキサゾリルイソオキサゾ
ール化合物を、工業的に有利に製造することができる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して、Ｃ_1-4
   アルキル基またはＣ_1-4ハロアルキル基を表す。）で表
   される化合物。
2. 【請求項２】一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ¹ は、Ｃ_1-4 アルキル基またはＣ_1-4 ハロア
   ルキル基を表す。）で表される化合物と、一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ² は、Ｃ_1-4 アルキル基またはＣ_1-4 ハロア
   ルキル基を表す。）で表される化合物とを反応させるこ
   とを特徴とする、 前記一般式（１）で表される化合物の製造法。
3. 【請求項３】一般式（４） 【化４】 （式中、Ｒ¹ は前記と同じ意味を表し、Ｘはハロゲン原
   子を表す。）で表される化合物をアミノ化することを特
   徴とする、 一般式（１’） 【化５】 （式中、Ｒ¹ は前記と同じ意味を表す。）で表される化
   合物の製造法。
4. 【請求項４】一般式（５） 【化６】 （式中、Ｒ¹ は前記と同じ意味を表す。）で表される化
   合物をハロゲン化して、前記一般式（４）で表される化
   合物を得る工程と、 前記一般式（４）で表される化合物をアミノ化する工程
   を有する、 前記一般式（１’）で表される化合物の製造法。