JP2000236894A - ラディシコールの製造方法 - Google Patents
ラディシコールの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 簡便かつ安価に、高純度のラディシコール
を工業的規模で製造することができる方法を提供する。 【解決手段】 ラディシコールの製造方法または精製方
法であって、下記の工程：(1)ラディシコール産生菌を
培養した培養液に塩基を加えて培養液をｐＨ７．０以上
に調整する工程；(2)該培養液中に含まれるラディシコ
ールの塩基付加塩を合成吸着剤に吸着させた後、有機溶
媒又は含水有機溶媒で該塩基付加塩を溶出する工程；及
び(3)溶出液中に含まれる該塩基付加塩を中和処理によ
り遊離形態のラディシコールに変換する工程を含む方
法。
を工業的規模で製造することができる方法を提供する。 【解決手段】 ラディシコールの製造方法または精製方
法であって、下記の工程：(1)ラディシコール産生菌を
培養した培養液に塩基を加えて培養液をｐＨ７．０以上
に調整する工程；(2)該培養液中に含まれるラディシコ
ールの塩基付加塩を合成吸着剤に吸着させた後、有機溶
媒又は含水有機溶媒で該塩基付加塩を溶出する工程；及
び(3)溶出液中に含まれる該塩基付加塩を中和処理によ
り遊離形態のラディシコールに変換する工程を含む方
法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗真菌作用等の生
理活性を有するラディシコールの製造方法に関するもの
である。より具体的には、本発明は、ラディシコール産
生菌の培養液から簡便に高純度のラディシコールを製造
する方法に関する。
理活性を有するラディシコールの製造方法に関するもの
である。より具体的には、本発明は、ラディシコール産
生菌の培養液から簡便に高純度のラディシコールを製造
する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ラディシコールは下記の式（Ｉ）で表さ
れる生理活性物質であり、抗真菌作用［ネイチャー(Nat
ure)，１７１，３４４（１９５３）］、抗癌作用（特公
昭４３−８７１８号公報）、血管新生阻害作用（特開平
６−２７９２７９号公報）、免疫抑制作用（特開平６−
２９８７６４号公報）等の薬理作用を有することが知ら
れている。
れる生理活性物質であり、抗真菌作用［ネイチャー(Nat
ure)，１７１，３４４（１９５３）］、抗癌作用（特公
昭４３−８７１８号公報）、血管新生阻害作用（特開平
６−２７９２７９号公報）、免疫抑制作用（特開平６−
２９８７６４号公報）等の薬理作用を有することが知ら
れている。
【化２】
【０００３】従来、ラディシコールはモノスポリウム(M
onosporium)属に属するラディシコール産生菌等を用い
た微生物学的な製造方法により生産されている。培養液
からラディシコールを分離・精製する方法としては、微
生物培養液又は微生物菌体に酢酸エチル等の有機溶媒を
添加してラディシコールを抽出した後、シリカゲル等の
担体を用いた順相系又は逆相系カラムクロマトグラフィ
ーを組み合わせて目的物を分離し、溶出液を濃縮して粗
結晶を得る方法が知られている（特公昭４３−８７１８
号公報）。しかしながら、この方法では、水と混和した
有機溶媒に対してラディシコールの溶解度が低いため
に、抽出に大量の有機溶媒が必要になるという問題があ
る。また、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる
精製では、多量のシリカゲルと有機溶媒を使用しなけれ
ばならないことも問題である。
onosporium)属に属するラディシコール産生菌等を用い
た微生物学的な製造方法により生産されている。培養液
からラディシコールを分離・精製する方法としては、微
生物培養液又は微生物菌体に酢酸エチル等の有機溶媒を
添加してラディシコールを抽出した後、シリカゲル等の
担体を用いた順相系又は逆相系カラムクロマトグラフィ
ーを組み合わせて目的物を分離し、溶出液を濃縮して粗
結晶を得る方法が知られている（特公昭４３−８７１８
号公報）。しかしながら、この方法では、水と混和した
有機溶媒に対してラディシコールの溶解度が低いため
に、抽出に大量の有機溶媒が必要になるという問題があ
る。また、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる
精製では、多量のシリカゲルと有機溶媒を使用しなけれ
ばならないことも問題である。
【０００４】別の精製方法として、培養上澄を塩酸等で
ｐＨ２に調整し、塩化メチレン等の有機溶媒により目的
物を抽出した後、その抽出液をベンゼン−アセトンに溶
解してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、その溶出液から目的物を結晶化させる方法が知られ
ている［ジャーナル・オブ・ナチュラル・プロダクツ
（Journal of Natural Products），４２，３７４（１
９７９）］。しかしながら、この方法は工程数が多く、
また、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用する
ために大量のシリカゲルと有機溶媒を必要とする点で特
公昭４３−８７１８号に記載された方法と同じ問題を有
していることから、この方法も工業的に満足できる方法
とは言えない。
ｐＨ２に調整し、塩化メチレン等の有機溶媒により目的
物を抽出した後、その抽出液をベンゼン−アセトンに溶
解してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、その溶出液から目的物を結晶化させる方法が知られ
ている［ジャーナル・オブ・ナチュラル・プロダクツ
（Journal of Natural Products），４２，３７４（１
９７９）］。しかしながら、この方法は工程数が多く、
また、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用する
ために大量のシリカゲルと有機溶媒を必要とする点で特
公昭４３−８７１８号に記載された方法と同じ問題を有
していることから、この方法も工業的に満足できる方法
とは言えない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明の課題は、ラディシコールの効率的な製
造方法または精製方法を提供することにある。より具体
的には、簡便かつ安価に、高純度のラディシコールを工
業的規模で製造することができる方法を提供することが
本発明の課題である。本発明者らは上記の課題を解決す
べく鋭意研究を行った結果、ラディシコール産生菌の培
養液を塩基性に調整し、ラディシコールを水可溶性の塩
基付加塩として培養液から分離することにより、有機溶
媒を大量に使用することなく、簡便かつ効率的に高純度
のラディシコールを製造できることを見出した。本発明
は上記の知見を基にして完成された。
の手段】本発明の課題は、ラディシコールの効率的な製
造方法または精製方法を提供することにある。より具体
的には、簡便かつ安価に、高純度のラディシコールを工
業的規模で製造することができる方法を提供することが
本発明の課題である。本発明者らは上記の課題を解決す
べく鋭意研究を行った結果、ラディシコール産生菌の培
養液を塩基性に調整し、ラディシコールを水可溶性の塩
基付加塩として培養液から分離することにより、有機溶
媒を大量に使用することなく、簡便かつ効率的に高純度
のラディシコールを製造できることを見出した。本発明
は上記の知見を基にして完成された。
【０００６】すなわち本発明は、下記の式（Ｉ）で表さ
れるラディシコールの製造方法または精製方法であっ
て、
れるラディシコールの製造方法または精製方法であっ
て、
【化３】 下記の工程： (1)ラディシコール産生菌を培養した培養液に塩基を加
えて培養液をｐＨ７．０以上に調整する工程； (2)該培養液中に含まれるラディシコールの塩基付加塩
を合成吸着剤に吸着させた後、有機溶媒又は含水有機溶
媒で該塩基付加塩を溶出する工程；及び (3)溶出液中に含まれる該塩基付加塩を中和処理により
遊離形態のラディシコールに変換する工程を含む方法を
提供するものである。
えて培養液をｐＨ７．０以上に調整する工程； (2)該培養液中に含まれるラディシコールの塩基付加塩
を合成吸着剤に吸着させた後、有機溶媒又は含水有機溶
媒で該塩基付加塩を溶出する工程；及び (3)溶出液中に含まれる該塩基付加塩を中和処理により
遊離形態のラディシコールに変換する工程を含む方法を
提供するものである。
【０００７】上記発明の好ましい態様によれば、培養液
をｐＨ７．５〜１０、より好ましくはｐＨ８〜９に調整
する上記方法；塩基としてアルカリ金属水酸化物、好ま
しくは水酸化ナトリウムを用いる上記方法；合成吸着剤
が非イオン性多孔性樹脂、好ましくはダイヤイオンＳＰ
２０７である上記方法；ラディシコール産生菌がペニシ
リウム（Penicillium）属に属する菌、より好ましくは
ペニシリウム ルテオ−アウランチウム（Penicillium
luteo-aurantium）である上記方法；及び、溶出に有機
溶媒、好ましくはメタノールを用いる上記方法が提供さ
れる。
をｐＨ７．５〜１０、より好ましくはｐＨ８〜９に調整
する上記方法；塩基としてアルカリ金属水酸化物、好ま
しくは水酸化ナトリウムを用いる上記方法；合成吸着剤
が非イオン性多孔性樹脂、好ましくはダイヤイオンＳＰ
２０７である上記方法；ラディシコール産生菌がペニシ
リウム（Penicillium）属に属する菌、より好ましくは
ペニシリウム ルテオ−アウランチウム（Penicillium
luteo-aurantium）である上記方法；及び、溶出に有機
溶媒、好ましくはメタノールを用いる上記方法が提供さ
れる。
【０００８】別の観点からは、ラディシコール産生菌を
培養した培養液からラディシコールを塩基付加塩として
分離する工程を含むラディシコールの製造方法が提供さ
れる。この方法の好ましい態様によれば、培養液に塩基
を加えてｐＨ７．０以上、好ましくはｐＨ７．５〜１
０、より好ましくはｐＨ８〜９に調整することにより塩
基付加塩に変換する上記方法； 塩基付加塩としてアル
カリ金属付加塩、好ましくはナトリウム塩を用いる上記
方法；合成吸着剤、好ましくは非イオン性多孔性樹脂、
より好ましくはダイヤイオンＳＰ２０７により塩基付加
塩を分離する上記方法；ラディシコール産生菌がペニシ
リウム（Penicillium）属に属する菌、より好ましくは
ペニシリウム ルテオ−アウランチウム(Penicillium l
uteo-aurantium)である上記方法；及び、合成吸着剤に
より塩基付加塩を分離する方法であって、合成吸着剤よ
り塩基付加塩の溶出に有機溶媒、好ましくはメタノール
を用いる上記方法が提供される。
培養した培養液からラディシコールを塩基付加塩として
分離する工程を含むラディシコールの製造方法が提供さ
れる。この方法の好ましい態様によれば、培養液に塩基
を加えてｐＨ７．０以上、好ましくはｐＨ７．５〜１
０、より好ましくはｐＨ８〜９に調整することにより塩
基付加塩に変換する上記方法； 塩基付加塩としてアル
カリ金属付加塩、好ましくはナトリウム塩を用いる上記
方法；合成吸着剤、好ましくは非イオン性多孔性樹脂、
より好ましくはダイヤイオンＳＰ２０７により塩基付加
塩を分離する上記方法；ラディシコール産生菌がペニシ
リウム（Penicillium）属に属する菌、より好ましくは
ペニシリウム ルテオ−アウランチウム(Penicillium l
uteo-aurantium)である上記方法；及び、合成吸着剤に
より塩基付加塩を分離する方法であって、合成吸着剤よ
り塩基付加塩の溶出に有機溶媒、好ましくはメタノール
を用いる上記方法が提供される。
【０００９】
【発明の実施の形態】ラディシコール産生菌としては、
ラディシコール生産能を有する微生物であればいかなる
ものを用いてもよく、その種類は特に限定されない。例
えば、モノスポリウム ボノルデン(Monosporium bonor
den）［ネイチャー(Nature)，１７１，３４４（１９５
３）：ＩＦＯ８１７６等］、ヒュミコラ グリシア ト
ライエン(HumicolagriseaTraaen)（特公昭４３−８７１
８号公報）、ペニシリウム ルテオ−アウランチウム(P
enicillium luteo-aurantium)［ジャーナル・オブ・ナ
チュラル・プロダクツ（Journal of Natural Product
s），４２，３７４（１９７９）：ＮＲＲＬ３１３０、
ＮＲＲＬ３１３１等］、サイリンドロカルポン ラジシ
コーラ(Cylindrocarponradicicola)［トランスアクショ
ンズ・ザ・ブリティッシュ・マイコロジカル・ソサイエ
ティ（Trans. Br. Mycol. Soc.），４９，５６３（１９
６６）］等を用いることができるが、中でもペニシリウ
ム(Penicillium)属に属するものが好ましい。ラディシ
コール産生菌の培養に用いる栄養培地の種類も特に限定
されず、該産生菌の培養に通常用いられている培地はい
ずれも利用可能である。例えば、通常の糸状菌の培養に
用いられている栄養培地等を用いることができる。
ラディシコール生産能を有する微生物であればいかなる
ものを用いてもよく、その種類は特に限定されない。例
えば、モノスポリウム ボノルデン(Monosporium bonor
den）［ネイチャー(Nature)，１７１，３４４（１９５
３）：ＩＦＯ８１７６等］、ヒュミコラ グリシア ト
ライエン(HumicolagriseaTraaen)（特公昭４３−８７１
８号公報）、ペニシリウム ルテオ−アウランチウム(P
enicillium luteo-aurantium)［ジャーナル・オブ・ナ
チュラル・プロダクツ（Journal of Natural Product
s），４２，３７４（１９７９）：ＮＲＲＬ３１３０、
ＮＲＲＬ３１３１等］、サイリンドロカルポン ラジシ
コーラ(Cylindrocarponradicicola)［トランスアクショ
ンズ・ザ・ブリティッシュ・マイコロジカル・ソサイエ
ティ（Trans. Br. Mycol. Soc.），４９，５６３（１９
６６）］等を用いることができるが、中でもペニシリウ
ム(Penicillium)属に属するものが好ましい。ラディシ
コール産生菌の培養に用いる栄養培地の種類も特に限定
されず、該産生菌の培養に通常用いられている培地はい
ずれも利用可能である。例えば、通常の糸状菌の培養に
用いられている栄養培地等を用いることができる。
【００１０】ラディシコール産生菌の培養方法は特に限
定されないが、液体培養、特に深部攪拌培養法が適して
いる。培養温度は好ましくは２０〜４０℃、より好まし
くは２５〜３０℃程度であり、好ましくはｐＨ３〜９、
より好ましくはｐＨ３〜７の弱酸性付近で培養を行なう
ことが望ましい。培養液中のラディシコール濃度が最大
となったところで培養を停止し、精製に用いる培養液を
得ることができる。培養液に含まれるラディシコールの
濃度は特に限定されないが、０．１〜２．０ｇ／Ｌであ
ることが好ましく、０．５〜１．０ｇ／Ｌであることが
より好ましい。
定されないが、液体培養、特に深部攪拌培養法が適して
いる。培養温度は好ましくは２０〜４０℃、より好まし
くは２５〜３０℃程度であり、好ましくはｐＨ３〜９、
より好ましくはｐＨ３〜７の弱酸性付近で培養を行なう
ことが望ましい。培養液中のラディシコール濃度が最大
となったところで培養を停止し、精製に用いる培養液を
得ることができる。培養液に含まれるラディシコールの
濃度は特に限定されないが、０．１〜２．０ｇ／Ｌであ
ることが好ましく、０．５〜１．０ｇ／Ｌであることが
より好ましい。
【００１１】本発明の方法は、上記のようにして得た培
養液に塩基を添加し、培養液中に含まれるラディシコー
ルを塩基付加塩に変換した後、該塩基付加塩を該培養液
から分離する工程を含むことを特徴としている。培養液
中に添加する塩基の種類は特に限定されず、ラディシコ
ールの水溶性塩基付加塩を生成できるものであれば、い
かなる塩基を用いてもよい。塩基としては、例えば、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カ
ルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化
物、水酸化アルミニウム等の三価の金属水酸化物；アン
モニア；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金
属炭酸塩；炭酸マグネシウム等のアルカリ土類金属炭酸
塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカ
リ金属炭酸水素塩；ジメチルアミン、トリメチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピ
ペリジン、ピペラジン等の有機アミン等を挙げることが
できる。これらを２種以上組み合わせて用いてもよい。
これらのうち、アルカリ金属水酸化物が好ましい。
養液に塩基を添加し、培養液中に含まれるラディシコー
ルを塩基付加塩に変換した後、該塩基付加塩を該培養液
から分離する工程を含むことを特徴としている。培養液
中に添加する塩基の種類は特に限定されず、ラディシコ
ールの水溶性塩基付加塩を生成できるものであれば、い
かなる塩基を用いてもよい。塩基としては、例えば、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カ
ルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化
物、水酸化アルミニウム等の三価の金属水酸化物；アン
モニア；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金
属炭酸塩；炭酸マグネシウム等のアルカリ土類金属炭酸
塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカ
リ金属炭酸水素塩；ジメチルアミン、トリメチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピ
ペリジン、ピペラジン等の有機アミン等を挙げることが
できる。これらを２種以上組み合わせて用いてもよい。
これらのうち、アルカリ金属水酸化物が好ましい。
【００１２】培養液に塩基を添加し、培養液をｐＨ７．
０以上、好ましくはｐＨ７．５〜１０、より好ましくは
ｐＨ８〜９に調整することにより、培養液中のラディシ
コールを塩基付加塩に変換することができる。塩基は固
体のまま添加してもよいが、適宜の濃度の水溶液として
添加することもできる。塩基を添加した直後の培養液を
次の分離工程に用いてもよいが、例えば、必要量の塩基
を添加して塩基性に調整された培養液を好ましくは１０
〜４０℃、より好ましくは２０〜３０℃で、好ましくは
１０〜６０分間、より好ましくは１５〜３０分間攪拌し
た後、塩基付加塩の分離を行なうことが望ましい。この
処理を行なうと、培養液中で不溶化していたラディシコ
ールが水溶性の塩基付加塩に変換され、回収率を高める
ことができる場合がある。
０以上、好ましくはｐＨ７．５〜１０、より好ましくは
ｐＨ８〜９に調整することにより、培養液中のラディシ
コールを塩基付加塩に変換することができる。塩基は固
体のまま添加してもよいが、適宜の濃度の水溶液として
添加することもできる。塩基を添加した直後の培養液を
次の分離工程に用いてもよいが、例えば、必要量の塩基
を添加して塩基性に調整された培養液を好ましくは１０
〜４０℃、より好ましくは２０〜３０℃で、好ましくは
１０〜６０分間、より好ましくは１５〜３０分間攪拌し
た後、塩基付加塩の分離を行なうことが望ましい。この
処理を行なうと、培養液中で不溶化していたラディシコ
ールが水溶性の塩基付加塩に変換され、回収率を高める
ことができる場合がある。
【００１３】培養液中で生成したラディシコールの塩基
付加塩の分離方法は特に限定されないが、例えば、合成
吸着剤を用いることによって効率的に分離を行なうこと
ができる。一般的には、カラムに合成吸着剤を充填した
後、培養液を通塔させることによって、該塩基付加塩を
合成吸着剤に吸着させることができる。また、培養液中
に直接合成吸着剤を加え、攪拌等を行うバッチ方式によ
っても、該塩基付加塩を合成吸着剤に吸着させることが
できる。合成吸着剤に該塩基付加塩を吸着させるにあた
っては、微生物菌体が懸濁した状態の培養液をそのまま
用いてもよいが、一般的には、微生物菌体を分離した後
の培養液を用いることが望ましい。微生物菌体の分離
は、通常の分離操作、例えば、濾過、遠心分離、膜分離
等、好ましくは濾過により行うことができる。濾過は、
例えばヌッチェ、フィルタープレス、バスケット分離機
等で行うことができる。
付加塩の分離方法は特に限定されないが、例えば、合成
吸着剤を用いることによって効率的に分離を行なうこと
ができる。一般的には、カラムに合成吸着剤を充填した
後、培養液を通塔させることによって、該塩基付加塩を
合成吸着剤に吸着させることができる。また、培養液中
に直接合成吸着剤を加え、攪拌等を行うバッチ方式によ
っても、該塩基付加塩を合成吸着剤に吸着させることが
できる。合成吸着剤に該塩基付加塩を吸着させるにあた
っては、微生物菌体が懸濁した状態の培養液をそのまま
用いてもよいが、一般的には、微生物菌体を分離した後
の培養液を用いることが望ましい。微生物菌体の分離
は、通常の分離操作、例えば、濾過、遠心分離、膜分離
等、好ましくは濾過により行うことができる。濾過は、
例えばヌッチェ、フィルタープレス、バスケット分離機
等で行うことができる。
【００１４】合成吸着剤の種類は特に限定されず、塩基
性に調整された培養液中のラディシコール塩基付加塩を
吸着することができ、かつ適宜の溶離液により吸着され
た該塩基付加塩を溶出できるものであれば、いかなるも
のを用いてもよい。例えば芳香族系ＨＰシリーズ、芳香
族系ＳＰ８００シリーズ、芳香族系修飾型ＳＰ２００シ
リーズ、アクリル系ＨＰＭＧシリーズ（以上、三菱化学
株式会社製： ダイヤイオン イオン交換樹脂 合成吸
着剤マニュアル 第１２版 三菱化学株式会社イオン交
換樹脂部編集 平成９年９月１０日発行 参照）、芳香
族系ＸＡＤ−２、ＸＡＤ−４、アクリル系ＸＡＤ−７、
ＸＡＤ−８（以上、ロームアンドハース社製）等の非イ
オン性多孔性樹脂を用いることができる（ここで非イオ
ン性多孔性樹脂とは、イオン交換基のような官能基を持
たず、ファンデルワ−ルス力により種々の有機物を吸着
する樹脂を意味する）。好ましくはダイヤイオンＳＰ２
０７（三菱化学株式会社製）等のスチレンとジビニルベ
ンゼンを含むビニル系モノマーを共重合させて得られる
樹脂を用いることができる。
性に調整された培養液中のラディシコール塩基付加塩を
吸着することができ、かつ適宜の溶離液により吸着され
た該塩基付加塩を溶出できるものであれば、いかなるも
のを用いてもよい。例えば芳香族系ＨＰシリーズ、芳香
族系ＳＰ８００シリーズ、芳香族系修飾型ＳＰ２００シ
リーズ、アクリル系ＨＰＭＧシリーズ（以上、三菱化学
株式会社製： ダイヤイオン イオン交換樹脂 合成吸
着剤マニュアル 第１２版 三菱化学株式会社イオン交
換樹脂部編集 平成９年９月１０日発行 参照）、芳香
族系ＸＡＤ−２、ＸＡＤ−４、アクリル系ＸＡＤ−７、
ＸＡＤ−８（以上、ロームアンドハース社製）等の非イ
オン性多孔性樹脂を用いることができる（ここで非イオ
ン性多孔性樹脂とは、イオン交換基のような官能基を持
たず、ファンデルワ−ルス力により種々の有機物を吸着
する樹脂を意味する）。好ましくはダイヤイオンＳＰ２
０７（三菱化学株式会社製）等のスチレンとジビニルベ
ンゼンを含むビニル系モノマーを共重合させて得られる
樹脂を用いることができる。
【００１５】ラディシコールの塩基付加塩を吸着した合
成吸着剤を洗浄した後、適宜、有機溶媒又は含水有機溶
媒を溶離液として用いて、吸着された該塩基付加塩を溶
出することができる。この場合、有機溶媒としては、水
溶性有機溶媒が好ましい。水溶性有機溶媒とは、室温に
て水に５容量％以上溶解する有機溶媒を意味する。洗浄
には、水のほか、上記塩基の水溶液を用いることができ
るが、塩基の濃度は、好ましくは０．０１〜０．０５規
定、より好ましくは０．０１５〜０．０２規定程度であ
る。例えば、上記濃度のアルカリ金属水酸化物の水溶液
を用いて洗浄を行なうことが好ましい。水及び塩基水溶
液を適宜組み合わせて洗浄を行なうこともでき、２種以
上の塩基水溶液、又は２種以上の濃度の塩基水溶液を適
宜組み合わせてもよい。溶離液としては、水溶性有機溶
媒が好ましく、２種以上の有機溶媒を混合して用いても
よく、適宜の量の水を加えた含水有機溶媒を溶離液とし
て用いてもよい。有機溶媒としては、例えば、アセト
ン、メタノール、エタノール、プロパノール等を挙げる
ことができ、好ましくはメタノールを用いることができ
る。
成吸着剤を洗浄した後、適宜、有機溶媒又は含水有機溶
媒を溶離液として用いて、吸着された該塩基付加塩を溶
出することができる。この場合、有機溶媒としては、水
溶性有機溶媒が好ましい。水溶性有機溶媒とは、室温に
て水に５容量％以上溶解する有機溶媒を意味する。洗浄
には、水のほか、上記塩基の水溶液を用いることができ
るが、塩基の濃度は、好ましくは０．０１〜０．０５規
定、より好ましくは０．０１５〜０．０２規定程度であ
る。例えば、上記濃度のアルカリ金属水酸化物の水溶液
を用いて洗浄を行なうことが好ましい。水及び塩基水溶
液を適宜組み合わせて洗浄を行なうこともでき、２種以
上の塩基水溶液、又は２種以上の濃度の塩基水溶液を適
宜組み合わせてもよい。溶離液としては、水溶性有機溶
媒が好ましく、２種以上の有機溶媒を混合して用いても
よく、適宜の量の水を加えた含水有機溶媒を溶離液とし
て用いてもよい。有機溶媒としては、例えば、アセト
ン、メタノール、エタノール、プロパノール等を挙げる
ことができ、好ましくはメタノールを用いることができ
る。
【００１６】ラディシコールの塩基付加塩を含む溶出液
を中和処理に付した後、適宜の分離方法により遊離形態
のラディシコールを単離することができる。中和処理は
特に限定されないが、例えば、上記溶出液に塩酸、硫酸
等の酸を添加して、ｐＨ７．０以下、好ましくはｐＨ５
〜７、より好ましくはｐＨ６〜６．５に調整することに
より行われる。処理後の溶液を常圧または減圧下で濃縮
あるいは冷却することにより、遊離形態のラディシコー
ルを析出させることができる。減圧下で濃縮する場合、
好ましくは７００〜７６０ｍｍＨｇ、より好ましくは７
２０〜７６０ｍｍＨｇ程度の減圧下に、温度を好ましく
は３０〜８０℃、より好ましくは４０〜５０℃程度とし
て、ラディシコールの飽和濃度以上となるまで溶液の濃
縮を行うことが好ましい。得られた濃縮液からラディシ
コールを析出させる温度は、好ましくは２０〜３０℃、
より好ましくは２０〜２５℃である。また、中和後の溶
液を濃縮乾固した後、残渣を有機溶媒に溶解し、必要に
応じて常圧または減圧濃縮することによって、有機溶媒
からラディシコールを析出させることができる。添加す
る有機溶媒としては水溶性有機溶媒が好ましく、例え
ば、メタノール、エタノール、アセトン等を用いること
ができ、メタノールがより好ましい。また、結晶を析出
させるために、適宜、種晶等を用いてもよい。
を中和処理に付した後、適宜の分離方法により遊離形態
のラディシコールを単離することができる。中和処理は
特に限定されないが、例えば、上記溶出液に塩酸、硫酸
等の酸を添加して、ｐＨ７．０以下、好ましくはｐＨ５
〜７、より好ましくはｐＨ６〜６．５に調整することに
より行われる。処理後の溶液を常圧または減圧下で濃縮
あるいは冷却することにより、遊離形態のラディシコー
ルを析出させることができる。減圧下で濃縮する場合、
好ましくは７００〜７６０ｍｍＨｇ、より好ましくは７
２０〜７６０ｍｍＨｇ程度の減圧下に、温度を好ましく
は３０〜８０℃、より好ましくは４０〜５０℃程度とし
て、ラディシコールの飽和濃度以上となるまで溶液の濃
縮を行うことが好ましい。得られた濃縮液からラディシ
コールを析出させる温度は、好ましくは２０〜３０℃、
より好ましくは２０〜２５℃である。また、中和後の溶
液を濃縮乾固した後、残渣を有機溶媒に溶解し、必要に
応じて常圧または減圧濃縮することによって、有機溶媒
からラディシコールを析出させることができる。添加す
る有機溶媒としては水溶性有機溶媒が好ましく、例え
ば、メタノール、エタノール、アセトン等を用いること
ができ、メタノールがより好ましい。また、結晶を析出
させるために、適宜、種晶等を用いてもよい。
【００１７】析出したラディシコールは、濾過や乾燥等
の通常の操作により単離することができ、必要に応じ
て、得られた結晶をメタノール、エタノール、アセトン
等から再結晶して、純度を向上させることができる。な
お、上記の式で表されるラディシコールは不斉炭素を有
しており、光学活性体やジアステレオ異性体等の立体異
性体が存在するが、本発明の方法は全ての立体異性体や
その混合物の製造に用いることができる。
の通常の操作により単離することができ、必要に応じ
て、得られた結晶をメタノール、エタノール、アセトン
等から再結晶して、純度を向上させることができる。な
お、上記の式で表されるラディシコールは不斉炭素を有
しており、光学活性体やジアステレオ異性体等の立体異
性体が存在するが、本発明の方法は全ての立体異性体や
その混合物の製造に用いることができる。
【００１８】本発明の方法により、大量の有機溶媒やシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を必要と
することなく、高い純度のラディシコールを製造または
精製することができる。また、本発明の方法は、有機溶
媒として水溶性有機溶媒のみを用いても、実施可能であ
り、その場合は、従来の方法のように酢酸エチル、ベン
ゼン、クロロホルム、トルエン等の非水溶性有機溶媒の
使用をしなくとも、高い純度のラディシコールの製造ま
たは精製をすることが可能である。
リカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を必要と
することなく、高い純度のラディシコールを製造または
精製することができる。また、本発明の方法は、有機溶
媒として水溶性有機溶媒のみを用いても、実施可能であ
り、その場合は、従来の方法のように酢酸エチル、ベン
ゼン、クロロホルム、トルエン等の非水溶性有機溶媒の
使用をしなくとも、高い純度のラディシコールの製造ま
たは精製をすることが可能である。
【００１９】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。 例１ 参考例１と同様にして得た培養液１０Ｌを１０規定水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ８．５に調整した後、ヌッチ
ェで濾過し、微生物菌体を取り除いた濾液を得た。濾液
７Ｌには４．２ｇのラディシコールが含まれていた。得
られた濾液を合成吸着剤（三菱化学株式会社製ダイヤイ
オンＳＰ２０７）を充填したカラム（４００ｍＬ容）に
流速ＳＶ［合成吸着剤（重量）当たりの１時間の溶出液
量（重量）］３で通塔させた後、１．２Ｌの０．０２規
定水酸化ナトリウム水溶液及び１．２Ｌの水で順次洗浄
した。次いで、１．６Ｌの１００％メタノールで溶出を
行った。ラディシコールのナトリウム塩を含むカラム溶
出液を濃塩酸でｐＨ６．５に調整し、遊離形態のラディ
シコールに変換した。得られた反応液を２５ｍＬまで濃
縮し、濃縮液を２５℃で２４時間放置した後、濾過して
純度９５％のラディシコール粗結晶を７５％の回収率で
得た（純品換算で３．２ｇ）。このラディシコールの粗
結晶をメタノールによる再結晶操作に付し、純度９８％
のラディシコールを回収率９０％で得た（純品換算で
２．８ｇ）。
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。 例１ 参考例１と同様にして得た培養液１０Ｌを１０規定水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ８．５に調整した後、ヌッチ
ェで濾過し、微生物菌体を取り除いた濾液を得た。濾液
７Ｌには４．２ｇのラディシコールが含まれていた。得
られた濾液を合成吸着剤（三菱化学株式会社製ダイヤイ
オンＳＰ２０７）を充填したカラム（４００ｍＬ容）に
流速ＳＶ［合成吸着剤（重量）当たりの１時間の溶出液
量（重量）］３で通塔させた後、１．２Ｌの０．０２規
定水酸化ナトリウム水溶液及び１．２Ｌの水で順次洗浄
した。次いで、１．６Ｌの１００％メタノールで溶出を
行った。ラディシコールのナトリウム塩を含むカラム溶
出液を濃塩酸でｐＨ６．５に調整し、遊離形態のラディ
シコールに変換した。得られた反応液を２５ｍＬまで濃
縮し、濃縮液を２５℃で２４時間放置した後、濾過して
純度９５％のラディシコール粗結晶を７５％の回収率で
得た（純品換算で３．２ｇ）。このラディシコールの粗
結晶をメタノールによる再結晶操作に付し、純度９８％
のラディシコールを回収率９０％で得た（純品換算で
２．８ｇ）。
【００２０】例２ ラディシコールを含む中和反応液を濃縮乾固した後、残
渣を１Ｌのメタノールに溶解し、さらに２５ｍＬまで濃
縮して濃縮液を得る以外は、例１と同様にしてラディシ
コールを製造した。この結果、純度９５％のラディシコ
ール粗結晶が７５％の回収率で得られた（純品換算で
３．２ｇ）。
渣を１Ｌのメタノールに溶解し、さらに２５ｍＬまで濃
縮して濃縮液を得る以外は、例１と同様にしてラディシ
コールを製造した。この結果、純度９５％のラディシコ
ール粗結晶が７５％の回収率で得られた（純品換算で
３．２ｇ）。
【００２１】例３ 微生物菌体を含んだ抽出液を濾過せずに直接カラムに通
した以外は、例１と同様にしてラディシコールを製造し
た。この結果、純度９５％のラディシコール粗結晶が７
０％の回収率で得られた（純品換算で２．９ｇ）。この
ラディシコールの粗結晶をメタノールによる再結晶操作
に付し、純度９８％のラディシコールを回収率９０％で
得た（純品換算で２．６ｇ）。
した以外は、例１と同様にしてラディシコールを製造し
た。この結果、純度９５％のラディシコール粗結晶が７
０％の回収率で得られた（純品換算で２．９ｇ）。この
ラディシコールの粗結晶をメタノールによる再結晶操作
に付し、純度９８％のラディシコールを回収率９０％で
得た（純品換算で２．６ｇ）。
【００２２】例４ 参考例２と同様にして得た培養液１０Ｌを１０規定水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ８．５に調整した後、ヌッチ
ェで濾過し、微生物菌体を取り除いた濾液を得た。濾液
７Ｌには４．２ｇのラディシコールが含まれていた。得
られた濾液を合成吸着剤（三菱化学株式会社製ダイヤイ
オンＳＰ２０７）を充填したカラム（４００ｍＬ容）に
流速ＳＶ３で通塔させた後、１．２Ｌの０．０２規定水
酸化ナトリウム水溶液、及び１．２Ｌの水で順次洗浄し
た。次いで、１．６Ｌの１００％メタノールで溶出を行
った。ラディシコールのナトリウム塩を含むカラム溶出
液を濃塩酸でｐＨ６．５に調整し、遊離形態のラディシ
コールに変換した。得られた反応液を２５ｍＬまで濃縮
し、濃縮液を２５℃で２４時間放置した後、濾過して純
度９５％のラディシコール粗結晶を７５％の回収率で得
た（純品換算で３．２ｇ）。このラディシコールの粗結
晶をメタノールによる再結晶操作に付し、純度９８％の
ラディシコールを回収率９０％で得た（純品換算で２．
８ｇ）。
化ナトリウム水溶液でｐＨ８．５に調整した後、ヌッチ
ェで濾過し、微生物菌体を取り除いた濾液を得た。濾液
７Ｌには４．２ｇのラディシコールが含まれていた。得
られた濾液を合成吸着剤（三菱化学株式会社製ダイヤイ
オンＳＰ２０７）を充填したカラム（４００ｍＬ容）に
流速ＳＶ３で通塔させた後、１．２Ｌの０．０２規定水
酸化ナトリウム水溶液、及び１．２Ｌの水で順次洗浄し
た。次いで、１．６Ｌの１００％メタノールで溶出を行
った。ラディシコールのナトリウム塩を含むカラム溶出
液を濃塩酸でｐＨ６．５に調整し、遊離形態のラディシ
コールに変換した。得られた反応液を２５ｍＬまで濃縮
し、濃縮液を２５℃で２４時間放置した後、濾過して純
度９５％のラディシコール粗結晶を７５％の回収率で得
た（純品換算で３．２ｇ）。このラディシコールの粗結
晶をメタノールによる再結晶操作に付し、純度９８％の
ラディシコールを回収率９０％で得た（純品換算で２．
８ｇ）。
【００２３】例５ ラディシコールを含む中和反応液を濃縮乾固した後、１
Ｌのメタノールに溶解し、さらに２５ｍＬまで濃縮して
濃縮液を得る以外は、例４と同様にしてラディシコール
を製造した。この結果、純度９５％のラディシコール粗
結晶が７５％の回収率で得られた（純品換算で３．２
ｇ）。
Ｌのメタノールに溶解し、さらに２５ｍＬまで濃縮して
濃縮液を得る以外は、例４と同様にしてラディシコール
を製造した。この結果、純度９５％のラディシコール粗
結晶が７５％の回収率で得られた（純品換算で３．２
ｇ）。
【００２４】例６ 微生物菌体を含んだ抽出液を濾過せずに直接カラムに通
す以外は例４と同様にしてラディシコールを製造した。
この結果、純度９５％のラディシコール粗結晶が７０％
の回収率で得られた（純品換算で２．９ｇ）。このラデ
ィシコールの粗結晶をメタノールによる再結晶操作に付
し、純度９８％のラディシコールを回収率９０％で得た
（純品換算で２．６ｇ）。
す以外は例４と同様にしてラディシコールを製造した。
この結果、純度９５％のラディシコール粗結晶が７０％
の回収率で得られた（純品換算で２．９ｇ）。このラデ
ィシコールの粗結晶をメタノールによる再結晶操作に付
し、純度９８％のラディシコールを回収率９０％で得た
（純品換算で２．６ｇ）。
【００２５】参考例１ 種菌としてペニシリウム ルテオ−アウランチウム(Pen
icillium luteo-aurantium)を用いた。該菌株を２Ｌ容
エルレンマイヤーフラスコ中の種培地（グルコース１０
ｇ／Ｌ、ペプトン５ｇ／Ｌ、乾燥酵母５ｇ／Ｌ、野菜ジ
ュース２００ｇ／Ｌ、りん酸三マグネシウム０．５ｇ／
Ｌ、殺菌前にｐＨ６．０に調整）３００ｍＬに植菌し、
３０℃で４８時間振とう（２２０ｒｐｍ）培養した。こ
の種培養液１．８Ｌを３０Ｌ容ステンレス製ジャーファ
ーメンター中の主醗酵培地（シュークロース７０ｇ／
Ｌ、コーンスチープリカー３０ｇ／Ｌ、硫酸マグネシウ
ム０．５ｇ／Ｌ、リン酸二水素一カリウム０．５ｇ／
Ｌ、りん酸三マグネシウム０．５ｇ／Ｌ、殺菌前にｐＨ
７．０に調整）１８Ｌに植菌し、２５℃で、５日間通気
攪拌培養（回転数２７０ｒｐｍ、通気量１８Ｌ／分）を
行った。該培養液１０Ｌを１０規定水酸化ナトリウムで
ｐＨ８．５に調整した後、ヌッチェで濾過し、微生物菌
体を取り除いた濾液を得た。濾液７Ｌには４．２ｇのラ
ディシコールが含まれていた。
icillium luteo-aurantium)を用いた。該菌株を２Ｌ容
エルレンマイヤーフラスコ中の種培地（グルコース１０
ｇ／Ｌ、ペプトン５ｇ／Ｌ、乾燥酵母５ｇ／Ｌ、野菜ジ
ュース２００ｇ／Ｌ、りん酸三マグネシウム０．５ｇ／
Ｌ、殺菌前にｐＨ６．０に調整）３００ｍＬに植菌し、
３０℃で４８時間振とう（２２０ｒｐｍ）培養した。こ
の種培養液１．８Ｌを３０Ｌ容ステンレス製ジャーファ
ーメンター中の主醗酵培地（シュークロース７０ｇ／
Ｌ、コーンスチープリカー３０ｇ／Ｌ、硫酸マグネシウ
ム０．５ｇ／Ｌ、リン酸二水素一カリウム０．５ｇ／
Ｌ、りん酸三マグネシウム０．５ｇ／Ｌ、殺菌前にｐＨ
７．０に調整）１８Ｌに植菌し、２５℃で、５日間通気
攪拌培養（回転数２７０ｒｐｍ、通気量１８Ｌ／分）を
行った。該培養液１０Ｌを１０規定水酸化ナトリウムで
ｐＨ８．５に調整した後、ヌッチェで濾過し、微生物菌
体を取り除いた濾液を得た。濾液７Ｌには４．２ｇのラ
ディシコールが含まれていた。
【００２６】参考例２ 種菌としてペニシリウム(Penicillium)属に属する菌を
用い、参考例１と同様の方法によりラディシコールを含
む培養液を得た。該培養液１０Ｌを１０規定水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ８．５に調整した後、ヌッチェで濾
過し、微生物菌体を取り除いた濾液を得た。濾液７Ｌに
は４．２ｇのラディシコールが含まれていた。
用い、参考例１と同様の方法によりラディシコールを含
む培養液を得た。該培養液１０Ｌを１０規定水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ８．５に調整した後、ヌッチェで濾
過し、微生物菌体を取り除いた濾液を得た。濾液７Ｌに
は４．２ｇのラディシコールが含まれていた。
【００２７】
【発明の効果】本発明により、大量の有機溶媒を使用す
ることがなく、簡便に高い純度のラディシコールを高い
回収率で得ることができる工業的な規模に適したラディ
シコールの製造方法または精製方法が提供される。
ることがなく、簡便に高い純度のラディシコールを高い
回収率で得ることができる工業的な規模に適したラディ
シコールの製造方法または精製方法が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｒ 1:80） (72)発明者 西村 哲夫 山口県防府市協和町１番１号 協和醗酵工 業株式会社技術研究所内 Ｆターム(参考） 4B064 AE59 CA05 CE09 CE20 DA01 DA02 DA05 4C071 AA01 AA07 BB01 BB05 CC12 DD33 EE02 FF18 GG01 HH01 HH05 HH08 KK17 LL01 4C086 AA04 CA03 ZB08 ZB26 ZB35 ZC02
Claims (11)
- 【請求項１】 下記の式（Ｉ）で表されるラディシコー
ルの製造方法であって、 【化１】 下記の工程： (1)ラディシコール産生菌を培養した培養液に塩基を加
えて培養液をｐＨ７．０以上に調整する工程； (2)該培養液中に含まれるラディシコールの塩基付加塩
を合成吸着剤に吸着させた後、有機溶媒又は含水有機溶
媒で該塩基付加塩を溶出する工程；及び (3)溶出液中に含まれる該塩基付加塩を中和処理により
遊離形態のラディシコールに変換する工程を含む方法。 - 【請求項２】 培養液をｐＨ７．５〜１０に調整する請
求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 培養液をｐＨ８〜９に調整する請求項２
に記載の方法。 - 【請求項４】 塩基としてアルカリ金属水酸化物を用い
る請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項５】 合成吸着剤が非イオン性多孔性樹脂であ
る請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】 ラディシコール産生菌を培養した培養液
からラディシコールを塩基付加塩として分離する工程を
含むラディシコールの製造方法。 - 【請求項７】 培養液に塩基を加えてｐＨ７．０以上に
調整することにより塩基付加塩に変換する工程を含む請
求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 培養液に塩基を加えてｐＨ７．５〜１０
に調整することにより塩基付加塩に変換する工程を含む
請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 塩基付加塩としてアルカリ金属付加塩を
用いる請求項６から８のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１０】 合成吸着剤により塩基付加塩を分離す
る請求項６から９のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１１】 合成吸着剤が非イオン性多孔性樹脂で
ある請求項１０に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11041499A JP2000236894A (ja) | 1999-02-19 | 1999-02-19 | ラディシコールの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11041499A JP2000236894A (ja) | 1999-02-19 | 1999-02-19 | ラディシコールの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000236894A true JP2000236894A (ja) | 2000-09-05 |
Family
ID=12610056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11041499A Withdrawn JP2000236894A (ja) | 1999-02-19 | 1999-02-19 | ラディシコールの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000236894A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8067412B2 (en) | 2006-08-11 | 2011-11-29 | Universite De Strasbourg | Macrocyclic compounds useful as inhibitors of kinases and HSP90 |
-
1999
- 1999-02-19 JP JP11041499A patent/JP2000236894A/ja not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8067412B2 (en) | 2006-08-11 | 2011-11-29 | Universite De Strasbourg | Macrocyclic compounds useful as inhibitors of kinases and HSP90 |
| US8450305B2 (en) | 2006-08-11 | 2013-05-28 | Universite De Strasbourg | Macrocyclic compounds useful as inhibitors of kinases and HSP90 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
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