JP2000239152A - 微粒子中に残存する有機溶媒の除去方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 薬物および水難溶性ポリマーからなる微粒子
中に残存する有機溶媒を、微粒子製剤の品質に影響を及
ぼすことなく、効率的に除去する方法を提供する。 【解決手段】 沸点が水より低い有機溶媒が残存する、
薬物および水難溶性ポリマーからなる微粒子を、水相中
で該有機溶媒の沸点以上に加温することにより、極めて
短時間内に微粒子中に残存する有機溶媒をほぼ完全なま
でに除去できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、薬物および水難溶
性ポリマーからなる微粒子中に残存する有機溶媒を除去
する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体
等の水難溶性の生体内分解性ポリマー中に薬物を含有さ
せた微粒子製剤を、筋肉等の生体組織内に投与すること
により、１回の投与で長期間にわたり薬物治療が可能と
なる。

【０００３】かかる微粒子製剤は、例えば、薬物をポリ
マーの有機溶媒溶液に溶解或いは分散し、これを水相中
に乳化後、水相中で有機溶媒を留去し、ポリマーを固化
することにより調製されている（液中乾燥法）。

【０００４】この調製法においては、ポリマーを溶解
し、かつ、水に溶解し難い有機溶媒の使用が必須であ
り、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化され
た脂肪族炭化水素系溶媒が広く使用されているが、これ
ら溶媒は調製された微粒子製剤に相当量残存してしまう
ことが知られている。

【０００５】しかし、ハロゲン化された脂肪族炭化水素
系溶媒は人体に対する影響が懸念されており、例えば、
ジクロロメタンの場合、医薬品承認審査ハーモナイゼー
ション国際会議（ＩＣＨ）で製剤中の残存量を６００ｐ
ｐｍ未満に規制することとされている。

【０００６】残存有機溶媒を減少させるために、上記液
中乾燥法において、有機溶媒の沸点より高い温度で有機
溶媒を留去し、ポリマーを固化させることも考えられる
が、この場合、微粒子形成の途中で有機溶媒が急速に揮
散するため、微粒子表面に異常が生じ、薬物取り込み率
の低下や溶出特性の劣化を生じる。

【０００７】また、かかる微粒子製剤から残存有機溶媒
を除去する方法として、微粒子製剤から有機溶媒を室温
で減圧留去することも考えられるが、数日〜１週間以上
の期間を要し、この期間を短縮するために温度を上昇さ
せると、微粒子を形成するポリマーのガラス転移点を越
え、ポリマーが軟化し、微粒子が凝集を生じてしまうと
いう問題がある。

【０００８】これら問題点を解決する方法として、特開
平９−２２１４１７号にはマンニトール等の高融点添加
物で微粒子を覆った後、加温下に減圧乾燥を行うことが
記載されているが、余分の工程が必要であると共に、生
成する微粒子製剤に不要な添加物が残ってしまうという
問題が生じる。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、薬物および
水難溶性ポリマーからなる微粒子中に残存する有機溶媒
を、微粒子製剤の品質に影響を及ぼすことなく、効率的
に除去する方法を提供するものである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するた
めに鋭意研究の結果、沸点が水より低い有機溶媒が残存
する、薬物および水難溶性ポリマーからなる微粒子を、
水相中で該有機溶媒の沸点以上に加温することにより、
極めて短時間内に微粒子中に残存する有機溶媒（以下、
残存有機溶媒）をほぼ完全なまでに除去できることを見
出し、本発明を完成するに至った。

【００１１】本発明の方法は、有機溶媒の沸点以上に加
温するのが、微粒子形成段階ではなく、微粒子形成後で
あるため、微粒子の薬物取り込み率や放出特性に実質的
に何ら影響を与えることなく、残存有機溶媒を除去でき
る。また、たとえ微粒子を構成する水難溶性ポリマーの
ガラス転移点以上に加温しても、水相中であるため微粒
子同士の凝集を生じない。

【００１２】すなわち、本発明は、薬物および水難溶性
ポリマーからなる微粒子中に残存する沸点が水より低い
有機溶媒を、該微粒子を水相中で残存有機溶媒の沸点以
上に加温することにより、除去する方法に関する。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明方法において、溶媒が除去
される薬物および水難溶性ポリマーからなる微粒子は、
粒子径が１０００μｍ以下の粒子であればいかなるもの
であってもよく、例えば、マイクロパーティクル、マイ
クロカプセル、マイクロスフェア、ナノパーティクル、
ナノカプセル、ナノスフェアなどが含まれる。これら微
粒子のうち、粒子径が０．０１〜３００μｍの粒子に適
用するのが好ましい。

【００１４】また、微粒子の具体的形態としては、水難
溶性ポリマーの中に１個の薬物含有核が存在する単核型
微粒子、水難溶性ポリマーの中に多数の薬物含有核が存
在する多核型微粒子、水難溶性ポリマー全体に更に微細
な薬物粒子が略均一に分散している分散型微粒子などが
あげられ、いずれのタイプの微粒子にも本発明の方法を
好適に適用することができる。

【００１５】本発明の方法は、微粒子の製造時に使用し
た有機溶媒がその微粒子に残存しているものに適用する
ことができ、かかる微粒子としては、例えば、液中乾燥
法、相分離法、噴霧乾燥法などの方法で調製された微粒
子をあげることができる。

【００１６】とりわけ、本発明の方法は、生体に影響を
及ぼす程度以上の濃度で残存有機溶媒を含んだ、薬物及
び水難溶性ポリマーからなる微粒子に適用するのが好ま
しいが、本発明の方法を適用する前の微粒子における残
存有機溶媒濃度（初期残存有機溶媒濃度）が４０重量％
以下の場合、とりわけ、３０重量％以下の場合に好適に
適用することができる。

【００１７】なお、残存有機溶媒濃度は、既知の方法、
例えば、ガスクロマトグラフィーなどを用いて測定すれ
ばよい。

【００１８】薬物と共に微粒子を形成する水難溶性ポリ
マーとしては、製剤分野で一般に使用される水難溶性ポ
リマーをいずれも使用することができ、天然起源のもの
及び合成起源のものをいずれも使用することができる
が、生体適合性を有するものが好ましい。

【００１９】生体適合性を有するポリマーとしては、例
えば、ヒドロキシ脂肪酸のポリエステル（例えば、ポリ
乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ
酸、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ε−カプロラクトン開
環重合体、乳酸−グリコール酸共重合体、２−ヒドロキ
シ酪酸−グリコール酸共重合体など）、α−シアノアク
リル酸アルキルエステルのポリマー（例えば、ポリブチ
ル−２−シアノアクリレートなど）、ポリアルキレンオ
キサレート（例えば、ポリトリメチレンオキサレート、
ポリテトラメチレンオキサレートなど）、ポリオルソエ
ステル、ポリカーボネート（例えば、ポリエチレンカー
ボネート、ポリエチレンプロピレンカーボネートな
ど）、ポリオルソカーボネート、ポリアミノ酸（例え
ば、ポリ−γ−Ｌ−アラニン、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ
−グルタミン酸、ポリ−γ−メチル−Ｌ−グルタミン酸
など）、ヒアルロン酸エステルなどの生体内分解性のポ
リマーの他、ポリスチレン、ナイロン、テトロン、シリ
コンポリマー、ポリウレタン、デキストランステアレー
ト、アクリル酸系重合体（ポリアクリル酸、ポリメタア
クリル酸、アクリル酸−メタアクリル酸共重合体な
ど）、セルロース誘導体（エチルセルロース、アセチル
セルロース、ニトロセルロースなど）、無水マレイン酸
系共重合体、エチレンビニルアセテート系共重合体、ポ
リビニルアセテート、ポリアクリルアミドなどがあげら
れる。これらポリマーは１種のみならず２種以上を混合
して用いてもよい。

【００２０】これら生体適合性のポリマーのうち特に好
ましいのは、生体内分解性のものであり、その中でもヒ
ドロキシ脂肪酸のポリエステルがとりわけ好ましい。該
ヒドロキシ脂肪酸のポリエステルの好ましい平均分子量
は約２０００〜約８０００００の範囲内であり、より好
ましくは約５０００〜約２０００００の範囲内である。

【００２１】また、前記ヒドロキシ脂肪酸のポリエステ
ルのうち、更に好ましいのは、ポリ乳酸、乳酸−グリコ
ール酸共重合体、２−ヒドロキシ酪酸−グリコール酸共
重合体である。乳酸−グリコール酸共重合体における乳
酸／グリコール酸のモル比は、好ましくは９０／１０〜
３０／７０、より好ましくは８０／２０〜４０／６０で
ある。一方、２−ヒドロキシ酪酸−グリコール酸共重合
体における２−ヒドロキシ酪酸／グリコール酸のモル比
は、好ましくは９０／１０〜３０／７０、より好ましく
は８０／２０〜４０／６０である。

【００２２】なお、本発明の方法は水相中で、薬物およ
び水難溶性ポリマーからなる微粒子を加温するため、微
粒子に含まれる水難溶性ポリマーのガラス転移点を越え
る温度に加温してもポリマーの軟化に起因する微粒子の
凝集は生じず、ガラス転移点の高さによらず、種々のポ
リマーを含む微粒子から効率的に残存有機溶媒を除去す
ることができる。

【００２３】薬物としては、特に限定されないが、抗腫
瘍剤、生理活性ペプチド、抗生物質、解熱・鎮痛・消炎
剤、鎮咳去痰剤、鎮静剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗
潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心剤、不整脈治
療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗脂血
症剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬
拮抗剤、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤、血管新生抑制剤
などが挙げられる。

【００２４】抗腫瘍剤としては、たとえばパクリタキセ
ル、ブレオマイシン、メトトレキセート、アクチノマイ
シンＤ、マイトマイシンＣ，硫酸ビンブラスチン、硫酸
ビンクリスチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ネ
オカルチノスタチン、シトシンアリビノシド、フルオロ
ウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシ
ル、クレスチン、ピシバニール、レンチナン、タモキシ
フェン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グ
リチルリチン、シスプラチン、カルボプラチン、塩酸イ
リノテカンなどが挙げられる。

【００２５】生理活性ペプチドとしては、インスリン、
ソマトスタチン、サンドスタチン、成長ホルモン、プロ
ラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴ
Ｈ誘導体、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、甲状
腺ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、甲状腺刺激ホルモ
ン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホ
ルモン（ＦＳＨ）、バソプレッシン、デスモプレシン、
オキシトシン、カルシトニン、エルカトニン、副甲状腺
ホルモン（ＰＴＨ）、グルカゴン、ガストリン、セクレ
チン、パンクレイオザイミン、コレシストキニン、アン
ジオテンシン、ヒト胎盤ラクトーゲン、ヒト絨毛性ゴナ
ドトロピン（ＨＣＧ）、エンケファリン、エンケファリ
ン誘導体、エンドルフィン、キョウトルフィン、インタ
ーフェロン類（例えば、α、β、γ型等）、インターロ
イキン類（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、
９、１０、１１、１２等）、タフトシン、サイモポイエ
チン、サイモシン、サイモスチムリン、胸腺液性因子
（ＴＨＦ）、血中胸腺因子（ＦＴＳ）およびその誘導
体、およびその他の胸腺因子、腫瘍壊死因子（ＴＮ
Ｆ）、コロニー誘発因子（ＣＳＦ、ＧＣＳＦ、ＧＭＣＳ
Ｆ、ＭＣＳＦ等）、モチリン、ダイノルフイン、ボムベ
シン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキン、ウ
ロキナーゼ、アスパラキナーゼ、カリクレイン、サブス
タンスＰ、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ
−ＩＩ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、細胞増殖因子（Ｅ
ＧＦ、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ、塩酸ＦＧ
Ｆ、塩基性ＦＧＦ等）、骨形成因子（ＢＭＰ）、神経栄
養因子（ＮＴ−３、ＮＴ−４、ＣＮＴＦ、ＧＤＮＦ、Ｂ
ＤＮＦ等、血液凝固因子の第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因
子、塩化リゾチーム、ポリミキシンＢ、コリスチン、グ
ラミシジン、バシトラシン、エリスロポエチン（ＥＰ
Ｏ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）等が挙げられる。

【００２６】抗生物質としては、例えばゲンタマイシ
ン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、
トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソ
マイシン、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサ
イクリン、ロリテトラサイクリン、塩酸ドキシサイクリ
ン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、アス
ポキシシリン、セファロチン、セファロリジン、セフォ
チアム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾー
ル、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、
セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、ス
ルファゼシン、アズスレオナム等が挙げられる。

【００２７】解熱・鎮痛・消炎剤としては、例えばサリ
チル酸、スルピリン、フルフェナム酸、ジクロフェナッ
ク、インドメタシン、モルヒネ、塩酸ペチジン、酒石酸
レボルファノール、オキシモルフォン等が挙げられる。

【００２８】鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸エフェド
リン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、リン
酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸アロクラマ
イド、塩酸クロフェダノール、塩酸ピコペリダミン、ク
ロペラスチン、塩酸プロトキロール、塩酸イソプロテレ
ノール、硫酸サルブタモール、硫酸テレブタリン等が挙
げられる。

【００２９】鎮静剤としては、例えばクロルプロマジ
ン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、硫酸アト
ロピン、臭化メチルスコポラミン、等が挙げられる。

【００３０】筋弛緩剤としては、例えばメタンスルホン
酸プリジノール、塩化ツボクラリン、臭化パンクロニウ
ム等が挙げられる。

【００３１】抗てんかん剤としては、例えばフェニトイ
ン、エトサクシミド、アセタゾラミドナトリウム、クロ
ルジアゼポキシド等が挙げられる。

【００３２】抗潰瘍剤としては、例えばメトクロプロミ
ド、塩酸ヒスチジン等が挙げられる。

【００３３】抗うつ剤としては、例えばイミプラミン、
クロミプラミン、ノキシプチリン、硫酸フェネルジン等
が挙げられる。

【００３４】抗アレルギー剤としては、例えば塩酸ジフ
ェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸
トリペレナミン、塩酸メトジラミン、塩酸クレミゾー
ル、塩酸ジフェニルペラリン、塩酸メトキシフェナミン
等が挙げられる。

【００３５】強心剤としては、例えばトランスパイオキ
ソカンファー、テオフィロール、アミノフィリン、塩酸
エチレフリン等が挙げられる。

【００３６】不整脈治療剤としては、例えばアジミライ
ド、プロプラノロール、アルプレノロール、ブフェトロ
ール、オキシプレノロール等が挙げられる。

【００３７】血管拡張剤としては、例えば塩酸オキシフ
ェドリン、塩酸ジルチアゼム、塩酸トラゾリン、ヘキソ
ベンジン、硫酸バメタン等が挙げられる。

【００３８】高圧利尿剤としては、例えばヘキサメトニ
ウムブロミド、ペントリニウム、塩酸メカミルアミン、
塩酸エカラジン、クロニジン等が挙げられる。

【００３９】糖尿病治療剤としては、例えばグリミジン
ナトリウム、グリピザイド、塩酸フェンフォルミン、塩
酸ブフォルミン、メトフォルミン等が挙げられる。

【００４０】抗脂血症剤としては、例えばメバロチン、
プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、クリノフ
ィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、ベ
ザフィブラート等が挙げられる。

【００４１】抗凝血剤としては、例えばヘパリンナトリ
ウム等が挙げられる。

【００４２】止血剤としては、例えばトロンボプラスチ
ン、トロンビン、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム、ア
セトメナフトン、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム
酸、カルバゾクロブスルホン酸ナトリウム、アドレノク
ロムモノアミノグアニジンメタンスルホン酸塩等が挙げ
られる。

【００４３】抗結核剤としては、例えばイソニアジド、
エタンブトール、パラアミノサリチル酸等が挙げられ
る。

【００４４】ホルモン剤としては、例えばプレドニゾロ
ン、リン酸ナトリウムプレドニゾリゾロン、デキサメタ
ゾン塩酸ナトリウム、リン酸ヘキセストロール、メチマ
ゾール等が挙げられる。

【００４５】麻薬拮抗剤としては、例えば酒石酸レバロ
ルファン、塩酸ナロルフィン、塩酸ナロキソン等が挙げ
られる。

【００４６】骨吸収抑制剤としては、例えばイプリフラ
ボン等が挙げられる。

【００４７】骨形成促進剤としては、例えばＢＭＰ、Ｐ
ＴＨ、ＴＧＦ−β、ＩＧＦ−Ｉなどのポリペプチド等が
挙げられる。

【００４８】血管新生抑制剤としては、例えば血管新生
抑制ステロイド、フマギリン、フマギロール誘導体、ア
ンジオスタチン、エンドスタチン等が挙げられる。

【００４９】上記薬物は、遊離のものであっても、その
薬理学的に許容される塩であってもよい。例えば、薬物
がアミノ基等の塩基性基を有する化合物である場合、無
機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸等）または有機酸（例
えば、炭酸、コハク酸等）との塩が用いられる。また、
薬物がカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩
基（例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属）
または有機塩基化合物（例えば、トリエチルアミン等の
有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類）との
塩が用いられる。

【００５０】本発明の方法によれば、薬物及び水難溶性
ポリマーからなる微粒子から除去可能な残存有機溶媒
は、水よりも沸点の低いものであれば特に限定されない
が、水よりも沸点が１０℃以上、とりわけ水よりも沸点
が１５℃以上低いものが好ましい。

【００５１】ここに、水よりも沸点が低い有機溶媒と
は、ある気圧の下で温度を上昇させた場合に、水よりも
低い温度で沸騰する有機溶媒であり、この気圧における
沸点以上に加温すれば、残存有機溶媒を除去することが
できる。また、例えば、水よりも２０℃以上沸点が低い
とは、ある気圧において、残存有機溶媒が水よりも２０
℃以上低い温度で沸騰することを意味する。

【００５２】本発明の方法を用いれば、通常、微粒子の
調製に用いられる水難溶性ポリマーを溶解し、水より沸
点が低い有機溶媒をいずれも容易に微粒子から除去する
ことができ、液中乾燥法において通常使用される水と非
混和性の有機溶媒も容易に除去することができる。

【００５３】本発明の方法で微粒子から除去される残留
有機溶媒の具体例としては、例えば、ジクロロメタン、
クロロホルム、クロロエタン、ジクロロエタン、トリク
ロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化された脂肪族
炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル
などの脂肪酸エステル系溶媒；エチルエーテル、イソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系
溶媒；アセトン、２−ブタノンなどのケトン系溶媒；ベ
ンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリルな
どのシアン化された脂肪族炭化水素系溶媒；これらの混
合溶媒などがあげられる。このうち、ハロゲン化された
脂肪族炭化水素系溶媒が好ましく、とりわけ、ジクロロ
メタンを好適にあげることができる。

【００５４】なお、上記有機溶媒が２種以上混合された
状態で微粒子中に残留する場合にも、本発明の方法によ
ってこれら溶媒をいずれも効率的に除去することができ
る。

【００５５】本発明の方法によれば、前記微粒子を水相
中で残存有機溶媒の沸点以上に加温することにより、残
存有機溶媒を除去することができる。

【００５６】水相としては、水及び水に乳化剤等の添加
物を加えた水溶液をいずれも使用することができる。乳
化剤としては、例えば、アニオン界面活性剤（例えば、
オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウ
リル硫酸ナトリウムなど）、非イオン性界面活性剤（例
えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体など）、ポリビニル
アルコール、ポリビニールピロリドン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチ
ン、ヒアルロン酸などを使用することができ、なかでも
ポリビニルアルコールを使用するのがとりわけ好まし
い。また、これら乳化剤は、２種以上を適宜の割合で混
合して添加してもよい。

【００５７】水相中における乳化剤の濃度は、０．００
１〜２０重量％の範囲内であり、好ましくは０．０１〜
１０重量％の範囲内であり、とりわけ好ましくは０．０
５〜５重量％の範囲内である。

【００５８】水相に対する微粒子の比率は水相中で微粒
子が接触していない状態になるのであれば特に限定され
ないが、本発明の方法を工業的に実施する場合、微粒子
を含まない水相１リットル当たり０．１〜１０００ｇ、
好ましくは０．５〜５００ｇ、とりわけ好ましくは１．
０〜３００ｇの範囲で微粒子が含まれているのが好まし
い。

【００５９】水相中での加温は微粒子が、沸点が水より
低い残留有機溶媒の沸点以上になるように加温すること
により実施することができ、残留有機溶媒の沸点より、
５℃以上、好ましくは１０℃以上高い温度に加温するの
が好ましい。ここに、残留有機溶媒の沸点とは、ある気
圧の下で、温度を上昇させた場合に、残留有機溶媒が沸
騰する温度であり、残留有機溶媒の除去を減圧下で行え
ば、大気圧下での残留有機溶媒の沸点より低い温度でそ
の除去を行うことができる。

【００６０】また、残留有機溶媒の除去は水相中で行う
ため、除去操作を行う気圧における水の沸点迄温度を上
げ、水と残存有機溶媒とを共沸させながら行うこともで
きるが、除去操作を行う気圧における水の沸点以下、と
りわけ、水の沸点より１０℃以上低い温度に加温して残
存有機溶媒を除去するのが効率的である。

【００６１】残存有機溶媒の除去温度は、微粒子に含ま
れる薬物の温度安定性、水難溶性ポリマーの種類、残存
有機溶媒の種類・量、除去操作を行う際の気圧などを考
慮して決めることができ、薬物が高温で分解・変性等を
生じ易い場合には、減圧することにより、残存有機溶媒
の沸点を下げて実施するのが好ましい。

【００６２】また、加温の際には必ずしも温度を残存有
機溶媒の沸点以上で一定に保つ必要はなく、残存有機溶
媒の沸点以上に温度を上げる操作と、沸点以下に温度を
下げる操作を繰り返してもよく、残存有機溶媒の沸点以
上の温度で微粒子の温度を変化させても差し支えない。

【００６３】なお、本発明の方法は水相中で微粒子から
残留有機溶媒を除去するため、薬物と共に微粒子を構成
する水難溶性ポリマーのガラス転移点以上の温度に微粒
子を加温しても、微粒子は凝集を生じることなく、残存
有機溶媒を除去することができる。

【００６４】本発明の方法を工業的に行う場合、微粒子
から残存有機溶媒の除去を効率よく行うためには、水相
を流動させることが望ましい。水相の流動は、循環また
は攪拌によって行うことができるが、水相中の粒子にか
かる水圧が平均するよう、上下方向の動きがともなうよ
うに流動させることが好ましい。循環は、ポンプを用い
て水相下部より水相の一部を吸引し、パイプを通してこ
れを水相の上部へ戻すことにより行うことができる。ま
た、攪拌は、攪拌翼、マグネットスターラーなど通常の
攪拌手段により、水相を水平的に又は垂直的に攪拌する
ことにより行うことができる。

【００６５】加温時間、すなわち、微粒子を残存有機溶
媒の沸点以上に加温する時間は、微粒子中の残存有機溶
媒の種類・量、微粒子中の水難溶性ポリマーの種類、薬
物の種類、加温温度、水相の流動手段、残存有機溶媒の
除去量などに応じて適宜決定すればよいが、通常０．５
〜２４時間の範囲内であり、好ましくは０．５〜１０時
間の範囲内である。

【００６６】本発明の方法により残存有機溶媒を除去さ
れた微粒子は、遠心分離あるいはろ過等の慣用の方法に
より、水相から回収することができる。回収された微粒
子は必要に応じ、微粒子表面に付着する乳化剤等の水相
に含まれた添加剤を蒸留水で洗浄・除去してもよい。

【００６７】このように本発明の方法を適用することに
より、薬物および水難溶性ポリマーからなる微粒子中の
残存有機溶媒をほぼ完全なまでに除去することが出来、
例えば、ジクロロメタンであれば、極めて短時間に、Ｉ
ＣＨの許容量である６００ｐｐｍ未満まで低下させるこ
とができる。

【００６８】上記本発明の方法が適用される微粒子は、
従来既知の方法によって調製することができ、例えば、
以下に説明する液中乾燥法、相分離法、噴霧乾燥法など
で得られる微粒子があげられる。

【００６９】（１）液中乾燥法 沸点が水より低く水と非混和性である有機溶媒に水難溶
性ポリマーを溶解させた溶液（水難溶性ポリマー溶液）
に薬物を含有させ、かくして得られる有機相を水相中に
分散してＯ／Ｗ型エマルションを調製し、該有機溶媒の
沸点以下の温度で有機溶媒を留去する。

【００７０】本方法は、有機相の形態によって、調製法
が異なるが、いずれも常法によって調製できる。

【００７１】薬物を含有させた有機相の形態としては、
以下のものが含まれる。

【００７２】（ａ）水難溶性ポリマー溶液に、薬物が直
接溶解もしくは分散されている有機相（特開昭４９−１
２０２４、特開昭６３−９１３２５、特開平８−１５１
３２１、ドラッグ・デベロップメント・アンド・インダ
ストリアル・ファーマシー［Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐ
ｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍ
ａｃｙ］，２４（８）巻，７０３〜７２７頁，１９９８
年（以下、単に文献１と称す）など）。

【００７３】（ｂ）水難溶性ポリマー溶液に、薬物水溶
液が分散されているＷ／Ｏ型エマルション。該有機相、
すなわちＷ／Ｏ型エマルションを水相中に分散すると、
詳しくは（Ｗ／Ｏ）／Ｗ型エマルションとなる（特開昭
６０−１００５１６、特開昭６２−２０１８１６、特開
平９−２２１４１７、前記文献１など）。

【００７４】（ｃ）２種以上の水難溶性ポリマーを用
い、一方の水難溶性ポリマー溶液中に分散されている他
方の水難溶性ポリマー溶液中に、薬物が溶解もしくは分
散しているＯ／Ｏ型エマルション。該有機相、すなわち
Ｏ／Ｏ型エマルションを水相中に分散すると、詳しくは
（Ｏ／Ｏ）／Ｗ型エマルションとなる（特開平６−２１
１６４８）。

【００７５】（２）相分離法（コアセルベーション法） 沸点が水より低い有機溶媒に水難溶性ポリマーを溶解さ
せた溶液に、薬物もしくは薬物水溶液を分散させた有機
相にコアセルベーション剤を撹拌下徐々に加え、析出固
化させる（特開昭６０−６７４１７、特開平８−１５１
３２１、特開平９−２２１４１７、前記文献１など）。

【００７６】（３）噴霧乾燥法：沸点が水より低い有機
溶媒に水難溶性ポリマーを溶解させた溶液に、薬物を溶
解もしくは分散させるか、或いは薬物水溶液を分散させ
た有機相を、スプレーノズルを用いてスプレードライヤ
ー（噴霧乾燥器）の乾燥室内へ噴霧し、きわめて短時間
に噴霧液滴内の有機溶媒を揮発させる（特開平１−１５
５９４２、特開平８−１５１３２１、特開平９−２２１
４１７、前記文献１など）。

【００７７】上記（１）〜（３）の方法により得られた
微粒子は、このままではいずれも相当量の残存有機溶媒
を含有しているが、本発明の方法を適用することによ
り、微粒子中の残存有機溶媒を著しく低減させることが
できる。

【００７８】また、上記微粒子の調製法のうち、液中乾
燥法による微粒子を調製する場合には、沸点が水より低
く水と非混和性である有機溶媒に水難溶性ポリマーを溶
解させた溶液に薬物を含有させ、かくして得られる有機
相を水相中に分散してＯ／Ｗ型エマルションを調製し、
これより該有機溶媒の沸点以下の温度で該有機溶媒を留
去することにより微粒子を調製し、該微粒子を水相中で
有機溶媒の沸点以上に加温して残存有機溶媒を除去する
ことにより、残存有機溶媒が除去された微粒子を製造す
ることができる。

【００７９】この方法において、Ｏ／Ｗ型エマルション
からの有機溶媒留去と微粒子からの残存有機溶媒除去と
は同一水相中で実施することができ、必要に応じ、微粒
子を形成後、ろ過等を利用して水相の量を減少させても
良い。同一水相中で実施する場合、液中乾燥工程におい
て得られた微粒子を一旦水相から分取し、洗浄後再び水
相中に分散する手間を省略できる。また、Ｏ／Ｗ型エマ
ルションからの有機溶媒留去と微粒子からの残存有機溶
媒除去とを同一水相中で行う場合には、連続工程として
行うことも可能である。

【００８０】連続工程とする場合、有機溶媒の沸点以上
に加温するタイミングは、有機相中から大半の有機溶媒
が留去され、微粒子が形成された後であればいつでも構
わない。しかし、微粒子の形成が不完全な状態で、水相
中、微粒子を有機溶媒の沸点以上に加温すると、溶出特
性の劣化や、薬物含量の低下を招いたりする可能性があ
るので、有機溶媒の沸点以上に加温する前に、有機溶媒
の沸点以下の温度で充分に有機溶媒を留去し、完全な微
粒子を形成させておく必要がある。具体的には、有機溶
媒の沸点以上に加温する直前における微粒子中の残存有
機溶媒量が、４０重量％以下、とりわけ好ましくは３０
重量％以下になった時点で、有機溶媒の沸点以上に加温
するのが好ましい。

【００８１】本発明の方法により、著しく残存有機溶媒
量を低減させた微粒子製剤は、そのまま筋肉内、皮下、
血管、臓器、あるいは関節腔、腹腔、腫瘍などの病巣に
容易に注射剤、埋め込み剤として投与することができ
る。また、種々の製剤を製造する際の原料としても用い
ることができ、そのような製剤としては、例えば、注射
剤、経口投与剤、経皮投与剤、坐剤、経鼻投与剤、口腔
投与剤、眼内投与剤などがあげられる。

【００８２】以下に実施例、比較例により、更に本発明
を詳細に説明する。

【００８３】

【実施例】比較例１ シスプラチン２５ｍｇをガラス試験管に秤取し、ジクロ
ロメタン［沸点：３９．７５℃（７６０ｍｍＨｇ）］
０．７５ｇを加え、ソニケーターにて均一な分散液を調
製した。この分散液にポリ乳酸（平均分子量：約２００
００、和光純薬製）３００ｍｇおよび乳酸−グリコール
酸共重合体（平均分子量：約２００００、乳酸／グリコ
ール酸のモル比：５０／５０、和光純薬製）１５０ｍｇ
を加えて溶解させ、十分攪拌することにより、ポリ乳酸
のジクロロメタン溶液中に相分離して微小液滴を形成し
た乳酸−グリコール酸共重合体のジクロロメタン溶液中
にシスプラチン粒子が局在したＯ／Ｏ型エマルション
（有機相）を得た。得られたＯ／Ｏ型エマルションを、
１５℃の温度下、パスツールピペットを用いて０．５％
（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール水溶液４００ｍｌ（水
相）中に添加し、ポリトロンホモジナイザー（キネマテ
ィカ製）を用いて乳化を行い（８０００ｒｐｍ、５分
間）、（Ｏ／Ｏ）／Ｗ型エマルションを得た。この（Ｏ
／Ｏ）／Ｗ型エマルションを、２２℃の温度下、４枚羽
根付パドルを用いて３時間攪拌することにより（４００
ｒｐｍ）、ジクロロメタンを留去し、微粒子を形成させ
た。次いで、得られた微粒子を目開き２０μｍのフィル
ターで濾取し、これを凍結乾燥して、シスプラチンを含
む乳酸−グリコール酸の微小領域がポリ乳酸中に分散し
た構造を有する多核型微粒子（平均粒子径：約４０μ
ｍ）４４０ｍｇを得た。

【００８４】比較例２ 比較例１と同様に（Ｏ／Ｏ）／Ｗエマルションを調製
し、これを６０℃の温度下、４枚羽根付パドルを用いて
３時間攪拌することにより（４００ｒｐｍ）、ジクロロ
メタンを留去し、微粒子を形成させた。次いで、３０℃
以下まで冷却した後、得られた微粒子を目開き２０μｍ
のフィルターで濾取し、これを凍結乾燥して、シスプラ
チンを含む乳酸−グリコール酸の微小領域がポリ乳酸中
に分散した構造を有する多核型微粒子３５０ｍｇを得
た。

【００８５】実施例１ 比較例１と同様に（Ｏ／Ｏ）／Ｗエマルションを調製
し、これを２２℃の温度下、４枚羽根付パドルを用いて
１時間攪拌することにより（４００ｒｐｍ）、ジクロロ
メタンを留去し、微粒子を形成させた後、４０℃に加温
して１時間、さらに５０℃に加温して３時間攪拌を続
け、微粒子中の残存ジクロロメタンを除去した。次い
で、３０℃以下まで冷却した後、得られた微粒子を目開
き２０μｍのフィルターで濾取し、これを凍結乾燥し
て、シスプラチンを含む乳酸−グリコール酸の微小領域
がポリ乳酸中に分散した構造を有する多核型微粒子３５
０ｍｇを得た。

【００８６】実験例１ 比較例１、２及び実施例１で得られた多核型微粒子につ
いて、残存有機溶媒（ジクロロメタン）量、薬物（シス
プラチン）取込み率の測定、イン・ビトロ溶出試験（溶
出液：ｐＨ７．４等張リン酸緩衝液、３７℃）を行い、
結果を表１及び図１に示した。微粒子中の残存ジクロロ
メタンの定量は、ガスクロマトグラフィー（カラム充填
剤：ガスクロパック５４、ジーエルサイエンス製）を用
いてＧＣ−ＦＩＤ法にて行い、微粒子中のシスプラチン
の定量は、ＨＰＬＣ（カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬ ＯＤＳ
−１２０Ａ、東ソー製）を用いて行った。

【００８７】

【表１】

【００８８】表１から明らかなように、比較例１で得ら
れた微粒子は、相当量の残存有機溶媒を含有しているの
に対し、比較例２及び実施例１で得られた微粒子は、ほ
とんど残存有機溶媒を含有していなかった。したがっ
て、液中乾燥法において、有機溶媒の沸点以上の温度で
微粒子を形成させるか、有機溶媒の沸点以下の温度で微
粒子を形成させた後、有機溶媒の沸点以上の温度に加温
することにより、有機溶媒をほぼ完全に除去できること
が判明した。

【００８９】しかしながら、表１および図１から明らか
なように、比較例２の微粒子は、比較例１の製剤に比
べ、著しく薬物の取込み率が低下している上、溶出挙動
までもが異なっている。一方、実施例１の微粒子は、薬
物取込み率、溶出挙動共に比較例１とほぼ同じである。
したがって、有機溶媒の沸点以下の温度で微粒子を形成
させた後、有機溶媒の沸点以上に加温することにより、
薬物取込み率を低下させたり、溶出挙動を変化させてし
まうことなく残存有機溶媒を除去できることが判明し
た。

【００９０】

【発明の効果】本発明の方法によれば、薬物および水難
溶性ポリマーからなる微粒子中に残存する有機溶媒を短
時間に除去することができ、極めて安全性の高い微粒子
製剤を容易に得ることができる。

【００９１】また、本発明の方法は、有機溶媒の沸点以
上に加温するのが、微粒子形成段階ではなく、微粒子形
成後であるため、微粒子の薬物取り込み率や放出特性に
実質的に何ら影響を与えることない。

【００９２】さらに、微粒子を構成する水難溶性ポリマ
ーのガラス転移点以上に加温しても、水相中で加温する
ため、微粒子同士の凝集を生じない。

【図面の簡単な説明】

【図１】液中乾燥法において、有機溶媒の沸点以下の温
度で形成された微粒子（比較例１）、有機溶媒の沸点以
上の温度で形成された微粒子（比較例２）、有機溶媒の
沸点以下の温度で形成された後、有機溶媒の沸点以上に
加温して残存有機溶媒を除去した微粒子（実施例１）の
イン・ビトロにおける溶出挙動を示すグラフ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 谷本 昌彦 兵庫県西宮市甲子園口５−16−14−603 Ｆターム(参考） 4C076 AA61 AA95 CC27 DD35 DD43 EE06 EE24 EE48 FF07 FF22 FF32 FF67 GG27 GG30 GG32

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 薬物および水難溶性ポリマーからなる微
   粒子中に残存する沸点が水より低い有機溶媒を、該微粒
   子を水相中で該有機溶媒の沸点以上に加温することによ
   り、除去する方法。
2. 【請求項２】 微粒子中の初期残存有機溶媒量が４０重
   量％以下である請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 加温温度が微粒子中に残存する有機溶媒
   の沸点よりも５℃以上高い温度である請求項１または２
   記載の方法。
4. 【請求項４】 水相に対する微粒子の比率が、微粒子を
   含まない水相１リットル当り０．１〜１０００ｇである
   請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
5. 【請求項５】 微粒子中に残存する有機溶媒が、水より
   １０℃以上沸点の低い有機溶媒である請求項１〜４のい
   ずれか１項記載の方法。
6. 【請求項６】 水難溶性ポリマーが生体内分解性である
   請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
7. 【請求項７】 水難溶性ポリマーがヒドロキシ脂肪酸の
   ポリエステルであり、沸点が水より低い有機溶媒がハロ
   ゲン化された脂肪族炭化水素系溶媒である請求項１〜６
   のいずれか１項記載の方法。
8. 【請求項８】 液中乾燥法、相分離法及び噴霧乾燥法に
   より得られた微粒子から残存する有機溶媒を除去する請
   求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
9. 【請求項９】 沸点が水より低く水と非混和性である有
   機溶媒に水難溶性ポリマーを溶解させた溶液に薬物を含
   有させ、かくして得られる有機相を水相中に分散してＯ
   ／Ｗ型エマルションを調製し、該有機溶媒の沸点以下の
   温度で該有機溶媒を留去することにより微粒子を調製
   し、該微粒子を水相中で有機溶媒の沸点以上に加温して
   残存有機溶媒を除去することにより、残存有機溶媒が除
   去された微粒子を製造する方法。
10. 【請求項１０】 Ｏ／Ｗ型エマルションからの有機溶媒
    留去と微粒子からの溶媒除去を同一水相中で行う請求項
    ９記載の方法。