JPH05112468A - 徐放性基剤およびその製剤 - Google Patents

徐放性基剤およびその製剤

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JPH05112468A
JPH05112468A JP3267929A JP26792991A JPH05112468A JP H05112468 A JPH05112468 A JP H05112468A JP 3267929 A JP3267929 A JP 3267929A JP 26792991 A JP26792991 A JP 26792991A JP H05112468 A JPH05112468 A JP H05112468A
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稔 山田
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Abstract

(57)【要約】 【目的】薬物の放出速度を任意にコントロールできる、
徐放性製剤用の生体内分解型高分子重合物を開発する。 【構成】（Ａ）ポリ乳酸および（Ｂ）グリコール酸と一
般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは炭素数２から８個のアルキル基を表わす）
で示されるヒドロキシカルボン酸との共重合物を10／90
〜90／10の重量比で混合してなる徐放性製剤用基剤。 【効果】本発明の徐放性製剤用基剤を用いることによ
り、薬剤の放出期間を任意に調節でき、初期過剰放出が
少なくでき、さらに所望の放出期間を通じて薬剤が安定
に放出される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、徐放性基剤およびその
製剤に関する。本発明の徐放性基剤およびその製剤は、
例えば医薬用として用いられる。
【０００２】
【従来の技術】生体内分解型高分子重合物は、たとえば
マイクロカプセル等の製剤の基剤として用いることがで
きる。このような生体内分解型高分子重合物としては、
たとえば、特開昭６１−２８５２１号公報には、乳酸お
よび／またはグリコール酸を触媒の存在下または不存在
下で重縮合させることにより、これらの重合物もしくは
共重合物が得られることが記載されている。特公平１−
５７０８７号公報には、このような生体内分解型高分子
重合物を用いた徐放型マイクロカプセルの製造法が開示
されている。また、特開昭６２−５４７６０号公報に
は、生体内分解型高分子重合物溶液を水洗して水易溶性
低分子化合物を除去する事によりマイクロカプセルから
の薬物の初期放出を改善する方法が記載されている。特
開平２−２１２４３６号公報には、乳酸および／または
グリコール酸とオキシカルボン酸とを直接脱水重縮合し
て得た徐放性基剤について記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】薬物を生体内分解型高
分子重合物に分散させたタイプの徐放性製剤においては
薬物の放出速度を任意にコントロール出来ることが望ま
しい。一般に、徐放性製剤において薬物の放出期間はそ
の基剤である生体内分解型高分子重合物の単量体組成お
よび分子量によって調節されている。薬物の放出速度
は、その放出の全期間にわたってほぼ一定であることが
望ましい。従来の技術の項に述べた如く、徐放性、初期
放出に関する改善策は種々知られている。ところが、放
出期間を比較的短期間に設定しようとすると放出の後半
において薬物が一気に放出してしまう現象にしばしば遭
遇する。また、薬物の種類、目的とする放出期間毎に生
体内分解型高分子重合物の組成、分子量を設定しなけれ
ばならず多大な手間と労力を要する。さらに、このよう
な放出特性を放出期間の異なる２種のマイクロカプセル
の混合によって得ようとしても放出曲線が折れ曲がる傾
向があって困難である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の問題
点を解決するため鋭意研究を行った結果、比較的分解速
度が遅い生体内分解型高分子重合物と比較的分解速度が
速い生体内分解型高分子重合物とを混合して放出期間を
調節すると、同じ単量体組成の共重合物を使用した場合
よりも放出期間後半の放出特性が著しく改善されること
を見いだし本発明を完成するにいたった。すなわち、本
発明は、(１)(Ａ)ポリ乳酸および(Ｂ)グリコール酸と一
般式(Ｉ)
【化２】 （式中、Ｒは炭素数２から８個のアルキル基を表わす）
で示されるヒドロキシカルボン酸との共重合物を10／90
〜90／10の重量比で混合してなる徐放性製剤用基剤、お
よび(２)上記(１)の基剤中に薬物の有効量を含有する徐
放性製剤である。本明細書における分子量とは、ポリス
チレンを基準物質としてゲルパーミエーションクロマト
グラフィー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算の分
子量をいう。測定は、ＧＰＣカラムＫＦ８０４Ｌ×２
（昭和電工製）を使用、移動相としてクロロホルムを用
いた。
【０００５】本発明におけるポリ乳酸としては、Ｌ−
体，Ｄ−体およびそれらの混合物の何れでもよいが、溶
媒を使用した製剤化のさいには溶解度の点からＤ−体／
Ｌ−体比が約７５／２５〜約２０／８０の範囲のものが
好ましく、約４８／５２〜約２５／７５の範囲がより好
ましく、約４５／５５〜約２５／７５の範囲がさらに好
ましい。また、ＧＰＣによる分子量のピーク値が約５０
００〜約３００００の範囲のものが好ましく、さらには
約６０００〜約２００００の範囲のものがより好まし
い。ポリ乳酸は単独で使用した場合の放出期間が２〜４
ケ月程度のものが好ましい。該ポリ乳酸の合成法は、乳
酸の２量体であるラクチッドを開環重合する方法と乳酸
を脱水重縮合する方法が知られている。本発明で使用す
る比較的低分子量のポリマーを得るためには、乳酸を直
接脱水重縮合する方法（例えば、特開昭６１−２８５２
１号公報参照）が適当である。一般式(Ｉ)で示されるヒ
ドロキシカルボン酸において、Ｒは炭素数２から８の直
鎖または分岐状のアルキル基が用いられる。好ましくは
Ｒは炭素数３から５の直鎖または分岐状のアルキル基が
用いられる。その具体例を示せば、例えば２−ヒドロキ
シ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシ−３−
メチル酪酸、２−ヒドロキシカプロン酸、２−ヒドロキ
シイソカプロン酸、２−ヒドロキシカプリル酸などがあ
げられる。このうち特に、２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒ
ドロキシ−３−メチル酪酸、２−ヒドロキシカプロン酸
が好ましい。中でも、２−ヒドロキシ酪酸が特に好まし
い。これらのヒドロキシカルボン酸はＤ−体，Ｌ−体お
よびＤ,Ｌ−体の何れでもよいが、Ｄ,Ｌ−体が好まし
い。該共重合物の共重合の形式は、ランダム、ブロッ
ク、グラフトの何れでもよい。これらのグリコール酸共
重合物においては、生体内での分解が比較的速やかで単
独で用いた場合の放出期間が１ケ月以内のものが好まし
い。上記(Ｂ)のグリコール酸共重合物におけるグリコー
ル酸と一般式(Ｉ)で示されるヒドロキシカルボン酸との
組成比は、グリコール酸が約４０〜約７０モル％、残り
がヒドロキシカルボン酸であるものが好ましい。グリコ
ール酸が約４０モル％より少ないと薬物の放出パターン
が直線的になり難いし、逆に約７０モル％より多いと溶
媒に溶け難くなって製剤の製造が困難になる。さらに、
グリコール酸共重合物としてはＧＰＣによる分子量のピ
ーク値が約５０００〜約２００００であるものが好まし
い。上記(Ｂ)のグリコール酸共重合物の合成法として
は、特開平２−２１２４３６号公報にグリコール酸・Ｌ
−ロイシン酸共重合物が開示されているが、一般的な合
成法（例えば、特開昭６１−２８５２１号公報参照）で
問題なく合成できる。
【０００６】本発明の製剤基剤におけるポリ乳酸(Ａ)と
グリコール酸共重合体(Ｂ)は、(Ａ)／(Ｂ)で表わされる
混合比が約10／90〜約90／10(重量比)の範囲で使用され
るが、さらに好ましくは約25／75〜約75／25(重量比)の
範囲である。(Ａ)、(Ｂ)何れかの成分が多すぎると、
(Ａ)もしくは(Ｂ)成分を単独で基剤として使用した場合
と、殆ど同じ薬物放出パターンを持つ製剤しか得られ
ず、混合基剤による放出後期の直線的な放出パターンが
期待できない。なお、混合の方法は特に限定されない。
上記の方法により得られた生体内分解型高分子組成物
は、徐放性製剤たとえばマイクロカプセルなどの基剤と
して用いることが出来る。該基剤中に含有せしめる薬物
としては、限定はされないが、水溶性の薬物が好まし
い。一般的には親水性が強い、即ち油水分配率の小さい
ものがより好ましい。油水分配率の小さいものとは、た
とえばオクタノール／水間の油水分配率が約０.１以下
のものをいう。該薬物としては、特に限定されないが、
生理活性を有するペプチド、その他の抗生物質，抗腫瘍
剤，解熱剤，鎮痛剤，消炎剤，鎮咳去たん剤，鎮静剤，
筋弛緩剤，抗てんかん剤，抗潰瘍剤，抗うつ剤，抗アレ
ルギー剤，強心剤，不整脈治療剤，血管拡張剤，降圧利
尿剤，糖尿病治療剤，抗凝血剤，止血剤，抗結核剤，ホ
ルモン剤，麻薬拮抗剤，骨吸収抑制剤，血管新生抑制剤
などが挙げられる。このうち生理活性を有するペプチ
ド、骨吸収抑制剤、血管新生抑制剤が好ましい薬剤とし
て挙げられる。
【０００７】本発明で用いられる生理活性を有するペプ
チドとしては、２個以上のペプチドによって構成される
もので、分子量約２００〜８００００のものが好まし
い。該ペプチドの具体例としては、たとえば黄体形成ホ
ルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ），これと同様の作用
を有する誘導体であって、式（II）(Pyr)Glu-R1-Trp-Se
r-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5 (II)〔式中、Ｒ1はＨis，Ｔy
r，Ｔrpまたはｐ−ＮＨ2−Ｐhe、Ｒ2はＴyrまたはＰh
e、Ｒ3はＧlyまたはＤ型のアミノ酸残基、Ｒ4はＬeu，
ＩleまたはＮle、Ｒ5はＧly−ＮＨ−Ｒ6(Ｒ6はＨまたは
水酸基を有しまたは有しない低級アルキル基)またはＮ
Ｈ−Ｒ6(Ｒ6は前記と同意義)を示す。]で表わされるペ
プチドまたはその塩が挙げられる[米国特許第３,８５
３,８３７，同第４,００８,２０９，同第３,９７２,８
５９，英国特許第１,４２３,０８３，プロシーデイング
ス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエ
ンス・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメ
リカ(Proceedings of the National Academy of Scienc
es of the United States of America)第７８巻第６５
０９〜６５１２頁(１９８１年)参照〕。上記式（II）に
おいて、Ｒ3で示されるＤ型のアミノ酸残基としては、
たとえば炭素数が９までのα−Ｄ−アミノ酸（例、Ｄ−
Ｌeu，Ｉle，Ｎle，Ｖal，Ｎval，Ａbu，Ｐhe，Ｐhg，
Ｓer，Ｔhr，Ｍet，Ａla, Ｔrp，α−Ａibu）などがあ
げられ、それらは適宜保護基（例、ｔ−ブチル，ｔ−ブ
トキシ，ｔ−ブトキシカルボニルなど）を有していても
よい。勿論ペプチド（II）の酸塩（例、炭酸塩、重炭酸
塩、酢酸塩、プロピオン酸塩等），金属錯体化合物
（例、銅錯体、亜鉛錯体等）もペプチド（II）と同様に
使用しうる。
【０００８】式（II）で表わされるペプチドおよび以下
に示すペプチドにおけるアミノ酸，保護基等に関し、略
号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ コミッション
・オン・バイオケミカル・ノーメンクレーチュアー（Co
mmission on Biochemical Nomenclature）による略号あ
るいは当該分野における慣用略号に基づくものとし、ま
た、アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合は、特に
明示しなければＬ体を示すものとする。上記式（II）で
示される代表的な化合物として Ｒ1＝Ｈis，Ｒ2＝Ｔy
r，Ｒ3＝Ｄ−Ｌeu，Ｒ4＝ Ｌeu, Ｒ5＝ＮＨＣＨ2−ＣＨ
3であるペプチド（本ペプチドの酢酸塩は、一般名酢酸
リュープロレリンと称し、以下ＴＡＰ−１４４と略記す
ることもある）が挙げられる。また、該ペプチドとして
は、ＬＨ−ＲＨ拮抗物質（米国特許第４,０８６,２１９
号，同第４,１２４,５７７号，同第４,２５３,９９７
号，同第４,３１７,８１５号，同第３２９,５２６号，
同第３６８,７０２号参照）が挙げられる。また、さら
に該ペプチドとしては、たとえばインスリン，ソマトス
タチン，ソマトスタチン誘導体（米国特許第４,０８７,
３９０号，同第４,０９３,５７４号，同第４,１００,１
１７号，同第４,２５３,９９８号参照），成長ホルモ
ン，プロラクチン，副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴ
Ｈ），メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ），甲状腺ホ
ルモン放出ホルモン［(Pyr)Glu-His-ProNH2 の構造式で
表わされ、以下ＴＲＨと略記することもある］その塩お
よびその誘導体（ 特開昭５０−１２１２７３号，特開
昭５２−１１６４６５号公報参照），甲状腺刺激ホルモ
ン（ＴＳＨ），黄体形成ホルモン（ＬＨ），卵胞刺激ホ
ルモン（ＦＳＨ），パソプレシン，パソプレシン誘導体
｛デスモプレシン〔日本内分泌学会雑誌，第５４巻第５
号第６７６〜６９１頁(１９７８)〕参照｝，オキシトシ
ン，カルシトニン，副甲状腺ホルモン，グルカゴン，ガ
ストリン，セクレチン，パンクレオザイミン，コレシス
トキニン，アンジオテンシン，ヒト胎盤ラクトーゲン，
ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ），エンケファリ
ン，エンケファリン誘導体〔米国特許第４,２７７,３９
４号，ヨーロッパ特許出願公開第３１５６７号公報参
照〕，エンドルフイン，キョウトルフイン，インターフ
ェロン（α型，β型，γ型），インターロイキン（Ｉ，
II，III），タフトシン，サイモポイエチン，サイモシ
ン，サイモスチムリン，胸腺液性因子（ＴＨＦ），血中
胸腺因子（ＦＴＳ）およびその誘導体（米国特許第４,
２２９,４３８号参照），およびその他の胸腺因子〔医
学のあゆみ，第１２５巻，第１０号，８３５−８４３頁
(１９８３年)〕，腫瘍壊死因子（ＴＮＦ），コロニー誘
発因子（ＣＳＦ），モチリン，デイノルフイン，ボムベ
シン，ニュウロテンシン，セルレイン，ブラデイキシ
ン，ウロキナーゼ，アスパラギナーゼ，カリクレイン，
サブスタンスＰ，神経成長因子，血液凝固因子の第VIII
因子，第IX因子，塩化リゾチーム，ポリミキシンＢ，コ
リスチン，グラミシジン，バシドラシンおよびエリスロ
ポエチン（ＥＰＯ）などが挙げられる。
【０００９】上記抗腫瘍剤としては、ブレオマイシン，
メソトレキセート，アクチノマイシンＤ，マイトマイシ
ンＣ，硫酸ビンプラスチン，硫酸ピンクリスチン，ダウ
ノルビシン，アドリアマイシン，ネオカルチノスタチ
ン，シトシンアラビノシド，フルオロウラシル，テトラ
ヒドロフリル−５−フルオロウラシル，クレスチン，ピ
シバニール，レンチナン，レバミゾール，ベスタチン，
アジメキソン，グリチルリチン，ポリＩ：Ｃ，ポリＡ：
Ｕ，ポリＩＣＬＣなどが挙げられる。上記の抗生物質と
しては、例えばゲンタマイシン，ジベカシン，カネンド
マイシン，リビドマイシン，トプラマイシン，アミカシ
ン，フラジオマイシン，シソマイシン，塩酸テトラサイ
クリン，塩酸オキシテトラサイクリン，ロリテトラサイ
クリン，塩酸ドキシサイクリン，アンピシリン，ピペラ
シリン，チカルシリン，セファロチン，セファロリジ
ン，セフォチアム，セフスロジン，セフメノキシム，セ
フメタゾール，セファゾリン，セファタキシム，セフォ
ペラゾン，セフチゾキシム，モキソラクタム，チエナマ
イシン，スルファゼシン，アズスレオナムなどが挙げら
れる。
【００１０】上記の解熱，鎮痛，消炎剤としては、サリ
チル酸，スルピリン，フルフェナム酸，ジクロフェナッ
ク，インドメタン，モルヒネ，塩酸ペチジン，酒石酸レ
ポルファノール，オキシモルフォンなどが、鎮咳去たん
剤としては、塩酸エフェドリン，塩酸メチルエフェドリ
ン，塩酸ノスカピン，リン酸コデイン，リン酸ジヒドロ
コデイン，塩酸アロクラマイド，塩酸クロフェジアノー
ル，塩酸ピコペリダミン，クロペラスチン，塩酸プロト
キロール，塩酸イソプロテレノール，硫酸サルブタモー
ル，硫酸テルブタリンなどが、鎮静剤としては、クロル
プロマジン，プロクロルペラジン，トリフロペラジン，
硫酸アトロピン，臭化メチルスコポラミンなどが、筋弛
緩剤としては、メタンスルホン酸プリジノール，塩化ツ
ボクラリン，臭化パンクロニウムなどが、抗てんかん剤
としては、フェニトイン，エトサクシミド，アセタゾラ
ミドナトリウム，クロルジアゼポキシドなどが、抗漬瘍
剤としては、メトクロプロミド，塩酸ヒスチジンなど
が、抗うつ剤としては、イミプラミン，クロミプラミ
ン，ノキシプチリン，硫酸フェネルジンなどが、抗アレ
ルギー剤としては、塩酸ジフェンヒドラミン，マレイン
酸クロルフェニラミン，塩酸トリペレナミン，塩酸メト
ジラジン，塩酸クレミゾール，塩酸ジフェニルピラリ
ン，塩酸メトキシフェナミンなどが、強心剤としては、
トランスパイオキソカンファー，テオフィロール，アミ
ノフィリン，塩酸エチレフリンなどが、不整脈治療剤と
しては、プロプラノール，アルプレノロール，ブフェト
ロール，オキシプレノロールなどが、血管拡張剤として
は、塩酸オキシフェドリン，ジルチアゼム，塩酸トラゾ
リン，ヘキソベンジン，硫酸パメタンなどが、降圧利尿
剤としては、ヘキサメトニウムブロミド，ペントリニウ
ム，塩酸メカミルアミン，塩酸エカラジン，クロニジン
などが、糖尿病治療剤としては、グリミジンナトリウ
ム，グリピザイド，塩酸フェンフォルミン，塩酸ブフォ
ルミン，メトフォルミンなどが、抗凝血剤としては、ヘ
パリンナトリウム，クエン酸ナトリウムなどが、止血剤
としては、トロンボプラスチン，トロンビン，メナジオ
ン亜硫酸水素ナトリウム，アセトメナフトン，ε−アミ
ノカプロン酸，トラネキサム酸，カルバゾクロムスルホ
ン酸ナトリウム，アドレノクロムモノアミノグアニジン
メタンスルホン酸塩などが、抗結核剤としては、イソニ
アジド，エタンブトール，パラアミノサリチル酸など
が、ホルモン剤としては、プレドニゾロン，リン酸ナト
リウムプレドニゾロン，デキサメタゾン硫酸ナトリウ
ム，ペタメタゾンリン酸ナトリウム，リン酸ヘキセスト
ロール，酢酸ヘキセストロール，メチマゾールなどが、
麻薬拮抗剤としては、酒石酸レパロルファン，塩酸ナロ
ルフィン，塩酸ナロキソンなどが、骨吸収抑制剤として
は、（硫黄含有アルキル）アミノメチレンビスフォスフ
ォン酸などが、血管新生抑制剤としては、血管新生抑制
ステロイド［サイエンス（Science）第２２１巻７１９
頁（１９８３年）参照］，フマギリン（ヨーロッパ特許
公開第３２５１１９号公報参照），フマギロール誘導体
（ヨーロッパ特許公開第３５７０６１号，同第３５９０
３６号，同第３８６６６７号，同第４１５２９４号公報
参照）などがそれぞれ挙げられる。薬物はそれ自身であ
っても、塩（例えば、薬物がアミノ基等の塩基性基を有
する場合、炭酸，塩酸，硫酸，硝酸等との塩、薬物がカ
ルボン酸基等の酸性基を有する場合、ナトリウム，カリ
ウム等のアルカリ金属，トリエチルアミン等の有機アミ
ン類，アルギニン等の塩基性アミノ酸類との塩）であっ
てもよい。上記薬物の使用量は、薬物の種類、所望の薬
理効果および効果の持続期間などにより異なるが、基剤
に対する濃度としては、約０.００１％ないし約９０％
（w/w）、より好ましくは約０.０１％ないし約８０％
（w/w）から選ばれる。
【００１１】本発明の徐放性製剤は、例えば以下のよう
な水溶性生理活性ペプチドを水中乾燥法あるいは相分離
法によりマイクロカプセル化する方法またはこれに準ず
る方法によって製造される。まず、水に生理活性ペプチ
ドを前記の濃度になる量を溶解し、これに必要であれば
ゼラチン、寒天、アルギン酸、ポリビニールアルコール
あるいは塩基性アミノ酸などの薬物保持物質を加えて溶
解もしくは懸濁し、内水相液とする。これらの内水相液
中には、生理活性ペプチドの安定性、溶解性を保つため
の pＨ調整剤として、炭酸、酢酸、シュウ酸、クエン
酸、リン酸、塩酸、水酸化ナトリウム、アルギニン、リ
ジンおよびそれらの塩などを添加してもよい。また、さ
らに生理活性ペプチドの安定化剤として、アルブミン、
ゼラチン、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸ナトリウ
ム、デキストリン、亜硫酸水素ナトリウム、ポリエチレ
ングリコールなどのポリオール化合物などを、あるいは
保存剤として、一般に用いられるパラオキシ安息香酸エ
ステル類(メチルパラベン、プロピルパラベンなど)、ベ
ンジルアルコール、クロロブタノール、チメロサールな
どを添加してもよい。
【００１２】このようにして得られた内水相液を、高分
子重合物を含む溶液(油相)中に加え、ついで乳化操作を
行い、Ｗ／Ｏ型乳化物をつくる。該乳化操作は、公知の
分散法、例えば、断続振とう法、プロペラ型攪はん機あ
るいはタービン型攪はん機などのミキサーによる方法、
コロイドミル法、ホモジナイザー法、超音波照射法など
が用いられる。上記高分子重合物を含む溶液(油相)は、
高分子重合物を有機溶媒中に溶解したものが用いられ
る。該溶媒としては、沸点が約１２０℃以下で、かつ水
と混和しない性質のもので、高分子重合物を溶解するも
のであればよく、たとえばハロゲン化炭化水素(例、ジ
クロロメタン、クロロホルム、クロロエタン、ジクロロ
メタン、トリクロロエタン、四塩化炭素など)、脂肪酸
エステル（例、酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、エーテ
ル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテルな
ど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなど）等が挙げられる。これらは２種以上適宜の割
合で混合して用いてもよい。
【００１３】ついで、このようにして調製されたＷ／Ｏ
型エマルジョンをマイクロカプセル化工程に付するが、
水中乾燥法によりマイクロカプセルを製する場合は、該
Ｗ／Ｏエマルションをさらに第３相目の水相中に加え、
Ｗ／Ｏ／Ｗ型の３相エマルジョンを形成させた後、油相
中の溶媒を蒸発させ、マイクロカプセルを調製する。
【００１４】上記外相の水相中に乳化剤を加えてもよ
く、その例としては、一般に安定なＯ／Ｗ型エマルジョ
ンを形成するものであればいずれでもよいが、たとえ
ば、アニオン界面活性剤(オレイン酸ナトリウム、ステ
アリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど)、
非イオン性界面活性剤(ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル[ツイーン(Tween)８０、ツイーン(Twee
n)６０、アトラスパウダー社]、ポリオキシエチレンヒ
マシ油誘導体[ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−５０、日光ケミ
カルズ]など)、ある いはポリビニールピロリドン、ポ
リビニールアルコール、カルボキシメチルセルロース、
レシチン、ゼラチンなどが挙げられ、これらの中の１種
類か、いくつかを組み合わせて使用してもよい。使用の
際の濃度は、約０.０１％から２０％の 範囲から適宜選
択でき、より好ましくは約０.０５％から１０％の範囲
で用いら れる。
【００１５】油相の溶媒の蒸発には、通常用いられる方
法が採用される。該方法としては、プロペラ型攪はん
機、あるいはマグネチックスターラーなどで攪はんしな
がら常圧もしくは徐々に減圧して行うか、ロータリーエ
バポレーターなどを用いて、真空度を調節しながら行
う。
【００１６】このようにして得られたマイクロカプセル
は遠心分離あるいは濾過して分取した後、マイクロカプ
セルの表面に付着している遊離の生理活性ペプチド、薬
物保持物質、乳化剤などを、蒸留水で数回繰り返し洗浄
した後、再び、蒸留水などに分散して凍結乾燥する。必
要であれば加温し、減圧下でマイクロカプセル中の水分
および有機溶媒の脱離をより完全に行う。
【００１７】相分離法によりマイクロカプセルを製造す
る場合は、該Ｗ／Ｏエマルジョンに攪はん下、コアセル
ベーション剤を徐々に加え、高分子重合物を析出、固化
させる。コアセルベーション剤としては、高分子重合物
の溶剤に混和する高分子系、鉱物油系または、植物油系
の化合物で、カプセル化用重合体を溶解しないものであ
ればよく、例えば、シリコン油、ゴマ油、大豆油、コー
ン油、綿実油、ココナツ油、アマニ油、鉱物油、ｎ−ヘ
キサン、ｎ−ヘプタンなどが挙げられる。これらは２種
以上混合して用いてもよい。
【００１８】このようにして得られたマイクロカプセル
は、濾過して分取した後、ヘプタン等により繰り返し洗
浄し、コアセルベーション剤を除去する。さらに、水中
乾燥法と同様の方法で遊離薬物の除去、溶媒の脱離を行
う。洗浄中の粒子同志の凝集を防ぐために、凝集防止剤
を加えてもよい。またマイクロカプセルは、Ｗ／Ｏ型乳
化物を噴霧乾燥することによっても製造することが出来
る。また、上述したマイクロカプセル以外にも、適当な
方法で薬物を分散させた生体内分解型高分子組成物を溶
解し球状、棒状、針状、ペレット状、フィルム状等に賦
形して本発明の徐放性製剤を製造することも出来る。該
生体内分解型高分子組成物は例えば特公昭５０−１７２
５号公報に記載の方法に従って製造される。さらに具体
的には、薬物および高分子重合物を溶媒に溶かし、溶媒
を適当な方法（例、噴霧乾燥、フラッシュ蒸発等）によ
って除去することにより該生体内分解型高分子組成物を
製造できる。さらに該生体内分解型高分子組成物を微細
に粉砕して注射に適当な溶媒中に懸濁させて、注射用懸
濁液を得ることもできる。本発明の徐放性製剤の投与方
法としては、注射、埋め込み、直腸、子宮などの経粘膜
投与などが挙げられる。
【００１９】
【実施例】以下に比較例、参考例および実施例を挙げ
て、本発明をさらに具体的に説明する。
【００２０】比較例１ 窒素導入管および冷却管を備えた１０００mlの４口フラ
スコに９０％Ｄ,Ｌ−乳酸水溶液２４７.７ｇとグリコー
ル酸９５.１ｇおよびＤ,Ｌ−２−ヒドロキシ酪酸１３
０.１ｇを仕込み、窒素気流下９０℃、４００mmHgから
１５０℃、３０mmHgまで５時間かけて減圧加熱を行なっ
て留出水を除去した。さらに５〜７mmHg、１５０〜１７
５℃で７２時間減圧加熱を行なった後冷却し、琥珀色の
乳酸・グリコール酸・２−ヒドロキシ酪酸共重合物を得
た。得られた共重合物を１０００mlのジクロルメタンに
溶解し、６０℃の温水中に撹拌下注入した。分離してく
る餅状の高分子重合物を集め、３０℃で真空乾燥した。
得られた乳酸・グリコール酸・２−ヒドロキシ酪酸共重
合物のＧＰＣによる分子量のピーク値は１２０００であ
った。
【００２１】比較例２ ＴＲＨ（甲状腺ホルモン放出ホルモン）３５０mgを蒸留
水０.２５mlに溶解し、比較例１で得られた乳酸・グリ
コール酸・２−ヒドロキシ酪酸共重合物４.６５ ｇをジ
クロロメタン５mlに溶解した液に加え、小型ホモジナイ
ザーで６０秒間混合し、Ｗ／Ｏ型エマルジョンを得た。
このエマルジョンを１８℃に冷却した後、あらかじめ１
９℃に調整しておいた０.１５％ポリビニールアルコー
ル（ＰＶＡ）水溶液１２５０mlに注入しタービン型ホモ
ミキサーを使用してＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンとした。
この後、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンを室温で撹拌しつつ
ジクロロメタンを揮散させて内部のＷ／Ｏ型エマルジョ
ンを固化させ遠心分離機を用いて補集した。これを再び
蒸留水に分散しさらに遠心分離を行なって遊離薬物等を
洗浄した。捕集されたマイクロカプセルは凍結乾燥によ
って粉末として得られた。得られたマイクロカプセルの
３７℃、pＨ７.０のリン酸緩衝液中で行なったイン・ビ
トロ（invitro）溶出試験の結果を〔表１〕に示す。
【００２２】比較例３ 酢酸リュープロレリン（ＴＡＰ−１４４）４５０mgとゼ
ラチン４０mgを蒸留水０.８mlに溶解し、比較例１で得
られた乳酸・グリコール酸・２−ヒドロキシ酪酸共重合
物４.５ｇをジクロロメタン５mlに溶解した液に加え、
小型ホモジナイザーで６０秒間混合し、Ｗ／Ｏ型エマル
ジョンを得た。このエマルジョンを１８℃に冷却した
後、あらかじめ２０℃に調整しておいた０.１５％ポリ
ビニールアルコール（ＰＶＡ）水溶液１２００mlに注入
しタービン型ホモミキサーを使用してＷ／Ｏ／Ｗ型エマ
ルジョンとした。この後、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンを
室温で撹拌しつつジクロロメタンを揮散させて内部のＷ
／Ｏ型エマルジョンを固化させ遠心分離機を用いて捕集
した。これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離を行な
って遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロカプセ
ルは凍結乾燥によって粉末として得られた。得られたマ
イクロカプセルの３７℃、pＨ７.０のリン酸緩衝液中で
行なったイン・ビトロ（in vitro）溶出試験の結果を
〔表２〕に示す。
【００２３】比較例４ 窒素導入管および冷却管を備えた１０００mlの４口フラ
スコに９０％ＤＬ−乳酸水溶液２４７.７ｇとグリコー
ル酸１９０.２ｇを仕込み、窒素気流下９０℃、５００m
mHgから１５０℃、３０mmHgまで５時間かけて減圧加熱
を行なって留出水を除去した。さらに５〜７mmHg、１５
０〜１８０℃で２８時間減圧加熱を行なった後冷却し、
琥珀色の乳酸・グリコール酸共重合体を得た。得られた
共重合体を１０００mlのジクロルメタンに溶解し、６０
℃の温水中に撹拌下注入した。分離してくる餅状の高分
子重合物を集め、３０℃で真空乾燥した。得られた乳酸
・グリコール酸共重合体は、ＧＰＣによる分子量のピー
ク値１２０００であった。
【００２４】比較例５ 酢酸リュープロレリン（ＴＡＰ−１４４）４５０mgとゼ
ラチン４０mgを蒸留水０.８mlに溶解し、比較例４で得
られた乳酸・グリコール酸共重合体と参考例１で得られ
たポリ乳酸の等量混合物４.５ｇをジクロロメタン５ml
に溶解した液に加え、小型ホモジナイザーで６０秒間混
合し、Ｗ／Ｏ型エマルジョンを得た。このエマルジョン
は２層に分離する傾向がある。このエマルジョンを１８
℃に冷却した後、あらかじめ２０℃に調整しておいた
０.１５％ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）水溶液１
２００mlに注入しタービン型ホモミキサーを使用してＷ
／Ｏ／Ｗ型エマルジョンとした。この後、Ｗ／Ｏ／Ｗ型
エマルジョンを室温で撹拌しつつジクロロメタンを揮散
させて内部のＷ／Ｏ型エマルジョンを固化させ遠心分離
機を用いて捕集した。これを再び蒸留水に分散しさらに
遠心分離を行なって遊離薬物等を洗浄した。捕集された
マイクロカプセルは凍結乾燥によって粉末として得られ
た。得られたマイクロカプセルの３７℃、pＨ７.０のリ
ン酸緩衝液中で行なったイン・ビトロ（in vitro）溶出
試験の結果を〔表２〕に示す。
【００２５】参考例１ 窒素導入管および冷却管を備えた１０００mlの４口フラ
スコに９０％Ｄ,Ｌ−乳酸水溶液４９５.４ｇを仕込み、
窒素気流下９０℃、４００mmHgから１５０℃、３０mmHg
まで５時間かけて減圧加熱を行なって留出水を除去し
た。さらに５〜７mmHg、１５０〜１７５℃で６５時間減
圧加熱を行なった後冷却し、琥珀色の乳酸重合物を得
た。得られた重合物を１０００mlのジクロルメタンに溶
解し、６０℃の温水中に撹拌下注入した。分離してくる
餅状の高分子重合物を集め、３０℃で真空乾燥した。得
られた乳酸重合物のＧＰＣによる分子量のピーク値は１
６０００であった。
【００２６】参考例２ 窒素導入管および冷却管を備えた１０００mlの４口フラ
スコにグリコール酸１９０.２ｇとＤ,Ｌ−２−ヒドロキ
シ酪酸２６０.２ｇを仕込み、窒素気流下９０℃、４０
０mmHgから１５０℃、３０mmHgまで５時間かけて減圧加
熱を行なって留出水を除去した。さらに５〜７mmHg、１
５０〜１７５℃で７２時間減圧加熱を行なった後冷却
し、琥珀色のグリコール酸・２−ヒドロキシ酪酸共重合
物を得た。得られた重合物を１０００mlのジクロルメタ
ンに溶解し、６０℃の温水中に撹拌下注入した。分離し
てくる餅状の高分子重合物を集め、３０℃で真空乾燥し
た。得られたグリコール酸・２−ヒドロキシ酪酸共重合
物のＧＰＣによる分子量のピーク値は１００００であっ
た。
【００２７】参考例３ 窒素導入管および冷却管を備えた１０００mlの４口フラ
スコに９０％Ｄ,Ｌ−乳酸水溶液３００ｇと９０％Ｌ−
乳酸１００ｇを仕込み、窒素気流下１００℃、５００mm
Hgから１５０℃、３０mmHgまで４時間かけて減圧加熱を
行なって留出水を除去した。さらに５〜７mmHg、１５０
〜１８０℃で２４時間減圧加熱を行なった後冷却し、琥
珀色の乳酸重合体を得た。得られた重合体を１０００ml
のジクロルメタンに溶解し、６０℃の温水中に撹拌下注
入した。分離してくる餅状の高分子重合物を集め、３０
℃で真空乾燥した。得られた乳酸共重合体は、ＧＰＣに
よる分子量のピーク値７０００であった。
【００２８】参考例４ 窒素導入管および冷却管を備えた１０００mlの４口フラ
スコにＤ,Ｌ−２−ヒドロキシ酪酸１４５.８ｇとグリコ
ール酸１７７.７ｇを仕込み、窒素気流下１００℃、５
００mmHgから１５０℃、３０mmHgまで３.５時間かけて
減圧加熱を行なって留出水を除去した。さらに５〜７mm
Hg、１５０〜１８０℃で２７時間減圧加熱を行なった後
冷却し、琥珀色のグリコール酸・２−ヒドロキシ酪酸共
重合物を得た。得られた共重合体を１０００mlのジクロ
ルメタンに溶解し、６０℃の温水中に撹拌下注入した。
分離してくる餅状の高分子重合物を集め、２５℃で真空
乾燥した。得られたグリコール酸・２−ヒドロキシ酪酸
共重合物は、ＧＰＣによる分子量のピーク値１４０００
であった。
【００２９】実施例１ 参考例１で得られたポリ乳酸と参考例２で得られたグリ
コール酸・２−ヒドロキシ酪酸共重合物の３／１（重量
比）混合物を用い、比較例２と同様にしてマイクロカプ
セルを調製した。得られたマイクロカプセルの３７℃、
pＨ７.０のリン酸緩衝液中で行なったイン・ビトロ (in
vitro) 溶出試験の結果を〔表１〕に示す。
【００３０】実施例２ 参考例１で得られたポリ乳酸と参考例２で得られたグリ
コール酸・２−ヒドロキシ酪酸共重合物の１／１（重量
比）混合物を用い、比較例２と同様にしてマイクロカプ
セルを調製した。得られたマイクロカプセルの３７℃、
pＨ７.０のリン酸緩衝液中で行なったイン・ビトロ (in
vitro) 溶出試験の結果を〔表１〕に示す。
【００３１】実施例３ 参考例１で得られたポリ乳酸と参考例２で得られたグリ
コール酸・２−ヒドロキシ酪酸共重合物の１／３（重量
比）混合物を用い、比較例２と同様にしてマイクロカプ
セルを調製した。得られたマイクロカプセルの３７℃、
pＨ７.０のリン酸緩衝液中で行なったイン・ビトロ (in
vitro) 溶出試験の結果を〔表１〕に示す。
【表１】 ＴＲＨ残存率(％)a) ─────────────────────── １日 １週 ２週 ３週 ４週 ５週 ６週 ──────────────────────────── 比較例２ 95.1 79.8 50.1 2.9 実施例１ 97.0 86.8 70.2 52.1 34.8 16.2 0.7 実施例２ 95.7 76.8 52.0 24.3 3.1 実施例３ 93.3 62.0 21.7 0.1 ──────────────────────────── a) pＨ７.０，１／３０Ｍリン酸緩衝液，３７℃ 〔表１〕の結果に示されるように、ポリ乳酸(Ａ)とグリ
コール酸・２−ヒドロキシ酪酸共重合物(Ｂ)との混合比
を変化させることによって放出期間を６,４および３週
間の各種期間に調節することができる。また比較例２の
マイクロカプセルは放出率は一定していないのに対し、
本発明のマイクロカプセル製剤はいずれも各期間にわた
りほぼ一定速度で放出されている。
【００３２】実施例４ 参考例１で得られたポリ乳酸と参考例２で得られたグリ
コール酸・２−ヒドロキシ酪酸共重合物の３／１（重量
比）混合物を用い、比較例３と同様にしてマイクロカプ
セルを調節した。得られたマイクロカプセルの３７℃、
pＨ７.０のリン酸緩衝液中で行なったイン・ビトロ (in
vitro) 溶出試験の結果を〔表２〕に示す。
【００３３】実施例５ 参考例１で得られたポリ乳酸と参考例２で得られたグリ
コール酸・２−ヒドロキシ酪酸共重合物の１／１（重量
比）混合物を用い、比較例３と同様にしてマイクロカプ
セルを調製した。得られたマイクロカプセルの３７℃、
pＨ７.０のリン酸緩衝液中で行なったイン・ビトロ (in
vitro) 溶出試験の結果を〔表２〕に示す。
【００３４】実施例６ 参考例１で得られたポリ乳酸と参考例２で得られたグリ
コール酸・２−ヒドロキシ酪酸共重合物の１／３（重量
比）混合物を用い、比較例３と同様にしてマイクロカプ
セルを調製した。得られたマイクロカプセルの３７℃、
pＨ７.０のリン酸緩衝液中で行なったイン・ビトロ (in
vitro) 溶出試験の結果を〔表２〕に示す。
【表２】 ＴＡＰ−１４４残存率(％)a) ─────────────────────── １日 １週 ２週 ３週 ４週 ５週 ６週 ──────────────────────────── 比較例３ 93.8 76.2 57.1 19.5 0.1 比較例５ 50.7 41.7 23.8 11.7 5.4 3.4 実施例４ 97.2 88.1 72.3 56.1 38.4 23.7 6.0 実施例５ 96.1 77.8 56.0 36.8 15.0 0.1 実施例６ 94.1 60.6 24.3 0.1 ──────────────────────────── a) pＨ７.０，１／３０Ｍリン酸緩衝液，３７℃ 〔表２〕の結果に示されるように、ポリ乳酸（Ａ）とグ
リコール酸・２−ヒドロキシ酪酸共重合物（Ｂ）との混
合比を変化させる事によって放出期間を変化させること
が出来る。また比較例３のマイクロカプセルは放出率が
一定していないのに対し、本発明のマイクロカプセル製
剤はいずれも各期間にわたりほぼ一定の速度で放出され
ている。比較例５に示すようにポリ乳酸（Ａ）と乳酸・
グリコール酸共重合物（Ｂ）の組合せでは本発明の効果
は得られない。
【００３５】実施例７ 酢酸リュープロレリン（ＴＡＰ−１４４）４００mgを蒸
留水０.４mlに溶解し、参考例３で得られたポリ乳酸と
参考例４で得られたグリコール酸・２−ヒドロキシ酪酸
共重合物の等量混合物４.０ｇをジクロロメタン５mlに
溶解した液に加え、小型ホモジナイザーで６０秒間混合
し、Ｗ／Ｏ型エマルジョンを得た。このエマルジョンを
１８℃に冷却した後、あらかじめ２０℃に調整しておい
た０.１％ポ リビニールアルコール（ＰＶＡ）水溶液１
０００mlに注入しタービン型ホモミキサーを使用してＷ
／Ｏ／Ｗ型エマルジョンとした。この後、Ｗ／Ｏ／Ｗ型
エマルジョンを室温で撹拌しつつジクロロメタンを揮散
させて内部のＷ／Ｏ型エマルジョンを固化させ遠心分離
機を用いて捕集した。これを再び蒸留水に分散しさらに
遠心分離を行なって遊離薬物等を洗浄した。捕集された
マイクロカプセルは凍結乾燥によって粉末として得られ
た。得られたマイクロカプセルの３７℃、pＨ７.０のリ
ン酸緩衝液中で行なったイン・ビトロ (in vitro) 溶出
試験の結果を〔表３〕に示す。
【表３】 ＴＡＰ−１４４残存率(％)a) ────────────────────── １日 １週 ２週 ３週 ４週 ５週 ─────────────────────────── 実施例７ 91.9 60.1 29.1 9.3 1.8 0.2 ─────────────────────────── a) pＨ７.０，１／３０Ｍリン酸緩衝液，３７℃
【００３６】
【発明の効果】本発明において、ポリ乳酸とグリコール
酸共重合物とを混合して得た徐放性製剤用基剤を用いて
徐放性製剤を製造すると、その混合比を変えることによ
り該製剤の放出期間を任意に調節することができる。ま
た、その薬剤放出は、初期過剰放出が少なく、所望の全
期間を通じて安定に放出される。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（Ａ）ポリ乳酸および（Ｂ）グリコール酸
    と一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは炭素数２から８個のアルキル基を表わす）
    で示されるヒドロキシカルボン酸との共重合物を10／90
    〜90／10の重量比で混合してなる徐放性製剤用基剤。
  2. 【請求項２】請求項１の基剤中に薬物の有効量を含有す
    る徐放性製剤。
  3. 【請求項３】薬物が水溶性である請求項２の徐放性製
    剤。
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