JP2000247886A

JP2000247886A - 軟膏剤

Info

Publication number: JP2000247886A
Application number: JP11047304A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Ootsuki; 和男大朏; Chikara Komuro; 主税小室; Yukio Aoda; 幸雄粟生田; Yukio Irie; 幸夫入江; Kyoko Shiitani; 恭子椎谷
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1999-02-25
Filing date: 1999-02-25
Publication date: 2000-09-12

Abstract

(57)【要約】【課題】抗ウイルス薬として有用な９−［（１Ｒ，２
Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロ
ブタン−１−イル］−グアニンを、軟膏剤とし、例えば
局所適用剤としての使用を可能にすること。【解決手段】９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル］−グ
アニン、油脂性基剤及びカルボキシメチルセルロ−ス、
その架橋ポリマ−又はこれらのアルカリ金属塩を必須成
分とし、９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル］−グア
ニンの粉末が軟膏基剤に均一に分散していることを特徴
とする軟膏剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗ウイルス薬等とし
て有用な９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル］−グア
ニン（以下、Ａ化合物と略す）を含有する軟膏剤に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】Ａ化合物は合成により得られる既知化合
物であり、抗ウイルス薬、抗腫瘍薬としての有用性が期
待されているシクロブタン誘導体の内の１化合物であ
る。シクロブタン誘導体が局所投与用として軟膏、クリ
ーム、エアゾール、ゲル剤、粉剤、ローション、懸濁液
又は溶液などの剤形で投与しうることが記載されている
(特開平２−６４７８、同３−９５１６５）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ウイルス感染症の治療
において、皮膚、口、目等の外的組織の感染の場合は全
身的投与よりも患者の患部に対する局所的投与が望まれ
ている。しかしＡ化合物は、水に溶けにくく、他の溶剤
には極めて溶けにくいので局所投与用の製剤とした場合
には懸濁状態となる。懸濁状態の製剤では添加剤により
治療効果発現に差が生じやすいので、治療効果の高い製
剤が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは種々の研究
の結果、Ａ化合物の粉末が油脂性基剤及びカルボキシメ
チルセルロ−ス、その架橋ポリマ−又はこれらのアルカ
リ金属塩を含む軟膏に均一に分散している製剤がこれら
を含まない軟膏の製剤に比し治療効果が高いことを見出
し本発明を完成した。

【０００５】即ち、本発明は（１）９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロブタン−１−イル］−グアニ
ン、油脂性基剤及びカルボキシメチルセルロ−ス、その
架橋ポリマ−及びこれらのアルカリ金属塩から選ばれる
少なくとも一種を必須成分とし、９−［（１Ｒ，２Ｒ，
３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタ
ン−１−イル］−グアニンの粉末が軟膏基剤に均一に分
散していることを特徴とする軟膏剤。（２）軟膏剤中の９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル］
−グアニン含量が０．０５〜１０％である（１）の軟膏
剤。（３）軟膏剤中の９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル］
−グアニン含量が０．１〜３％である（１）の軟膏剤。（４）軟膏剤中の９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル］
−グアニン含量が０．３〜３％である（１）の軟膏剤。（５）カルボキシメチルセルロ−ス、その架橋ポリマ−
及びこれらのアルカリ金属塩から選ばれる少なくとも一
種の含量が２〜５０％である（１）〜（４）のいずれか
の軟膏剤。（６）カルボキシメチルセルロ−ス、その架橋ポリマ−
及びこれらのアルカリ金属塩から選ばれる少なくとも一
種の含量が５〜３０％である（１）〜（４）のいずれか
の軟膏剤。

【０００６】（７）カルボキシメチルセルロ−スの架橋
ポリマ−がクロスカルメロ−スである（１）〜（６）の
いずれかの軟膏剤。（８）油脂性基剤がゲル化炭化水素及び／又は、流動パ
ラフィンとワセリンの混合物である（１）〜（７）のい
ずれかの軟膏剤。（９）水を含み、水の含有量が軟膏剤中５０％以下であ
る（１）〜（８）のいずれかの軟膏剤。（１０）９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル］−グア
ニン（Ａ化合物）、油脂性基剤、カルボキシメチルセル
ロ−ス、その架橋ポリマ−及びこれらのアルカリ金属塩
から選ばれる少なくとも一種及び任意に水を含み、これ
らの含有量が軟膏剤全体に対して次の通りである軟膏
剤。Ａ化合物０．０５〜１０％油脂性基剤９７．９５〜４０％カルボキシメチルセルロ−ス、その架橋ポリマ−及びこ
れらのアルカリ金属塩から選ばれる少なくとも一種２
〜５０％水０〜５０％（１１）各成分の含有量が軟膏剤全体に対して次の通り
である（１０）の軟膏剤。Ａ化合物０．１〜３％油脂性基剤９４．９〜５０％カルボキシメチルセルロ−ス、その架橋ポリマ−及びこ
れらのアルカリ金属塩から選ばれる少なくとも一種５
〜３０％水０〜３０％、に関する。

【０００７】

【発明の実施の形態】以下に本発明につき詳細に説明す
る。なお、本明細書において「％」は、特にことわりの
ない限り重量％を示す。Ａ化合物は結晶状態のものであ
っても非晶状態のものであってもよい。Ａ化合物の軟膏
剤中の含量は一般的には０．０５％以上、好ましくは
０．１％以上、より好ましくは０．３％以上、特に好ま
しくは０．５％以上であり、その上限は一般的には１０
％、好ましくは５％、より好ましくは３％である。従っ
て、Ａ化合物の軟膏剤中の含量は、一般的には０．０５
〜１０％、好ましくは０．１〜３％、より好ましくは
０．３〜３％、特に好ましくは０．５〜３％である。

【０００８】油脂性基剤としては炭化水素類、脂肪類、
ロウ類、シリコン油類等があげられ、炭化水素類が好ま
しい。炭化水素類としてはゲル化炭化水素（分子量３５
００以上のポリエチレンを含有する流動パラフィン、好
ましくは、分子量３５００〜３５０００のポリエチレン
を２〜８％含有する流動パラフィン）、重質流動パラフ
ィン、軽質流動パラフィン、白色ワセリン、黄色ワセリ
ン、スクワレン等があげられ、脂肪類としては中鎖脂肪
酸トリグリセリド、ハードファット等の合成油、オリブ
油、ダイズ油、ラッカセイ油、ベニバナ油、ヌカ油、ゴ
マ油、ツバキ油、トウモロコシ油、メンジツ油、ヤシ油
等の植物油、豚脂、牛脂等の動物油及びこれらの硬化油
等があげられ、ロウ類としてはミツロウ、カルナバロ
ウ、鯨ロウ等の天然ロウ、パラフィン、微晶ワックス等
の石油ロウ、モンタンロウ等の鉱物ロウ、合成ロウ等が
あげられる。また、これらのいくつかを混合して使用し
てもよい。油脂性基剤のうち好ましいものとしてはゲル
化炭化水素等及び、流動パラフィンとワセリンの混合物
が挙げられる。流動パラフィンとワセリンの混合物中の
ワセリンの含量は９９．９５〜４０％が好ましく、特に
９０〜６０％が好ましい。

【０００９】カルボキシメチルセルロ−ス、その架橋ポ
リマ−（例えば、クロスカルメロ−ス）及びこれらのア
ルカリ金属塩においてアルカリ金属塩としてはナトリウ
ム塩、カリウム塩等が挙げられる。カルボキシメチルセ
ルロ−ス、その架橋ポリマ−及びこれらのアルカリ金属
塩の粘度は通常７〜１６０００ｃｐｓであり、好ましく
は１０００〜１６０００ｃｐｓである。また、軟膏の皮
膚に対する親和性をあげるために本発明の軟膏剤は界面
活性剤を含んでもよい。界面活性剤としては、非イオン
性界面活性剤及び／又は陰イオン性界面活性剤があげら
れる。非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチ
レンポリオキシプロピレングリコール類、脂肪アルコー
ル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸
エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類等があげられ、陰イオン性界面活性剤としては脂
肪酸類、硫酸エステル類、ポリアクリル酸類、カルボキ
シビニルポリマー類等が挙げられる。界面活性剤を用い
る場合、その含有量は軟膏剤中に通常５０％以下、好ま
しくは３０％以下であり、例えば通常２〜５０％、好ま
しくは５〜３０％である。

【００１０】界面活性剤の他に更に水を含むエマルショ
ンとしてもよい。エマルションの形態としてはＷ／Ｏ
型、Ｏ／Ｗ型どちらでもよいが、油脂性基剤が皮膚と接
触しやすいＷ／Ｏ型が好ましい。水を用いる場合、その
量としては軟膏剤中通常５０％以下、好ましくは３０％
以下であり、例えば通常５〜５０％、好ましくは１０〜
３０％である。

【００１１】本発明の軟膏剤にはその他の添加剤として
トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒ
ドロキシアニソ−ル等の酸化防止剤、安息香酸類等の保
存剤を加えてもよい。加える場合、その量は軟膏剤中通
常０．０１〜１％となる量である。

【００１２】本発明の軟膏剤はそのまま患部に塗布して
もよく、又、該軟膏剤を塗布したパップ剤、プラスター
剤等の貼付剤としてもよい。

【００１３】本発明の軟膏剤において、Ａ化合物、油脂
性基剤、カルボキシメチルセルロ−ス、その架橋ポリマ
−及びこれらのアルカリ金属塩から選ばれる少なくとも
一種、任意成分である水の含有量は軟膏剤全体に対して
好ましくは次の通りである。Ａ化合物０．０５％以上、好ましくは０．１％以
上、より好ましくは０．３％以上、特に好ましくは０．
５％以上であり、その上限は一般的には１０％、好まし
くは５％、より好ましくは３％。従って一般的には０．
０５〜１０％、好ましくは０．１〜３％、より好ましく
は０．３〜３％、特に好ましくは０．５〜３％。油脂性基剤９７．９５〜４０％、好ましくは９４．９
〜５０％。カルボキシメチルセルロ−ス、その架橋ポリマ−及びこ
れらのアルカリ金属塩から選ばれる少なくとも一種５０％以下、好ましくは３０％以下、例えば２〜５０
％、好ましくは５〜３０％。水無添加でもよいが、５０％以下、好ましく
は３０％以下、例えば０〜５０％、好ましくは０〜３０
％。酸化防止剤、保存剤無添加でもよいが、用いる場合は
０．０１〜１％。

【００１４】本発明の油脂性軟膏剤は常法に従って調製
される。即ち、Ａ化合物を前記油脂性基剤及びカルボキ
シメチルセルロ−ス、その架橋ポリマ−又はこれらのア
ルカリ金属塩、必要により、界面活性剤、水、その他の
添加剤のような他の成分に混和し、均一に分散させ、粘
度が高い場合は加熱する。水を用いる場合は水を最後に
加え混和する。Ａ化合物は粉砕しておいてもよく、混和
分散工程にて粉砕してもよい。Ａ化合物の粒度が大きい
場合、液状炭化水素類とともに粉砕して配合するのが好
ましい。軟膏剤中のＡ化合物の粒度は顕微鏡による粒径
測定において円相当径として通常平均粒径６０μｍ以
下、好ましくは３０μｍ以下であり、少なくともその粒
子数の８０％が１〜１００μｍの範囲であることが好ま
しく、特に好ましくは２〜５０μｍの範囲である。

【００１５】

【作用】本発明等の作用効果を試験例によって具体的に
示す。試験例１（参考試験例）．ｉｎｖｉｖｏ抗ヘルペス
ウイルス効果１．試料油脂性基剤品：参考例１のＡ化合物１％の軟膏剤陽性対照：対照例１のＡ化合物１％のマクロゴール軟膏
剤陰性対照：無処置

【００１６】２．試験方法マウスの背部を化学的脱毛剤を用いて脱毛し、２６Ｇ皮
内針で５×５ｍｍ^２の皮膚を１０回乱切した。単純ヘル
ペスウイルス（ＨＳＶ−２、１８６株）、２．８×１０
^５個／２０μｌの液を滴下し接種した。ウイルス接種
３時間後より、初日は１回、その後は１日２回を５日
間、油脂性基剤品の軟膏剤又はマクロゴール軟膏剤を接
種部位に1 匹あたり約２０ｍｇ塗布した。各投与群及び
無処置群のマウスはそれぞれ１０匹とし、ウイルス接種
後１４日間皮膚病変の進展を毎日観察して表１のように
数値化して評価した。

【００１７】

【表１】

【００１８】３．試験結果油脂性基剤品と対照の抗ヘルペスウイルス効果を皮膚病
変により図１に対照例と比較して示した。油脂性基剤品
のＡ化合物の軟膏剤は、皮膚病変の進展を顕著に抑制
し、抗ヘルペスウイルス効果が認められた。又、対照の
Ａ化合物１％のマクロゴール軟膏剤に比し、油脂性基剤
品のＡ化合物１％の軟膏剤は、顕著に皮膚病変の進展を
抑制し、油脂性基剤品の抗ヘルペスウイルス効果が認め
られた。なお、図１において、１は油脂性基剤品のＡ化
合物１％の軟膏剤を塗布した群、Ａは無処置群、ＢはＡ
化合物１％のマクロゴール軟膏剤を塗布した群を示し、
感染後日数に対する皮膚病変の平均スコアの変化を示
す。

【００１９】試験例２（参考試験例）．ｉｎｖｉｖｏ
抗ヘルペスウイルス効果単純ヘルペスウイルスとしてＨＳＶ−２（１８６株）の
代りにＨＳＶ−１（ＫＯＳ株）、３．８×１０^７個／
２０μｌの液を滴下し接種し、ウイルス接種３時間後よ
り，初日は１回、その後は１日２回を７日間、油脂性基
剤品の軟膏剤（参考例１のＡ化合物１％の軟膏剤又は参
考例７のＡ化合物３％の軟膏剤）を病変発現予想部位
（右側腹部）に一匹あたり約３０ｍｇ塗布した以外は、
試験例１と同一の方法で試験及び評価を行なった。結果
を表２に示した。

【００２０】

【表２】

【００２１】表２から明らかなように、油脂性基剤品の
Ａ化合物の軟膏剤は、皮膚病変の進展を顕著に抑制す
る。

【００２２】試験例３．ｉｎｖｉｔｒｏ薬物放出性
改善効果１.試料本発明品：Ａ化合物０.０３、０.１、０.３又は１％、
ＣＭＣＮａ（カルボキシメチルセルロ−スのナトリウム
塩）１０％を添加したプラスチベ−ス軟膏剤対照品：
Ａ化合物１％のプラスチベ−ス軟膏剤

【００２３】２.試験方法合成膜（ポリカ−ボネ−ト、孔径８.０μｍ、野村サイ
エンス社製）を改良縦型フランツセル（有効面積３.１
４ｃｍ^２）に装着した。レシ−バ−相（膜下）側に２０
％ポリエチレングリコ−ル４００−リン酸緩衝生理食塩
液（２０％ＰＥＧ−ＰＢＳ、ｐＨ７.４）を満たし、３
２℃の恒温とした。試料約０.６ｇをドナ−相（膜上）
側に適用した。経時的にレシ−バ−相より０.８ｍＬ採
取し、直ちに同量の２０％ＰＥＧ−ＰＢＳを補充した。
レシ−バ−相中のＡ化合物の濃度はＨＰＬＣ法にて定量
した。３.試験結果本発明のＡ化合物の皮膚透過性を表３及び図２に対照と
比較して示した。本発明品の軟膏剤は、Ａ化合物の放出
性改善効果が認められ、２４時間後のＣＭＣＮａ添加プ
ラスチベ−ス軟膏剤の累積透過量はプラスチベ−ス軟膏
剤の約１／３０濃度でほぼ同量となった。なお、表３の
累積透過量は２４時間後の３回の平均値を示した。

【００２４】

【表３】

【００２５】試験例４．ｉｎｖｉｔｒｏ薬物放出性
改善効果１.試料本発明品又は比較品：Ａ化合物１％、表４に示した各
種セルロ−ス誘導体１０％を添加したプラスチベ−ス軟
膏剤対照品：Ａ化合物１％のプラスチベ−ス軟膏剤２.試験方法試験例３と同様にして行った。３.試験結果表４及び図３に示した。

【００２６】

【表４】添加剤を１０％入れたプラスチベ−ス軟膏のＮ
ＮＵ−０２３の放出性＊１：１０％流動パラフィン添加＊２：２３ｈｒ値＊３：累積透過量：単位面積当たりに薬物の透過する量＊４：透過速度＝累積透過量（０.２５ｈｒから１又は
６ｈｒ）を縦軸に、時間（０.２５ｈｒ−１又は６ｈ
ｒ）の回帰直線を描いたときの傾きＨＰＣ−Ｌ：ヒドロキシプロピルセルロ−ス−ＬＨＰＭＣ：ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス

【００２７】試験例５．ｉｎｖｉｖｏ角質剥離皮膚
からの薬物放出性改善効果１.試料本発明品：Ａ化合物０.０３、０.１又は１％、ＣＭＣＮ
ａ１０％添加プラスチベ−ス軟膏剤対照品：Ａ化合物１％のプラスチベ−ス軟膏剤２.試験方法ヘアレスラットを仰向けに固定し、腹部に体表面積の５
％に相当する皮膚の角質層をクリアテ−プ（コクヨ、
２.４ｃｍ）で約２０回脱着を繰り返して剥離し、４０
０ｍｇの試料を塗布した。経時的に採血し、Ａ化合物の
血漿中濃度をＨＰＬＣ法により定量し、血漿中濃度下面
積（ＡＵＣ）を算出した。３.試験結果本発明品のＡ化合物の皮膚透過性を表５及び図４に対照
と比較して示した。本発明の軟膏剤は、Ａ化合物の薬物
吸収性の改善効果が認められ、ＣＭＣＮａ添加プラスチ
ベ−ス軟膏剤のＡＵＣ（０→ｔ）はプラスチベ−ス軟膏
剤の約１／３０濃度でほぼ同量となり、Ａ化合物濃度１
％では約１５倍の薬物吸収性を示した。なお、表５及び
図４のＡＵＣ値はヘアレスラット２匹の平均で示した。

【００２８】

【表５】

【００２９】試験例６．ｉｎｖｉｖｏ抗ヘルペスウ
イルス効果１.試料本発明品：Ａ化合物０.１％、０.３％又は１％、ＣＭＣ
Ｎａ１０％添加プラスチベ−ス軟膏剤陽性対照：Ａ化合物０.３％及び１％のプラスチベ−ス
軟膏剤陰性対照：無処置２.試験方法マウスの背部を化学的脱毛剤を用いて脱毛し、２６Ｇ皮
内針で１×１ｃｍ^２の皮膚を１０回乱切した。単純ヘル
ペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＫＯＳ株）、３.８×１０
^７個／２０μＬの液を滴下し接種した。ウイルス接種４
時間後より、初日は１回、その後は１日２回を５日間、
本発明の軟膏を接種部位に１匹あたり約２０ｍｇ塗布し
た。投与群及び無処置群のマウスはそれぞれ１０匹と
し、ウイルス接種後１０日間皮膚病変の進展を毎日観察
して表６のように数値化して評価した。

【００３０】

【表６】

【００３１】３.試験結果本発明の抗ヘルペスウイルス効果を皮膚病変により図５
に対照と比較して示した。本発明のＡ化合物の軟膏剤は
陽性対照基剤に比べ皮膚病変の進展を１／３濃度で抑制
し、抗ヘルペスウイルス効果が認められた。なお、図５
は、感染後日数に対する皮膚病変の１０匹の平均スコア
を示した。このように、本発明の軟膏剤は、抗ウイルス
薬等として使用でき、特に、単純ヘルペスウイルス１型
（ＨＳＶ−１）及び単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ
−２）に起因する単純疱疹、例えば口唇・顔面ヘルペ
ス、性器ヘルペス、臀部ヘルペス、カポジ−水痘様発疹
症、ヘルペス性ひょう疽、その他の皮膚単純ヘルペス並
びに水痘、帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に起因する帯状
疱疹等において局所療法に使用できる。

【００３２】

【実施例】

【００３３】実施例１カルボキシメチルセルロ−スナトリウム（ダイセル）１
ｇとゲル炭化水素（プラスチベ−ス）９ｇを混合し、軟
膏基剤とした。Ａ化合物０.１ｇを軟膏基剤９.９ｇに加
え、混和し、均一に分散させた。この軟膏をプラスチッ
ク容器に充填し、Ａ化合物１％軟膏製剤とした。又、同
様にして、Ａ化合物０.０３％、０．１％及び０．３％
を含む軟膏製剤を得た。

【００３４】実施例２クロスカルメロ−スナトリウム（旭化成）１ｇ、流動パ
ラフィン（小堺製薬）１ｇ及びゲル炭化水素（プラスチ
ベ−ス）８ｇを混合し、軟膏基剤とした。Ａ化合物０.
１ｇを軟膏基剤９.９ｇに加え、混和し、均一に分散さ
せた。この軟膏をプラスチック容器に充填し、Ａ化合物
１％軟膏製剤とした。又、比較品として、クロスカルメ
ロ−スナトリウムの代わりにメチルセルロ−ス１ｇ又は
ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス１ｇを用い、同様
にして、Ａ化合物１％軟膏製剤を得た。

【００３５】比較例１ヒドロキシプロピルセルロ−ス−Ｌ（日本曹達）１ｇと
ゲル炭化水素（プラスチベ−ス）９ｇを混合し、軟膏基
剤とした。Ａ化合物０.１ｇを軟膏基剤９.９ｇに加え、
混和し、均一に分散させた。この軟膏をプラスチック容
器に充填し、Ａ化合物１％軟膏製剤とした。

【００３６】参考例１Ａ化合物０．３ｇ及び流動パラフィン（宮沢薬品）０．
３ｇを乳鉢にとり粉砕した。ゲル化炭化水素（プラスチ
ベース：ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社）２９．
４ｇを加え混和し、均一に分散させた。この軟膏をアル
ミチューブに充填し、Ａ化合物１％軟膏製剤とした。な
お、軟膏製剤中のＡ化合物の粒度は顕微鏡による画像解
析装置（×Ｌ５００，オリンパス社）での粒径測定にお
いて円相当径として平均粒径１３μｍ、その粒子数の８
０％が３〜１６μｍの範囲であった。

【００３７】参考例２Ａ化合物０．０９ｇ及び流動パラフィン０．３ｇを乳鉢
にとり粉砕した。ゲル化炭化水素２９．６１ｇを加え混
和し、均一に分散させた。この軟膏をアルミチューブに
充填し、Ａ化合物０．３％軟膏製剤とした。

【００３８】参考例３Ａ化合物０．０３ｇ及び流動パラフィン０．３ｇを乳鉢
にとり粉砕した。ゲル化炭化水素２９．６７ｇを加え混
和し、均一に分散させた。この軟膏をアルミチューブに
充填し、Ａ化合物０．１％軟膏製剤とした。

【００３９】参考例４Ａ化合物０．３ｇ及び流動パラフィン０．３ｇを乳鉢に
とり粉砕した。ゲル化炭化水素２６．４ｇ及びポリオキ
シエチレン［１６０］ポリオキシプロピレン［３０］グ
リコール（プルロニックＦ６８、旭電化工業）３ｇを加
え７０℃に加熱、混和し、均一に分散させた。この軟膏
をアルミチューブに充填し、Ａ化合物１％軟膏製剤とし
た。

【００４０】参考例５Ａ化合物０．３ｇ及び流動パラフィン０．３ｇを乳鉢に
とり粉砕した。ゲル化炭化水素２３．４ｇ及びポリオキ
シエチレン［１６０］ポリオキシプロピレン［３０］グ
リコール（プルロニックＦ６８、旭電化工業）３ｇを加
え７０℃に加熱、混和し、均一に分散させた。精製水６
ｇを加え混和した。この軟膏をアルミチューブに充填
し、Ａ化合物１％軟膏製剤とした。

【００４１】参考例６Ａ化合物０．３ｇを乳鉢にとり粉砕した。吸水軟膏（主
成分として白色ワセリン、セタノールを含有）（保栄薬
工）２９．７ｇを加え混和し、均一に分散させた。この
軟膏をアルミチューブに充填し、Ａ化合物１％軟膏製剤
とした。

【００４２】参考例７Ａ化合物０．９ｇ及び流動パラフィン（宮沢薬品）０．
９ｇを乳鉢により粉砕した。ゲル化炭化水素（プラスチ
ベース）２８．２ｇを加え混和し、均一に分散させた。
この軟膏をアルミチューブに充填し、Ａ化合物３％軟膏
製剤とした。

【００４３】対照例１Ａ化合物０．３ｇ及びマクロゴール４００（日本油脂）
（水溶性基剤）０．３ｇを乳鉢にとり粉砕した。マクロ
ゴール軟膏（吉田製薬）（水溶性基剤）２９．４ｇを加
え混和し、均一に分散させた。この軟膏をアルミチュー
ブに充填し、Ａ化合物１％軟膏製剤とした。なお軟膏製
剤中のＡ化合物の粒度は顕微鏡による画像解析装置（×
Ｌ５００，オリンパス社）での粒径測定において円相当
径として平均粒径１５μｍ、その粒子数の８０％が３〜
１８μｍの範囲であった。

【００４４】

【発明の効果】本発明の油脂性軟膏剤は、他の基剤を用
いた軟膏に比し治療効果が高く、抗ウイルス剤として有
用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】単純ヘルペスウイルスを背部皮膚に接種したマ
ウスの感染後日数に対する皮膚病変の平均スコアの変化
を示す。

【図２】カルボキシメチルセルロ−スのナトリウム塩を
添加した場合と添加しない場合の、薬物放出性を示す。

【図３】各種カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、
クロスカルメロ−スナトリウム、ヒドロキシプロピルセ
ルロ−ス−Ｌを添加した場合と添加しない場合の、薬物
の膜透過量を示す。

【図４】カルボキシメチルセルロ−スナトリウムを添加
した場合と添加しない場合の、角質剥離皮膚からの薬物
吸収性を示す。

【図５】カルボキシメチルセルロ−スナトリウムを添加
した場合と添加しない場合の、抗ヘルペスウイルス効果
を示す。

【符号の説明】

１……本発明品のＡ化合物１％の軟膏剤を塗布した群Ａ……陰性対照の無処置群Ｂ……陽性対照のマクロゴール軟膏剤を塗布した群

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C076 AA06 BB31 CC35 DD34 EE32 4C086 AA01 AA02 CB07 MA03 MA05 MA28 NA05 ZB33

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル］−グ
アニン、油脂性基剤及びカルボキシメチルセルロ−ス、
その架橋ポリマ−及びこれらのアルカリ金属塩から選ば
れる少なくとも一種を必須成分とし、９−［（１Ｒ，２
Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロ
ブタン−１−イル］−グアニンの粉末が軟膏基剤に均一
に分散していることを特徴とする軟膏剤。
【請求項２】軟膏剤中の９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−
２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−
イル］−グアニン含量が０．０５〜１０％である請求項
１の軟膏剤。
【請求項３】軟膏剤中の９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−
２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−
イル］−グアニン含量が０．１〜３％である請求項１の
軟膏剤。
【請求項４】軟膏剤中の９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−
２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−
イル］−グアニン含量が０．３〜３％である請求項１の
軟膏剤。
【請求項５】カルボキシメチルセルロ−ス、その架橋ポ
リマ−及びこれらのアルカリ金属塩から選ばれる少なく
とも一種の含量が２〜５０％である請求項１〜４のいず
れかの軟膏剤。
【請求項６】カルボキシメチルセルロ−ス、その架橋ポ
リマ−及びこれらのアルカリ金属塩から選ばれる少なく
とも一種の含量が５〜３０％である請求項１〜４のいず
れかの軟膏剤。
【請求項７】カルボキシメチルセルロ−スの架橋ポリマ
−がクロスカルメロ−スである請求項１〜６のいずれか
の軟膏剤。
【請求項８】油脂性基剤がゲル化炭化水素及び／又は、
流動パラフィンとワセリンの混合物である請求項１〜７
のいずれかの軟膏剤。
【請求項９】水を含み、水の含有量が軟膏剤中５０％以
下である請求項１〜８のいずれかの軟膏剤。
【請求項１０】９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−
ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル］−
グアニン（Ａ化合物）、油脂性基剤、カルボキシメチル
セルロ−ス、その架橋ポリマ−及びこれらのアルカリ金
属塩から選ばれる少なくとも一種及び任意に水を含み、
これらの含有量が軟膏剤全体に対して次の通りである軟
膏剤。Ａ化合物０．０５〜１０％油脂性基剤９７．９５〜４０％カルボキシメチルセルロ−ス、その架橋ポリマ−及びこ
れらのアルカリ金属塩から選ばれる少なくとも一種２
〜５０％水０〜５０％
【請求項１１】各成分の含有量が軟膏剤全体に対して次
の通りである請求項１０の軟膏剤。Ａ化合物０．１〜３％油脂性基剤９４．９〜５０％カルボキシメチルセルロ−ス、その架橋ポリマ−及びこ
れらのアルカリ金属塩から選ばれる少なくとも一種５
〜３０％水０〜３０％