JPH08127536A

JPH08127536A - 軟膏剤

Info

Publication number: JPH08127536A
Application number: JP23906895A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Ootsuki; 和男大朏; Chikara Komuro; 主税小室; Yukio Aoda; 幸雄粟生田; Yukio Irie; 幸夫入江
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1994-09-06
Filing date: 1995-08-25
Publication date: 1996-05-21

Abstract

(57)【要約】【課題】抗ウイルス薬として有用な９−［（１Ｒ，２
Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロ
ブタン−１−イル］−グアニンを、軟膏剤とし、例えば
局所適用剤としての使用を可能にすること。【解決手段】９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル］−グ
アニン及び油脂性基剤を必須成分とし、９−［（１Ｒ，
２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロブタン−１−イル］−グアニンの粉末が軟膏基剤に均
一に分散していることを特徴とする軟膏剤である。例え
ば、９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒド
ロキシメチル）シクロブタン−１−イル］−グアニン含
量が０．０５％〜１０％、油脂性基剤含量が４０％〜９
９．５％、所望により界面活性剤を皮膚親和性付与剤と
して、水を基剤として含むものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗ウイルス薬等とし
て有用な９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル］−グア
ニン（以下、Ａ化合物と略す）を含有する軟膏剤に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】Ａ化合物は合成により得られる既知化合
物であり、抗ウイルス薬、抗腫瘍薬としての有用性が期
待されているシクロブタン誘導体の内の１化合物であ
る。シクロブタン誘導体が局所投与用として軟膏、クリ
ーム、エアゾール、ゲル剤、粉剤、ローション、懸濁液
又は溶液などの剤形で投与しうることが記載されている
(特開平２−６４７８、同３−９５１６５）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ウイルス感染症の治療
において、皮膚、口、目等の外的組織の感染の場合は全
身的投与よりも患者の患部に対する局所的投与が望まれ
ている。しかしＡ化合物は、水に溶けにくく、他の溶剤
には極めて溶けにくいので局所投与用の製剤とした場合
には懸濁状態となる。懸濁状態の製剤では添加剤により
治療効果発現に差が生じやすいので、治療効果の高い製
剤が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは種々の研究
の結果、Ａ化合物の粉末が油脂性基剤を含む軟膏に均一
に分散している製剤が油脂性基剤を含まない軟膏の製剤
に比し治療効果が高いことを見出し本発明を完成した。

【０００５】即ち、本発明は（１）Ａ化合物及び油脂性基剤を必須成分とし、Ａ化合
物の粉末が軟膏基剤に均一に分散していることを特徴と
する軟膏剤。（２）軟膏剤中のＡ化合物含量が０．０５〜１０％であ
る上記（１）の軟膏剤。（３）軟膏剤中のＡ化合物含量が０．５〜３％である上
記（１）の軟膏剤。（４）油脂性基剤がゲル化炭化水素である上記（１）、
（２）又は（３）の軟膏剤。（５）界面活性剤を含み、界面活性剤の含有量が軟膏剤
中５０％以下である上記（１）、（２）又は（３）の軟
膏剤。（６）水を含み、水の含有量が軟膏剤中５０％以下であ
る上記（５）の軟膏剤。

【０００６】（７）Ａ化合物、油脂性基剤、必要により
界面活性剤、水を含み、これらの含有量が軟膏剤全体に
対して次の通りである軟膏剤。Ａ化合物０．０５〜１０％油脂性基剤９９．９５〜４０％界面活性剤０〜５０％水０〜５０％（８）各成分の含有量が軟膏剤全体に対して次の通りで
ある上記（７）の軟膏剤。Ａ化合物０．５〜３％油脂性基剤９９．５〜５０％界面活性剤０〜３０％水０〜３０％（９）界面活性剤及び水を実質的に含まず、Ａ化合物を
０．５〜３％、油脂性基剤を９９．５〜９７％含有する
軟膏剤、に関する。

【０００７】

【発明の実施の形態】以下に本発明につき詳細に説明す
る。なお、本明細書において「％」は、特にことわりの
ない限り重量％を示す。Ａ化合物は結晶状態のものであ
っても非晶状態のものであってもよい。Ａ化合物の軟膏
剤中の含量は一般的には０．０５％以上、好ましくは
０．１％以上、より好ましくは０．３％以上、特に好ま
しくは０．５％以上であり、その上限は一般的には１０
％、好ましくは５％、より好ましくは４％、特に好まし
くは３％である。従って、Ａ化合物の軟膏剤中の含量
は、一般的には０．０５〜１０％、好ましくは０．１〜
５％、より好ましくは０．３〜４％、特に好ましくは
０．５〜３％である。

【０００８】油脂性基剤としては炭化水素類、脂肪類、
ロウ類、シリコン油類等があげられ、炭化水素類が好ま
しい。炭化水素類としてはゲル化炭化水素（分子量３５
００以上のポリエチレンを含有する流動パラフィン、好
ましくは、分子量３５００〜３５０００のポリエチレン
を２〜８％含有する流動パラフィン）、重質流動パラフ
ィン、軽質流動パラフィン、白色ワセリン、黄色ワセリ
ン、スクワレン等があげられ、脂肪類としては中鎖脂肪
酸トリグリセリド、ハードファット等の合成油、オリブ
油、ダイズ油、ラッカセイ油、ベニバナ油、ヌカ油、ゴ
マ油、ツバキ油、トウモロコシ油、メンジツ油、ヤシ油
等の植物油、豚脂、牛脂等の動物油及びこれらの硬化油
等があげられ、ロウ類としてはミツロウ、カルナバロ
ウ、鯨ロウ等の天然ロウ、パラフィン、微晶ワックス等
の石油ロウ、モンタンロウ等の鉱物ロウ、合成ロウ等が
あげられる。また、これらのいくつかを混合して使用し
てもよい。油脂性基剤のうち好ましいものとしてはゲル
化炭化水素等が挙げられる。

【０００９】また、軟膏の皮膚に対する親和性をあげる
ために本発明の軟膏剤は界面活性剤を含んでもよい。界
面活性剤としては、非イオン性界面活性剤及び／又は陰
イオン性界面活性剤があげられる。非イオン性界面活性
剤としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
グリコール類、脂肪アルコール類、グリセリン脂肪酸エ
ステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル類等があげられ、陰イ
オン性界面活性剤としては脂肪酸類、硫酸エステル類、
ポリアクリル酸類、カルボキシビニルポリマー類、セル
ロース誘導体類及びそのアルカリ塩等があげられ、非イ
オン性界面活性剤が好ましい。界面活性剤を用いる場
合、その含有量は軟膏剤中に通常５０％以下、好ましく
は３０％以下であり、例えば通常２〜５０％、好ましく
は５〜３０％である。

【００１０】界面活性剤の他に更に水を含むエマルショ
ンとしてもよい。エマルションの形態としてはＷ／Ｏ
型、Ｏ／Ｗ型どちらでもよいが、油脂性基剤が皮膚と接
触しやすいＷ／Ｏ型が好ましい。水を用いる場合、その
量としては軟膏剤中通常５０％以下、好ましくは３０％
以下であり、例えば通常５〜５０％、好ましくは１０〜
３０％である。

【００１１】本発明の軟膏剤にはその他の添加剤として
フェノール類等の酸化防止剤、安息香酸類等の保存剤を
加えてもよい。加える場合、その量は軟膏剤中通常０．
０１〜１％となる量である。

【００１２】本発明の軟膏剤はそのまま患部に塗布して
もよく、又、該軟膏剤を塗布したパップ剤、プラスター
剤等の貼付剤としてもよい。

【００１３】本発明の軟膏剤において、Ａ化合物、油脂
性基剤、任意成分である界面活性剤、水の含有量は軟膏
剤全体に対して好ましくは次の通りである。Ａ化合物０．０５％以上、好ましくは０．１％以
上、より好ましくは０．３％以上、特に好ましくは０．
５％以上であり、その上限は一般的には１０％、好まし
くは５％、より好ましくは４％、特に好ましくは３％。
従って一般的には０．０５〜１０％、好ましくは０．１
〜５％、より好ましくは０．３〜４％、特に好ましくは
０．５〜３％。油脂性基剤９９．９５〜４０％、好ましくは９９．５
〜５０％界面活性剤無添加でもよいが、５０％以下、好ましく
は３０％以下、例えば０〜５０％、好ましくは０〜３０
％。水無添加でもよいが、５０％以下、好ましく
は３０％以下、例えば０〜５０％、好ましくは０〜３０
％。酸化防止剤、保存剤無添加でもよいが、用いる場合は
０．０１〜１％。なお、局所的効果を期待するためには、Ａ化合物の血中
への移行が少なく、かつ皮膚病変の抑制効果が大きい軟
膏剤が好ましく、その例としては界面活性剤や水を実質
的に含まない軟膏剤が挙げられる。

【００１４】本発明の油脂性軟膏剤は常法に従って調製
される。即ち、Ａ化合物を前記油脂性基剤、必要によ
り、界面活性剤、水、その他の添加剤に混和し、均一に
分散させ、粘度が高い場合は加熱する。水を用いる場合
は水を最後に加え混和する。Ａ化合物は粉砕しておいて
もよく、混和分散工程にて粉砕してもよい。Ａ化合物の
粒度が大きい場合、液状炭化水素類とともに粉砕して配
合するのが好ましい。軟膏剤中のＡ化合物の粒度は顕微
鏡による粒径測定において円相当径として通常平均粒径
６０μｍ以下、好ましくは３０μｍ以下であり、少なく
ともその粒子数の８０％が１〜１００μｍの範囲である
ことが好ましく、特に好ましくは２〜５０μｍの範囲で
ある。

【００１５】

【作用】本発明の作用効果を試験例によって具体的に示
す。試験例１．ｉｎｖｉｖｏ抗ヘルペスウイルス効果１．試料本発明品：実施例１のＡ化合物１％の軟膏剤陽性対照：対照例１のＡ化合物１％のマクロゴール軟膏
剤陰性対照：無処置

【００１６】２．試験方法マウスの背部を化学的脱毛剤を用いて脱毛し、２６Ｇ皮
内針で５×５ｍｍ²の皮膚を１０回乱切した。単純ヘル
ペスウイルス（ＨＳＶ−２、１８６株）、２．８×１０
⁵個／２０μｌの液を滴下し接種した。ウイルス接種３
時間後より、初日は１回、その後は１日２回を５日間、
本発明品の軟膏剤又はマクロゴール軟膏剤を接種部位に
1 匹あたり約２０ｍｇ塗布した。各投与群及び無処置群
のマウスはそれぞれ１０匹とし、ウイルス接種後１４日
間皮膚病変の進展を毎日観察して表１のように数値化し
て評価した。

【００１７】

【表１】表１．皮膚病変スコアスコア状態０病変なし２局所皮疹６軽度帯状皮疹８中度帯状皮疹１０重度帯状皮疹１２死亡

【００１８】３．試験結果本発明品と対照の抗ヘルペスウイルス効果を皮膚病変に
より図１に対照例と比較して示した。本発明品のＡ化合
物の軟膏剤は、皮膚病変の進展を顕著に抑制し、抗ヘル
ペスウイルス効果が認められた。又、対照のＡ化合物１
％のマクロゴール軟膏剤に比し、本発明品のＡ化合物１
％の軟膏剤は、顕著に皮膚病変の進展を抑制し、本発明
品の抗ヘルペスウイルス効果が認められた。なお、図１
において、１は本発明品のＡ化合物１％の軟膏剤を塗布
した群、Ａは無処置群、ＢはＡ化合物１％のマクロゴー
ル軟膏剤を塗布した群を示し、感染後日数に対する皮膚
病変の平均スコアの変化を示す。

【００１９】試験例２．in vivo 抗ヘルペスウイルス効
果単純ヘルペスウイルスとしてＨＳＶ−２（１８６株）の
代りにＨＳＶ−１（ＫＯＳ株）、３．８×１０⁷個／２
０μｌの液を滴下し接種し、ウイルス接種３時間後よ
り，初日は１回、その後は１日２回を７日間、本発明品
の軟膏剤（実施例１のＡ化合物１％の軟膏剤又は実施例
７のＡ化合物３％の軟膏剤）を病変発現予想部位（右側
腹部）に一匹あたり約３０ｍｇ塗布した以外は、試験例
１と同一の方法で試験及び評価を行なった。結果を表２
に示した。

【００２０】表２平均スコア本発明品を塗布した群感染後日数無処置群Ａ化合物１％軟膏剤Ａ化合物３％軟膏剤１２２２２２２２３２２２４２２２５４．４２２６６．４２．２１．２７７．４１．８１８７．６１．４１９７．２１．２０．２１０６．２０．８０．２１１４．８０．８０１２４．４０．８０１３４．４０．６０１４２．８０．６０

【００２１】表２から明らかなように、本発明品のＡ化
合物の軟膏剤は、皮膚病変の進展を顕著に抑制する。

【００２２】このように、本発明の軟膏剤は、抗ウイル
ス薬等として使用でき、特に、単純ヘルペスウイルス１
型（ＨＳＶ−１）及び単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳ
Ｖ−２）に起因する単純疱疹、例えば口唇・顔面ヘルペ
ス、性器ヘルペス、臀部ヘルペス、カポジ−水痘様発疹
症、ヘルペス性ひょう疽、その他の皮膚単純ヘルペス並
びに水痘、帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に起因する帯状
疱疹等において局所療法に使用できる。

【００２３】

【実施例】実施例１Ａ化合物０．３ｇ及び流動パラフィン（宮沢薬品）０．
３ｇを乳鉢にとり粉砕した。ゲル化炭化水素（プラスチ
ベース：ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社）２９．
４ｇを加え混和し、均一に分散させた。この軟膏をアル
ミチューブに充填し、Ａ化合物１％軟膏製剤とした。な
お、軟膏製剤中のＡ化合物の粒度は顕微鏡による画像解
析装置（×Ｌ５００，オリンパス社）での粒径測定にお
いて円相当径として平均粒径１３μｍ、その粒子数の８
０％が３〜１６μｍの範囲であった。

【００２４】実施例２Ａ化合物０．０９ｇ及び流動パラフィン０．３ｇを乳鉢
にとり粉砕した。ゲル化炭化水素２９．６１ｇを加え混
和し、均一に分散させた。この軟膏をアルミチューブに
充填し、Ａ化合物０．３％軟膏製剤とした。

【００２５】実施例３Ａ化合物０．０３ｇ及び流動パラフィン０．３ｇを乳鉢
にとり粉砕した。ゲル化炭化水素２９．６７ｇを加え混
和し、均一に分散させた。この軟膏をアルミチューブに
充填し、Ａ化合物０．１％軟膏製剤とした。

【００２６】実施例４Ａ化合物０．３ｇ及び流動パラフィン０．３ｇを乳鉢に
とり粉砕した。ゲル化炭化水素２６．４ｇ及びポリオキ
シエチレン［１６０］ポリオキシプロピレン［３０］グ
リコール（プルロニックＦ６８、旭電化工業）３ｇを加
え７０℃に加熱、混和し、均一に分散させた。この軟膏
をアルミチューブに充填し、Ａ化合物１％軟膏製剤とし
た。

【００２７】実施例５Ａ化合物０．３ｇ及び流動パラフィン０．３ｇを乳鉢に
とり粉砕した。ゲル化炭化水素２６．４ｇ及びポリオキ
シエチレン［１６０］ポリオキシプロピレン［３０］グ
リコール（プルロニックＦ６８、旭電化工業）３ｇを加
え７０℃に加熱、混和し、均一に分散させた。精製水６
ｇを加え混和した。この軟膏をアルミチューブに充填
し、Ａ化合物１％軟膏製剤とした。

【００２８】実施例６Ａ化合物０．３ｇを乳鉢にとり粉砕した。吸水軟膏（主
成分として白色ワセリン、セタノールを含有）（保栄薬
工）２９．７ｇを加え混和し、均一に分散させた。この
軟膏をアルミチューブに充填し、Ａ化合物１％軟膏製剤
とした。

【００２９】実施例７Ａ化合物０．９ｇ及び流動パラフィン（宮沢薬品）０．
９ｇを乳鉢により粉砕した。ゲル化炭化水素（プラスチ
ベース）２８．２ｇを加え混和し、均一に分散させた。
この軟膏をアルミチューブに充填し、Ａ化合物３％軟膏
製剤とした。

【００３０】対照例１Ａ化合物０．３ｇ及びマクロゴール４００（日本油脂）
（水溶性基剤）０．３ｇを乳鉢にとり粉砕した。マクロ
ゴール軟膏（吉田製薬）（水溶性基剤）２９．４ｇを加
え混和し、均一に分散させた。この軟膏をアルミチュー
ブに充填し、Ａ化合物１％軟膏製剤とした。なお軟膏製
剤中のＡ化合物の粒度は顕微鏡による画像解析装置（×
Ｌ５００，オリンパス社）での粒径測定において円相当
径として平均粒径１５μｍ、その粒子数の８０％が３〜
１８μｍの範囲であった。

【００３１】

【発明の効果】本発明の油脂性軟膏剤は、他の基剤を用
いた軟膏に比し治療効果が高く、抗ウイルス剤として有
用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】単純ヘルペスウイルスを背部皮膚に接種したマ
ウスの感染後日数に対する皮膚病変の平均スコアの変化

【符号の説明】

１……本発明品のＡ化合物１％の軟膏剤を塗布した群Ａ……陰性対照の無処置群Ｂ……陽性対照のマクロゴール軟膏剤を塗布した群

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル］−グ
アニン及び油脂性基剤を必須成分とし、９−［（１Ｒ，
２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロブタン−１−イル］−グアニンの粉末が軟膏基剤に均
一に分散していることを特徴とする軟膏剤。
【請求項２】軟膏剤中の９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−
２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−
イル］−グアニン含量が０．０５〜１０％である請求項
１の軟膏剤。
【請求項３】軟膏剤中の９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−
２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−
イル］−グアニン含量が０．５〜３％である請求項１の
軟膏剤。
【請求項４】油脂性基剤がゲル化炭化水素である請求項
１、２又は３の軟膏剤。
【請求項５】界面活性剤を含み、界面活性剤の含有量が
軟膏剤中５０％以下である請求項１、２又は３の軟膏
剤。
【請求項６】水を含み、水の含有量が軟膏剤中５０％以
下である請求項５の軟膏剤。
【請求項７】９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル］−グ
アニン（Ａ化合物）、油脂性基剤、必要により界面活性
剤、水を含み、これらの含有量が軟膏剤全体に対して次
の通りである軟膏剤。Ａ化合物０．０５〜１０％油脂性基剤９９．９５〜４０％界面活性剤０〜５０％水０〜５０％
【請求項８】各成分の含有量が軟膏剤全体に対して次の
通りである請求項７の軟膏剤。Ａ化合物０．５〜３％油脂性基剤９９．５〜５０％界面活性剤０〜３０％水０〜３０％
【請求項９】界面活性剤及び水を実質的に含まず、９−
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメ
チル）シクロブタン−１−イル］−グアニンを０．５〜
３％、油脂性基剤を９９．５〜９７％含有する軟膏剤。