JPH0735330B2

JPH0735330B2 - 外用クリ−ム組成物

Info

Publication number: JPH0735330B2
Application number: JP61055817A
Authority: JP
Inventors: 晃中川; 悟宮田
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1986-03-12
Filing date: 1986-03-12
Publication date: 1995-04-19
Anticipated expiration: 2010-04-19
Also published as: JPS62223118A

Description

【発明の詳細な説明】（イ）産業上の利用分野本発明は有効成分としてイブプロフェンピコノール（一
般名）〔化学名:2−（Ｐ−イソブチルフェニル）プロピ
オン酸−２−ピリジンメチルエステル〕を含有する外用
クリーム組成物に関するものである。

更に詳しくは、急性湿疹、接触皮膚炎、アトピー皮膚
炎、慢性湿疹、酒▲さ▼様皮膚炎、口囲皮膚炎、帯状疱
疹、瘡等の皮膚疾患の治療を目的とした外用クリーム
組成物に関するものである。

（ロ）従来の技術有効成分であるイブプロフェンピコノールは本出願人に
おいて合成された新規化合物である。（特公昭57-42627
号公報、特公昭58-26744号公報）また、現在イブプロフェンピコノールを有効成分として
製剤処方した軟膏およびクリーム製剤を、皮膚疾患を対
象とした治療剤として市販するに至った。

尚、市販のクリーム製剤における製剤処方としては固体
状の脂肪族高級アルコール（例えば、セチルアルコー
ル、ヘキサデシルアルコール、ステアリルアルコール、
オレイルアルコール等）、油状物質（例えば、流動パラ
フィン、アイソパー、シリコン油、スクワレン、固形
パラフィン、ワセリン、白色ワセリン、エチレングリコ
ール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、クロタミトン、ベンジル
アルコール等）、非イオン性界面活性剤及び水より処方
された製剤である。しかしながら、このクリーム製剤は
特に長期経時的安定性及び熱安定性の点で満足しうるも
のではなく、例えば50℃以上の保存条件下では不安定で
短期間で液分離又は稠度変化を生じ易い欠点を有してい
る。更に皮膚疾患の中でも特に瘡（ニキビ）の治療を
目的とする場合、皮脂線から出る油性または水性の分泌
物との親和性が重要な要因となる。その為には基剤中に
おける水分保持効果又は保湿効果が充分満たされている
ことが必要であるが、まだこれらの効果は充分満たされ
ていないものである。

（ハ）発明が解決しようとする問題点本発明者らは、公知の該有効成分配合クリーム製剤が、（１）製剤上の長期経時的安定性（２）製剤上の熱安定性（３）経皮吸収性（４）使用感（のび、べたつきまたはかわき等）（５）薬効の持続性（６）薬効の速効性（７）基剤からの有効成分放出性（８）水分保持能力又は水分保湿能力等において満足しうるクリーム製剤とは言い難いもので
あるため、この問題を解決することが本発明の次の目的
である。

尚、上記公知のクリーム製剤の問題についてその原因を
本発明者らは下記の通り推察している。即ち、その原因
とはクリーム基剤そのものに起因するものと判断され
る。

更に詳細に説明すると、公知のクリーム基剤として、
（ａ）一般に、クリーム製剤処方として、水中油型（o/
w型）及び油中水型（w/o型）の二つのタイプが知られて
いる。この両者はいずれも相溶しない油相と水相とを界
面活性剤の存在下に分散、乳化したもので、時間の経過
と共に分離が生じるものである。従って、乳化液を充分
に基剤中に取り込み、又物理的に安定に保持可能な基剤
の配慮が不充分であること。（ｂ）有効成分であるイブ
プロフェンピコノールはエステル体で、しかも非常に高
脂溶性を有する油状物質であり、基剤との相溶性、その
中でも特に水との相溶性に問題があること。（ｃ）ワッ
クス又は白色ワセリン等の炭化水素系の基剤を多量配合
していること。

以上の点が上記の（１）〜（８）の要件の障害になって
いるものと察せられる。

そこで、上記（１）〜（８）の要件を充分に満足しうる
クリーム製剤を製剤上から種々検討したところ、従来の
当該基剤成分であるワセリン又は白色ワセリンを配合す
ることなく、しかも高級溶性の有効成分と基剤、特に水
との分散、乳化した溶液を充分に取り込み、又物理的に
安定に保持し、且つ水分を多量含有でき、保湿能力を有
する基剤を見出し、本発明の新規組成によるクリーム製
剤処方を完成したのである。

本願発明は親水性ポリマー、非イオン性界面活性剤、油
状物質、pH調節剤及び水からなり、固体状の脂肪族高級
アルコールを含有しないことを特徴とするクリーム基剤
に有効成分のイブプロフェンピコノールを配合したとこ
ろの新規組成よりなり、従来のクリーム製剤が具備した
前述の欠点を克服したものである。

特に、その中でも本願発明のクリーム製剤は、基剤とし
て親水性ポリマーを配合することにより、製剤における
液分離又は稠度変化を生ずることなく、著しく熱安定性
に優れた製剤となすことができる。又、充分な水分保持
及び保湿能力を具備し、皮膚疾患の治療効果をより以上
促進させるものである。

尚、本発明のクリーム製剤及びその配合組成は全く文献
未載の新規知見であり、本発明者らの鋭意研究の結果、
初めて見出されたものである。

（ニ）問題点を解決するための手段本発明は有効成分としてイブプロフェンピコノールをク
リーム基剤中に含有せしめてなる外用クリーム組成物に
関するものである。

以下に本発明を詳細に説明する。

有効成分のイブプロフェンピコノールは、クリーム製剤
の全体量中0.1〜６重量％、好ましくは0.5〜３重量％配
合される。

また本発明のクリーム基剤としては、当有効成分を製剤
的に安定に保持し、かつ経皮適用にあたっては有効成分
を充分に放出可能なクリーム基剤が選択され、これらの
基剤は親水性ポリマー、非イオン性界面活性剤、油状物
質、pH調節剤および水からなる配合組成物であり、固体
状の脂肪族高級アルコールを含有しないことを特徴とす
るものである。

また、本発明の配合組成比として、親水性ポリマー0.1
〜５重量％、非イオン性界面活性剤0.5〜10重量％、油
状物質３〜40重量％、pH調節剤0.05〜３重量％および水
65〜95重量％からなる。

クリーム基剤中に有効成分のイブプロフェンピコノール
が0.1〜６重量％配合された製剤に関するものである。

次に本発明の基剤成分について、更に具体的に説明す
る。

親水性ポリマーとしては、カルボキシビニルポリマー
（例えば、グッドリッチケミカル社製のカーボポール93
4、941あるいは和光純薬社製のハイビス和光103、104、
105等）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエ
ステル等が挙げられるが、その中でもカルボキシビニル
ポリマーが最適である。

また、これらの親水性ポリマーは１種もしくは２種以上
の配合処方でもって、クリーム剤の物理的熱安定性、稠
度および使用感等の条件を充分に考慮した配合量、つま
り0.1〜５重量％、好ましくは0.3〜1.5重量％配合する
のが良い。

非イオン界面活性剤としては、エステル系の非イオン性
界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、グリセ
リン脂肪酸エステル、デカグリセリン脂肪酸エステル、
プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレルソ
ルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリ
ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコール脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。また、エーテル
系の非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレン
アルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロ
ピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキル
フェニルエーテル等が挙げられる。これらの非イオン界
面活性剤は１種もしくは２種以上の配合処方でもって使
用されるが、特に乳化の条件を充分考慮したHLB値（非
イオン界面活性剤分子の親水基と親油基の水−油共存系
に対する相対的親和力の比）の高い界面活性剤が好まし
く、その配合量は0.5〜10重量％、好ましくは１〜３重
量％配合される。

油状物質としては、クロタミトン、ベンジルアルコー
ル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコ
ール、ハッカ油、ｌ−メントール、シリコーン油、ビタ
ミンＥ、炭素数C₄〜C₁₄のモノカルボン酸のC₁〜C₅のア
ルコールエステル（例えば、パルミチン酸イソプスピ
ル、ミリスチン酸イソプロピル等）、あるいは炭素数C₄
〜C₁₀のジカルボン酸のC₁〜C₃のアルコールのジエステ
ル（例えば、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジ
イソプロピル等）、グリセリンまたはプロピレングリコ
ールのモノ，ジまたはトリ脂肪酸エステル（例えば、モ
ノカプリン酸グリセリン、ジカプリン酸プロピレングリ
コール、トリカプリル酸グリセリン等）、あるいは高級
脂肪酸エタノールアミド（例えば、ヤシ油脂肪酸ジエタ
ノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド、ラ
ウリン酸モノエタノールアミド、ラウリン酸ジエタノー
ルアミド、ミリスチン酸ジエタノールアミド、ミリステ
チン酸モノエタノールアミド、ステアリン酸ジエタノー
ルアミド、オレイン酸ジエタノールアミド等）、あるい
は液状の高級アルコール（例えば、２−オクチルドデカ
ノール、オレイルアルコール、２−ヘキシルデカノール
等）、あるいは多価アルコール（例えば、グリセリン、
プロピレングリコール、エチレングリコール、1,3−ブ
チレングリコール等）、あるいは室温で液状のスクワラ
ンまたは流動パラフィン、またはオリーブ油、アボカド
油等の油脂等が挙げられる。尚、これらの油状物質は単
独または２種以上の配合でもって使用され、製剤の熱安
定性、使用感または薬効成分の経皮吸収性等を充分に考
慮したうえで、３〜40重量％、好ましくは５〜20重量％
配合される。

pH調節剤はクリーム製剤のpH値を調整するために0.05〜
３重量％、好ましくは0.1〜0.5重量％の配合量で使用さ
れ、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、アンモ
ニア水等の無機塩基、トリエチルアミン、アルギニン、
トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、
ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等の有
機塩基が挙げられる。尚、この中和剤はクリーム製剤の
pH値が４〜９の範囲になるように調整すべく添加する方
が、有効成分の基剤中における安定性、基剤からの放出
性、経皮吸収、あるいは皮膚刺激性の点から最も好まし
いものである。

また、必要に応じ防腐剤が配合される。例えばメチルパ
ラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパ
ラベン等のパラベン類、チモール、クロルクレゾール、
オルトフェニルフェノール、イソプロピルメチルフェノ
ール等のフェノール類、安息香酸の低級アルキルエステ
ル類、あるいはピオニン等又は通常使用される公知の防
腐剤が添加される。また必要に応じ通常使用される公知
の酸化防止剤又は紫外線防止剤も添加することができ
る。

次に本発明のクリーム製剤の製造方法について、その一
例を説明する。

本発明のクリーム製剤を製造するには、まず（Ａ）イブ
プロフェンピコノール、非イオン界面活性剤、油状物質
を室温又は加温溶解する。

一方（Ｂ）親水性ポリマーを水に溶解し、この中に
（Ａ）の油層を加え適度な速度で攪拌しながら乳化せし
め、次いで、これにpH調節剤−水の溶液を徐々に加え、
pH値が４〜９の範囲内に収まるよう調整し、均一なクリ
ーム製剤処方になるよう攪拌することにより本発明の目
的とするクリーム製剤を製造することができる。また、
上記の製造法においては、（Ａ）の油相の中に（Ｂ）の
水相を加える逆の方法、あるいはpH値４〜９に処方され
た基剤中に有効成分のイブプロフェンピコノールを最後
に加える方法でも製造可能であり、製造工程の順序は特
に限定されるものでなく、他の方法でもっても製造可能
である。

（ホ）実施例以下に実施例を示し、本発明をより具体的に説明する
が、これらの実施例にのみ限定されるものではない。

実施例１イブプロフェンピコノール1gにカプリル酸プロピレング
リコール5g、スクワラン1.5g、ポリオキシエチレン（2
0）ソルビタンモノステアレート5g、及びメチルパラベ
ン0.2gを加え、50℃に加熱し均一に溶解した。一方、カ
ルボキシビニルポリマー1gを水75.9gに溶解した。先の
油相を攪拌しながらカルボキシビニルポリマー水溶液に
加え乳化した。次にこれにジイソプロパノールアミン0.
4gを水10gに溶解した溶液に加え均一になるまで攪拌し
てクリーム製剤を得た。

実施例２イブプロフェンピコノール0.5gにカプリル酸グリセリン
2g、流動パラフィン1.5g、ポリオキシエチレン（20）セ
チルエーテル1g及びピオニン0.002gを加え70℃に加熱し
均一に溶解した。一方、カルボキシビニルポリマー0.5g
を水84.3gに溶解した。上記油相を攪拌しながらカルボ
キシビニルポリマー水溶液に加え乳化した。次に、これ
にトリエタノールアミン0.15gを水10gに溶解した溶液を
加え均一になるまで攪拌してクリーム製剤を得た。

実施例３イブプロフェンピコノール1gにミリスチン酸イソプロピ
ル5g、スクワラン5g、ポリオキシエチレン（40）モノス
テアレート3g、メチルパラベン0.1g、プロピルパラベン
0.1gを加え70℃に加熱し均一に溶解した。一方、カルボ
キシビニルポリマー0.7gを水74.8gに溶解した。上記油
相を攪拌しながらカルボキシビニルポリマー水溶液に加
え乳化した。次に、これにトリエタノールアミン0.3gを
水10gに溶解した溶液を加え均一になるまで攪拌してク
リーム製剤を得た。

実施例４イブプロフェンピコノール2.5gにミリスチン酸イソプロ
ピル5g、スクワラン10g、プロピレングリコール10g、ポ
リオキシエチレン（23）セチルエーテル2.5g、メチルパ
ラベン0.1g及びブチルパラベン0.1gを加え70℃に加熱し
て均一に溶解した。一方、カルボキシビニルポリマー1.
5gを水57.9gに溶解した。このカルボキシビニルポリマ
ー水溶液を攪拌しながら先の油相に加え乳化した。次
に、これにジイソプロパノールアミン0.4gを水10gに溶
解した溶液を加え均一になるまで攪拌してクリーム製剤
を得た。

実施例５イブプロフェンピコノール5gにカプリル酸プロピレング
リコール5g、ミリスチン酸オクチルドデシル5g、ポリオ
キシエチレン（20）ソルビタンモノステアレート5g及び
イソプロピルメチルフェノール0.1gを加え70℃に加熱し
て均一に溶解した。一方、カルボキシビニルポリマー1.
2gを水68.4gに溶解した。先の油相を攪拌しながらカル
ボキシビニルポリマー水溶液に加え乳化した。次に、こ
れにジイソプロピパノーアミン0.3gを水10gに溶解した
溶液を加え均一になるまで攪拌してクリーム製剤を得
た。

実施例６イブプロフェンピコノール2gにアジピン酸ジイソプロピ
ル2g、スクワラン5g、1,3−ブチレングリコール3g、ポ
リオキシエチレン（60）硬化ヒマシ油3g及びメチルパラ
ベン0.2gを加え50℃に加熱し、均一に溶解した。一方、
カルボキシビニルポリマー0.7g及びヒドロキシプロピル
セルロース2gを水71.8gに溶解した。先の油相う攪拌し
ながら水相に加え乳化した。次に、これにトリイソプロ
パノールアミン0.3gを水10gに溶解した溶液を加え均一
になるまで攪拌してクリーム製剤を得た。

実施例７イブプロフェンピコノール1gに２−オクチルドデカノー
ル5g、流動パラフィン5g、アボカド油1.5g、乳化ミリス
チル2g、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノステ
アレート2g、ソルビタンステアレート0.5g、メチルパラ
ベン0.1g及びブチルパラベン0.1gを加え70℃に加熱し、
均一に溶解した。一方、カルボキシビニルポリマー0.8g
を水70.3gに溶解した。先の油相を攪拌しながらカルボ
キシビニルポリマー水溶液に加え乳化した。次に、これ
にＬ−アルギニン1.5g及びジイソプロパノールアミン0.
2gを水10gに溶解した溶液を加え均一になるまで攪拌し
てクリーム製剤を得た。

参考例１イブプロフェンピコノール3gにポリオキシエチレン（3
0）セチルエーテル2g、グリセリンモノステアレート3
g、流動パラフィン5g、ワセリン15g、セタノール10g及
びメチルパラベン0.2gを加え80℃に加熱し溶解した。一
方、水56.8gにプロピレングリコール5gを加え80℃に加
熱した。次に先の油相を攪拌しながら水相に加え乳化
し、更に攪拌しながら室温まで冷却してクリーム製剤を
得た。

試験例１熱安定性試験〔試験方法〕：実施例１及び参考例１のクリーム製剤約
3gを4ml透明試料瓶に充填蜜栓後、50℃及び60℃の恒温
器に保存して外観変化を観察した。

〔実験結果〕：実施例１及び参考例１のクリーム製剤を
50℃及び60℃に保存した時の外観変化を表１に示す。

以上の試験結果で明らかな如く、本発明のクリーム製剤
は長期間にわたり高温条件下で熱安定性が大変優れてい
ることが判明した。

（ヘ）発明の作用・効果本発明のクリーム製剤は、製剤自体の物理化学的安定
性、特にその中でも熱安定性に最も優れ、また水分保持
効果、保湿効果、あるいは基剤からの有効成分の放出性
が顕著である。しかも、基剤として使用している親水性
ポリマーが皮膜形成能力を有しているため、使用部位に
対する密封療法（ODT療法）的作用及び外部からの雑菌
阻止作用を発揮し、有効成分の皮膚移行性、即ち、経皮
吸収効果を著しく促進させ、速効性を有する製剤として
有用な効力を有する。更に、本製剤は皮膚に対するのび
も良く、またべたつきもなく、しかも塗布表面上の速乾
性が、使用上、大変優れているという効果も有してい
る。また、本製剤は有効成分がエステル体で加水分解さ
れやすい化合物にもかかわらず、本製剤処方において
は、加水分解が促進されにくいという経時安定性の点で
優れた特徴を有するものである。

又、本製剤は気温の変化に左右されることなく、常に安
定した品質を保持し、商品価値の低下を招くことがない
等の経済的効果を有するものである。

更に、本製剤は薬効成分の経皮吸収性が大変優れている
ため、顕著薬理効果を示し、急性湿疹、接触皮膚炎、ア
トピー皮膚炎、慢性湿疹、酒▲さ▼様皮膚炎、口囲皮膚
炎、帯状疱疹、瘡等の皮膚疾患の治療剤として医療上
有用な製剤である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有効成分としてイブプロフェンピコノー
ル、基剤として親水性ポリマー、非イオン性界面活性
剤、油状物質、pH調節剤及び水からなり、固体状の脂肪
族高級アルコールを含有しないことを特徴とする外用ク
リーム組成物。
【請求項２】親水性ポリマーがカルボキシビニルポリマ
ーである特許請求の範囲第１項に記載の外用クリーム組
成物。
【請求項３】メチルパラベン、エチルパラベン、プロピ
ルパラベン、ブチルパラベン、イソプロピルメチルフェ
ノール、または、ピオニンの１種または２種以上を、さ
らに含有してなる、特許請求の範囲第１または２項のい
ずれかに記載の外用クリーム組成物。
【請求項４】有効成分としてイブプロフェンピコノール
0.1〜６重量％、基剤として親水性ポリマー0.1〜５重量
％、非イオン性界面活性剤0.5〜10重量％、油状物質３
〜40重量％、pH調節剤0.05〜３重量％及び水65〜95重量
％を含有する特許請求の範囲第１、２または３項のいず
れかに記載の外用クリーム組成物。