JP2000247887A

JP2000247887A - 水性懸濁液剤およびその製造方法

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Publication number: JP2000247887A
Application number: JP5277899A
Authority: JP
Inventors: Shiro Sawa; 嗣郎澤; Katsuhiro Inada; 勝弘稲田
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-03-01
Filing date: 1999-03-01
Publication date: 2000-09-12

Abstract

(57)【要約】【課題】粒子径が均一であり、かつ分散状態が良好な９
−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］グアニンの水
性懸濁剤およびその製造方法を提供することである。【解決手段】９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
ル］グアニンおよび水溶性高分子を溶解したpH２以下の
水溶液を調製し、この水溶液をpH３〜９に調整すると、
40μｍ以下の均一な粒子径の該薬物が析出し、分散状態
が良好な水性懸濁剤が調製できる。この水性懸濁液は眼
などの局所に有利に投与できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヘルペス群ウィル
スに強い抗ウィルス作用を示す９−［（２−ヒドロキシ
エトキシ）メチル］グアニン（一般名：アシクロビル、
以下単にアシクロビルということもある。）またはその
製薬学的に許容し得る塩を主成分とする水性懸濁液およ
びその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明の水性懸濁液の主成分であるアシ
クロビルは単純ヘルペスウィルスおよび水痘・帯状疱疹
ウィルスに起因する感染症の予防・治療に有用であり、
眼科領域では単純ヘルペスウィルスに起因する角膜炎の
治療剤として使用されている。アシクロビルは水に溶け
にくいため、水性製剤として製造することは困難であ
り、眼科製剤としては白色ワセリンを基剤とする軟膏剤
が用いられているのみである。しかし、眼軟膏は患者自
身が塗布できない欠点を有するため、患者が容易に点眼
できる水性製剤の開発が望まれている。

【０００３】特開平8−268892には、アシクロビルの溶
解補助剤として水溶性高分子であるポリビニルピロリド
ン（PVP）を配合した水溶液製剤が開示されているが、P
VPを10％配合してもpH５〜８におけるアシクロビル飽和
溶解度は0.12〜0.14％であり、臨床的に用いられている
眼軟膏剤に配合されているアシクロビル濃度３％と比較
して非常に低く、実用的ではない。

【０００４】一方、水性懸濁製剤は高濃度の薬物を配合
することができる長所を有するが、薬物の微細化や分散
安定性および製剤の滅菌方法などが問題となる。日本特
許第2787131号には、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースおよびCT−112を溶解したpH８以上の水溶液をろ過
滅菌後、この溶液に酸を加えてpH７以下に調整すること
により微細なCT−112の水性懸濁製剤を無菌的に製造で
きることが記載されている。しかしながら、アシクロビ
ルおよび水溶性高分子化合物を溶解したアルカリ溶液に
酸を加える製造方法では、析出したアシクロビル粒子が
凝集するため、粒子径が均一なアシクロビル水性懸濁製
剤を製造することは困難であった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、粒子
径が均一であり、かつ分散状態が良好なアシクロビルの
水性懸濁製剤およびその製造方法を提供することであ
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の欠点
を克服すべく種々検討した結果、意外にも酸性溶液に溶
解したアシクロビル水溶液に、水溶性高分子の存在下、
塩基を加えると均一な粒子径のアシクロビルが析出する
ことを見出し、本発明を完成した。

【０００７】すなわち、本発明は、（１）pH２以下の水
性溶媒にアシクロビルまたはその製薬学的に許容される
塩と水溶性高分子を溶解し、得られる水溶液をpH３〜９
に調整することによりアシクロビルを析出させることを
特徴とする水性懸濁製剤の製造方法、（２）水溶性高分
子がビニル系水溶性高分子および水溶性セルロース誘導
体から選ばれる１種以上である上記１記載の水性懸濁製
剤の製造方法、（３）ビニル系水溶性高分子がポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびカルボキシ
ビニルポリマーから選ばれる１種以上である上記２記載
の水性懸濁製剤の製造方法、（４）水溶性セルロース誘
導体がカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよ
びヒドロキシエチルセルロースから選ばれる１種以上で
ある上記２記載の水性懸濁製剤の製造方法、（５）水溶
性高分子がポリビニルアルコールである上記１または２
記載の製造方法、（６）40μｍ以下の均一な粒子径のア
シクロビルまたはその製薬学的に許容される塩と、水溶
性高分子を含有する水性懸濁製剤、（７）さらにポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルフェ
ニルホルムアルデヒド縮合物およびポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレンブロックコポリマーから選ばれる
１種以上の界面活性剤を含有する上記６記載の水性懸濁
製剤、（８）アシクロビルまたはその製薬学的に許容さ
れる塩の配合量が0.2〜５w/v％である上記６記載の水性
懸濁製剤、（９）水溶性高分子の配合量が0.01〜10 w/v
％である請求項６記載の水性懸濁製剤、（10）アシクロ
ビルまたはその製薬学的に許容される塩の粒子径が30μ
ｍ以下である請求項６記載の水性懸濁製剤、（11）上記
１〜５の製造方法により得られる40μｍ以下の均一な粒
子径のアシクロビルまたはその製薬学的に許容される塩
と、水溶性高分子を含有する水性懸濁製剤、に関する。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の水性懸濁製剤に使用され
るアシクロビルは遊離の化合物またはその製薬学的に許
容される塩でもよい。アシクロビルの製薬学的に許容さ
れる塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等
の鉱酸の塩；ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フ
マル酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸等の有機酸の塩が挙げられる。本発明の
水性懸濁製剤に使用されるアシクロビルまたはその製薬
学的に許容される塩の配合量は特に限定するものではな
いが、通常、0.2〜５w/v％、好ましくは0.5〜４w/v％、
より好ましくは１〜３w/v％である。

【０００９】本発明で用いられる水溶性高分子として
は、ビニル系水溶性高分子および水溶性セルロース誘導
体から選ばれる少なくとも１種であり、ビニル系水溶性
高分子としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドンおよびカルボキシビニルポリマーが挙
げられる。セルロース誘導体としては、例えば、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシ
エチルセルロースが挙げられる。また、水に加えると一
部溶解した懸濁液となる結晶セルロース・カルメロース
ナトリウムを用いてもよい。本発明において、ビニル系
水溶性高分子および水溶性セルロース誘導体は、特に、
水性製剤の懸濁化剤として用いられ、その配合量は、水
性液剤全量に対して、0.01〜10 w/v％、好ましくは0.05
〜５w/v％である。

【００１０】本発明の水性懸濁剤は、まず、アシクロビ
ルおよび水溶性高分子を溶解したpH２以下の水溶液を調
製し、この溶液に、氷浴〜室温の温度範囲、好ましくは
０℃〜25℃で攪拌しながら、塩基を滴下し、pHを３〜９
に調整することにより製造することができる。アシクロ
ビルおよび水溶性高分子を溶解したpH２以下の水溶液
は、アシクロビルおよび水溶性高分子を水に混合または
溶解しついでpHを調整する方法、いずれか一方を水に加
えpHを調整した後他方を添加溶解する方法、また、予め
pHを調整した水溶液にアシクロビルおよび水溶性高分子
を溶解する方法より調製してもよい。アシクロビルと水
溶性高分子の水への添加は同時でも別々でもよく、いず
れが先であってもよい。水溶性高分子は予め水に溶解し
たものを用いてもよい。さらに、本水性懸濁剤は、アシ
クロビルを溶解したpH２以下の水溶液に、水溶性高分子
およびアシクロビルを析出させるに十分量の製薬学的に
許容できる塩基を溶解した水溶液を加え、pHを３〜９に
調整することにより製造することができる。この方法に
よれば、粒子径が１〜40μｍのアシクロビル水性懸濁剤
を得ることができる。ここで、pH２以下のアシクロビル
水溶液を調製するためには、酸を添加することによって
行われる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、リ
ン酸などの酸の他、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸
二水素ナトリウムなどの水に溶けて酸性を呈する塩が用
いられる。アシクロビルを析出させるために用いられる
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどのアルカリ化合物の他、ホウ砂、炭酸ナトリウ
ム、リン酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウムなどの
水に溶けてアルカリ性を示す塩が挙げられる。

【００１１】さらに、上記水溶性高分子は、界面活性剤
と併用することができる。用いる界面活性剤としては、
例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
（ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベー
ト40など）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油50、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40な
ど）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルホルムアル
デヒド縮合物（チロキサポールなど）、ポリオキシエチ
レンポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロク
サマー188、ポロクサマー403など）等が挙げられる。こ
れらの界面活性剤は、単独でも、２種以上を併用しても
よい。これらの界面活性剤は、水性液剤全量に対して、
0.01〜１w/v％、好ましくは0.05〜0.5 w/v％の割合で配
合される。

【００１２】本発明の水性懸濁剤のpHは、通常、３〜
９、好ましくは４〜８、より好ましくは５〜８に調整さ
れる。本発明の水性懸濁剤には、本発明の目的を損なわ
ないかぎり、アシクロビルに加えて同種または異なった
薬効成分を含有させてもよい。さらに、必要により他の
添加剤を配合してもよい。水性懸濁剤にする場合、上記
成分の他、水性液剤に通常用いられる添加剤、例えば、
等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリ
ン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ブドウ糖、
プロピレングリコールなど）、緩衝剤（リン酸緩衝液、
酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝
液、トリス緩衝液、グルタミン酸、イプシロンアミノカ
プロン酸、アミノエチルスルホン酸など）、保存剤（塩
化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸
クロルヘキシジン、クロロブタノール、ベンジルアルコ
ール、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エ
ステル類、エデト酸ナトリウム、ホウ酸など）、安定化
剤（亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデ
ト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン
酸、ジブチルヒドロキシトルエンなど）、pH調整剤（塩
酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸など）などを適宜
添加してもよい。これら添加剤の添加量は、添加する添
加剤の種類、用途などによって異なるが、添加剤の目的
を達成し得る濃度を添加すればよく、等張化剤は、通
常、浸透圧比が0.8〜２になるように添加する。また、
緩衝剤は0.01〜２w/v％程度、安定化剤は0.001〜１w/v
％程度添加する。

【００１３】本発明の水性懸濁剤は、ヘルペス群ウィル
スに対し強い抗ウィスル作用を示し、例えば、単純ヘル
ペスに起因する角膜炎の治療に、１〜３ w/v％濃度のア
シクロビル水性懸濁液を1日１回〜６回局所的に適用さ
れる。

【００１４】以下に実験例および製剤実施例を挙げて本
発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。実験例アシクロビル粒子径の検討実験方法滅菌精製水５mlにアシクロビル0.1 gおよび１Ｎ−塩酸
0.9 mlを加え、アシクロビルを完全に溶解した（pH1.
5）。この液に、ポリビニルアルコール0.1 g、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム0.05 gまたはカルボキシ
ビニルポリマー0.05 gを混合または溶解後、室温で攪拌
しながら、８Ｎ−水酸化ナトリウムを滴下し、pH７に調
整することにより、アシクロビルを析出させた。滅菌精
製水を加え、全量を10 mlとし、光学顕微鏡（BH−２；
オリンパス）により粒子径を観察した。対照として、ア
シクロビル、カルボキシビニルポリマーおよび１Ｎ−水
酸化ナトリウム0.9 mlを含有する水溶液（pH10）に、１
Ｎ−塩酸を滴下し、pH７に調整することにより製造した
アシクロビル水性懸濁液の粒子径を光学顕微鏡で観察し
た。実験結果析出したアシクロビルの粒子径は、ポリビニルアルコー
ルを配合すると10〜25μｍ、カルボキシメチルセルロー
スナトリウムを配合すると３〜10μｍ、カルボキシビニ
ルポリマーを配合すると４〜15μｍとなり、水溶性高分
子無添加では60μｍ以上であった。また、対照としたア
シクロビルとカルボキシビニルポリマーを溶解したアル
カリ水溶液に酸を滴下することにより析出させたアシク
ロビルの粒子径は２〜83μｍとなり、均一な粒子径のア
シクロビル水性懸濁液は得られなかった。

【００１５】実施例１アシクロビル 3.0 g カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.3 g リン酸二水素ナトリウム 0.1 g 塩化ベンザルコニウム 0.005 g 塩酸 2.2 ml 水酸化ナトリウム適量滅菌精製水全量100 ml pH 7.0 加温した滅菌精製水80 mlにカルボキシメチルセルロー
スナトリウムを溶解後、室温まで冷却した。この液にア
シクロビルおよび塩酸を加え、アシクロビルを完全に溶
解した後、リン酸二水素ナトリウムを加え溶解した（pH
1.5）。この液に、室温で攪拌しながら、水酸化ナトリ
ウムを滴下し、pH７に調整することにより、アシクロビ
ルを析出させた。ついで、塩化ベンザルコニウムを加
え、滅菌精製水で全量100 mlとすることにより、水性懸
濁液を調製した。本製造は、無菌操作法で行った。

【００１６】実施例２アシクロビル 3.0 g ポリビニルアルコール 1.0 g アミノエチルスルホン酸 0.5 g ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ 0.1 g 塩化ベンザルコニウム 0.005 g 塩酸 2.2 ml 水酸化ナトリウム適量滅菌精製水全量100 ml pH 7.0 加温した滅菌精製水80 mlにポリビニルアルコールを溶
解後、室温まで冷却した。この液にアシクロビルおよび
塩酸を加え、アシクロビルを完全に溶解した（pH1.
5）。さらに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ア
ミノエチルスルホン酸および塩化ベンザルコニウムを溶
解後、ろ過滅菌した。この液に、氷浴下（４℃）攪拌し
ながら、予め滅菌した水酸化ナトリウム水溶液を滴下
し、pH７に調整することにより、アシクロビルを析出さ
せた。滅菌精製水で全量100 mlとすることにより、水性
懸濁液を調製した。

【００１７】実施例３アシクロビル 3.0 g カルボキシビニルポリマー 1.0 g ポリソルベート80 0.1 g 塩化ベンザルコニウム 0.005 g 塩酸 2.2 ml 水酸化ナトリウム適量滅菌精製水全量100 ml pH 7.0 滅菌精製水80 mlにカルボキシビニルポリマーおよびポ
リソルベート80を加え攪拌した後、オートクレーブ（12
1℃、15分）で滅菌した。この液に予め滅菌したアシク
ロビルの塩酸水溶液（pH1.5）を加え、室温で攪拌しな
がら、予め滅菌した水酸化ナトリウムを滴下し、pH７に
調整することにより、アシクロビルを析出させた。つい
で、滅菌した塩化ベンザルコニウム液を加え、滅菌精製
水で全量100 mlとすることにより、水性懸濁液を調製し
た。

【００１８】

【発明の効果】本発明において、アシクロビルまたはそ
の製薬学的に許容される塩と水溶性高分子を溶解したpH
２以下の水溶液に、塩基を加え、pH３〜９に調整する
と、40μｍ以下の均一な粒子径のアシクロビルが析出
し、分散状態が良好な水性懸濁剤が調製できる。この水
性懸濁剤は点眼剤として有利に使用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/30 Ａ６１Ｋ 47/30

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】 pH２以下の水性溶媒に９−［（２−ヒド
ロキシエトキシ）メチル］グアニンまたはその製薬学的
に許容される塩と水溶性高分子を溶解し、得られる水溶
液をpH３〜９に調整することにより９−［（２−ヒドロ
キシエトキシ）メチル］グアニンを析出させることを特
徴とする水性懸濁製剤の製造方法。
【請求項２】水溶性高分子がビニル系水溶性高分子お
よび水溶性セルロース誘導体から選ばれる１種以上であ
る請求項１記載の水性懸濁製剤の製造方法。
【請求項３】ビニル系水溶性高分子がポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドンおよびカルボキシビニル
ポリマーから選ばれる１種以上である請求項２記載の水
性懸濁製剤の製造方法。
【請求項４】水溶性セルロース誘導体がカルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシエチル
セルロースから選ばれる１種以上である請求項２記載の
水性懸濁製剤の製造方法。
【請求項５】水溶性高分子がポリビニルアルコールで
ある請求項１または２記載の製造方法。
【請求項６】 40μｍ以下の均一な粒子径の９−［（２
−ヒドロキシエトキシ）メチル］グアニンまたはその製
薬学的に許容される塩と、水溶性高分子を含有する水性
懸濁製剤。
【請求項７】さらにポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリ
オキシエチレンアルキルフェニルホルムアルデヒド縮合
物およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロ
ックコポリマーから選ばれる１種以上の界面活性剤を含
有する請求項６記載の水性懸濁製剤。
【請求項８】９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
ル］グアニンまたはその製薬学的に許容される塩の配合
量が0.2〜５w/v％である請求項６記載の水性懸濁製剤。
【請求項９】水溶性高分子の配合量が0.01〜10 w/v％
である請求項６記載の水性懸濁製剤。
【請求項１０】９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メ
チル］グアニンまたはその製薬学的に許容される塩の粒
子径が30μｍ以下である請求項６記載の水性懸濁製剤。
【請求項１１】請求項１〜５の製造方法により得られ
る40μｍ以下の均一な粒子径の９−［（２−ヒドロキシ
エトキシ）メチル］グアニンまたはその製薬学的に許容
される塩と、水溶性高分子を含有する水性懸濁製剤。