JP2000256122A - マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 皮膚の老化に大きな影響を与えるゼラチナー
ゼ群またはストロムライシン群に属するマトリックスメ
タロプロテアーゼ（Matrix metalloproteinases；ＭＭ
Ｐｓ）の活性を阻害して皮膚の老化を防止することので
きるマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を提供す
る。 【解決手段】 イブキジャコウソウ（学名：Thymus ser
pyllum L.）の抽出物よりなるものとする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、マトリックスメタ
ロプロテアーゼ阻害剤に関し、さらに詳しくは、皮膚の
老化に大きな影響を与える特定のマトリックスメタロプ
ロテアーゼ（Matrix metalloproteinases；ＭＭＰｓ）
の活性を阻害して皮膚の老化を防止することのできるマ
トリックスメタロプロテアーゼ阻害剤に関する。本発明
のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤は、基礎化粧
品をはじめ、メイクアップ化粧品、頭髪用化粧品、浴剤
などに好適に使用しうるものである。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】皮膚
の老化に伴う変化、即ち、シワ、くすみ、きめの消失、
弾力性の低下等に、従来より紫外線が大きく関与してい
ることが知られている。これらの変化をミクロ的に見れ
ば、コラーゲン、エラスチン等の真皮マトリックス成分
の減少、変性、さらには基底膜損傷や表皮肥厚が起こっ
ている。
【０００３】近年研究が進み、この変化を誘導する因子
として、特にマトリックスプロテアーゼの関与が指摘さ
れてきている。マトリックスプロテアーゼには多くの種
類が知られており、構造的、機能的特徴に共通点を有し
てはいるものの、それぞれの基質蛋白が異なっている
（宮崎香，生化学６８巻１２号，ＰＰ１７９１−１８０
７（１９９６））。マトリックスメタロプロテアーゼの
中でも、ＭＭＰ１は、皮膚真皮マトリックスの主な構成
成分であるタイプＩ，IIIコラーゲンを分解し、ゼラチ
ナーゼ群に属するＭＭＰ２，９は基底膜成分であるタイ
プIVコラーゲンやラミニン、真皮マトリックス成分のエ
ラスチン等を分解し、さらにストロムライシン群に属す
るＭＭＰ３，１０はプロテオグリカンやタイプIVコラー
ゲン、ラミニン等を分解する酵素として知られている
が、その発現は紫外線の照射により大きく増加し、紫外
線による細胞外マトリックスの減少変性の原因の一つと
なり、皮膚のシワの形成等の大きな要因の一つであると
考えられている（Gary J.Fisher et al. Nature,379(2
5),335(1996)；Gary J.Fisher et al. The New England
Journal of Medicine,337(20),1419(1997)）。このよう
にＭＭＰｓ活性の阻害は種々の細胞外マトリックスを保
護し、皮膚の老化を防ぐうえで重要である。ところが、
従来の抗老化薬剤には、線維芽細胞を活性化し、コラー
ゲンの産生量を増加させる機序を持ったものは多く認め
られるが、各々のＭＭＰｓ活性の阻害に着目したものは
存在していない。そこで、我々は、より効果的な抗老化
薬剤の開発をめざして、各々のＭＭＰｓの阻害作用を有
するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の開発を行
った。したがって、本発明の目的は、皮膚の老化の予防
や改善作用に優れ、かつ安全性の高いマトリックスメタ
ロプロテアーゼ阻害剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、こ
れらの問題を解決するため、広く種々の物質について各
々のＭＭＰｓ活性阻害に基づく抗老化作用を検討した結
果、イブキジャコウソウ（学名：Thymus serpyllum
L.）の抽出物が優れたＭＭＰｓ活性阻害性を有している
ことを見出し、本発明を完成した。
【０００５】すなわち本発明は、イブキジャコウソウ
（学名：Thymus serpyllum L.）の抽出物よりなること
を特徴とするゼラチナーゼ群に属するマトリックスメタ
ロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）阻害剤、およびイブキジャ
コウソウ（学名：Thymus serpyllum L.）の抽出物より
なることを特徴とするストロムライシン群に属するマト
リックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）阻害剤であ
る。
【０００６】本発明において、ゼラチナーゼ群に属する
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）阻害剤の
応用としては、エラスチン分解抑制剤、ラミニン分解抑
制剤および基底膜分解抑制剤としての適用が可能であ
る。また、ストロムライシン群に属するマトリックスメ
タロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）阻害剤の応用としては、
プロテオグリカン分解抑制剤およびラミニン分解抑制剤
としての適用が可能である。また、これらはシワの防御
と改善を目的とした抗シワ剤としても適用が可能であ
る。
【０００７】以下、本発明の構成について詳述する。本
発明に用いられるイブキジャコウソウ（学名：Thymus s
erpyllum L.）は、シソ科タイム属に属する植物であ
る。イブキジャコウソウの抽出物がゼラチナーゼ群に属
するＭＭＰｓ活性阻害およびストロムライシン群に属す
るＭＭＰｓ活性阻害に基づく抗老化作用を有しているこ
とは今まで知られておらず、今回本発明者らがはじめて
見い出したものである。
【０００８】本発明に用いられるイブキジャコウソウの
抽出物は、植物全草を抽出溶媒と共に浸漬または加熱還
流した後、濾過し、濃縮して得られる。本発明に用いら
れる抽出溶媒は、通常抽出に用いられる溶媒であれば何
でもよく、特にメタノール、エタノール等のアルコール
類、含水アルコール類、アセトン、酢酸エチルエステ
ル、１，３−ブチレングリコール等の有機溶媒を単独あ
るいは組み合わせて用いることができる。
【０００９】本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ
阻害剤は老化防止化粧料として用いることを好適とし、
その場合のイブキジャコウソウの抽出物の配合量は、外
用剤全量中、乾燥物として０．０００１〜２０．０重量
％、好ましくは０．００１〜１０．０重量％である。
０．０００１重量％未満であると、本発明でいう効果が
十分に発揮されず、２０．０重量％を超えると製剤化が
難しいので好ましくない。また、１０．０重量％以上配
合してもさほど大きな効果の向上はみられない。
【００１０】また、本発明のマトリックスメタロプロテ
アーゼ阻害剤には、上記必須成分以外に、通常化粧品や
医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、美白
剤、保湿剤、酸化防止剤、油性成分、紫外線吸収剤、界
面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色剤、水
性成分、水、各種皮膚栄養剤等を必要に応じて適宜配合
することができる。
【００１１】その他、エデト酸二ナトリウム、エデト酸
三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリ
ウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖
剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム
酸およびその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、カリ
ンの果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロー
ル、グリチルリチン酸およびその誘導体またはその塩等
の薬剤、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウ
ム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸
等の他の美白剤、グルコース、フルクトース、マンノー
ス、ショ糖、トレハロース等の糖類なども適宜配合する
ことができる。
【００１２】本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ
阻害剤は、例えば軟膏、クリーム、乳液、ローション、
パック、浴用剤等、従来皮膚外用剤に用いるものであれ
ばいずれでもよく、剤型は特に問わない。
【００１３】
【実施例】次に実施例によって本発明をさらに詳細に説
明する。なお、本発明はこれにより限定されるものでは
ない。配合量は重量％である。実施例に先立ち、本発明
の植物抽出物のＭＭＰ９およびＭＭＰ３活性阻害効果に
関する試験方法とその結果について説明する。
【００１４】１．試料の調製 (1) イブキジャコウソウ抽出液 イブキジャコウソウの全草５０ｇを、室温で１週間エタ
ノールに浸漬し、抽出液を濃縮し、エタノール抽出物
１．５ｇを得た。この抽出物をＤＭＳＯに２％溶かし、
この溶液を希釈して濃度を調整し、これを用いて以下の
実験を行った。
【００１５】２．ＭＭＰｓ活性阻害効果の試験方法およ
びその結果 測定にはヤガイ製のIV型コラゲナーゼ、ストロメリシン
−１測定キットを用いた。被験物質をジメチルスルホキ
シドに溶解し、２重量％溶液とし、測定用緩衝液（０．
４Ｍ ＮａＣｌ，１０ｍＭ ＣａＣｌ2を含むｐＨ７．４
の０．１Ｍトリス）で所定濃度に希釈した。用いた酵素
はヤガイ製のヒト細胞由来のＭＭＰ３，ＭＭＰ９であ
る。被験物質を含んでいない反応系での基質分解率に対
する被験物質を含んだ系での基質分解率の割合より、被
験物質の活性阻害率を測定した。その結果を表１に示
す。また参考例として、ＭＭＰｓ阻害作用がよく知られ
ている物質であるエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）
についても、上記と同様の試験を行った。その結果を併
せて表１に記す。
【００１６】
【表１】 ───────────────────────────── 試料 濃度(%) 酵素 阻害率(%) ───────────────────────────── イブキジャコウソウエキス 0.005 ＭＭＰ９ 26 イブキジャコウソウエキス 0.05 ＭＭＰ９ 100 ＥＤＴＡ 0.005 ＭＭＰ９ 0 ＥＤＴＡ 0.05 ＭＭＰ９ 90 ───────────────────────────── イブキジャコウソウエキス 0.005 ＭＭＰ３ 12 イブキジャコウソウエキス 0.05 ＭＭＰ３ 85 ＥＤＴＡ 0.005 ＭＭＰ３ 0 ＥＤＴＡ 0.05 ＭＭＰ３ 82 ─────────────────────────────
【００１７】表１より明らかなように、イブキジャコウ
ソウ抽出物のＭＭＰ９およびＭＭＰ３阻害効果は、ＥＤ
ＴＡのＭＭＰ９およびＭＭＰ３阻害効果と同等以上であ
った。以下に、種々の剤型の本発明によるマトリックス
メタロプロテアーゼ阻害剤の処方例を実施例として説明
する。
【００１８】 実施例１ クリーム （処方） ステアリン酸 ５．０ 重量％ ステアリルアルコール ４．０ イソプロピルミリステート １８．０ グリセリンモノステアリン酸エステル ３．０ プロピレングリコール １０．０ イブキジャコウソウ 1,3−ブチレングリコール50％水溶液抽出物 ０．０１ 苛性カリ ０．２ 亜硫酸水素ナトリウム ０．０１ 防腐剤 適量 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にプロピレングリコールとイブキ
ジャコウソウ1,3-ブチレングリコール50％水溶液抽出物
と苛性カリを加え溶解し、加熱して７０℃に保つ（水
相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油
相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってから
しばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その後、ホ
モミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃
まで冷却する。
【００１９】 実施例２ クリーム （処方） ステアリン酸 ２．０ 重量％ ステアリルアルコール ７．０ 水添ラノリン ２．０ スクワラン ５．０ ２−オクチルドデシルアルコール ６．０ ポリオキシエチレン（25モル） セチルアルコールエーテル ３．０ グリセリンモノステアリン酸エステル ２．０ プロピレングリコール ５．０ イブキジャコウソウエタノール抽出物 ０．０５ 亜硫酸水素ナトリウム ０．０３ エチルパラベン ０．３ 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え、
加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱
融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備
乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくか
きまぜながら３０℃まで冷却する。
【００２０】 実施例３ クリーム （処方） 固形パラフィン ５．０ 重量％ ミツロウ １０．０ ワセリン １５．０ 流動パラフィン ４１．０ グリセリンモノステアリン酸エステル ２．０ ポリオキシエチレン（20モル） ソルビタンモノラウリン酸エステル ２．０ 石けん粉末 ０．１ 硼砂 ０．２ イブキジャコウソウアセトン抽出物 ０．０５ イブキジャコウソウエタノール抽出物 ０．０５ 亜硫酸水素ナトリウム ０．０３ エチルパラベン ０．３ 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水に石けん粉末と硼砂を加え、加熱
溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱
融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相をかきまぜ
ながら徐々に加え反応を行う。反応終了後、ホモミキサ
ーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃ま
で冷却する。
【００２１】 実施例４ 乳液 （処方） ステアリン酸 ２．５ 重量％ セチルアルコール １．５ ワセリン ５．０ 流動パラフィン １０．０ ポリオキシエチレン（10モル） モノオレイン酸エステル ２．０ ポリエチレングリコール１５００ ３．０ トリエタノールアミン １．０ カルボキシビニルポリマー ０．０５ （商品名：カーボポール941，B.F.Goodrich Chemical company） イブキジャコウソウ酢酸エチルエステル抽出物 ０．０１ 亜硫酸水素ナトリウム ０．０１ エチルパラベン ０．３ 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマ
ーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチ
レングリコール１５００とトリエタノールアミンを加
え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混
合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を
加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一乳
化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００２２】 実施例５ 乳液 （処方） マイクロクリスタリンワックス １．０ 重量％ 密ロウ ２．０ ラノリン ２０．０ 流動パラフィン １０．０ スクワラン ５．０ ソルビタンセスキオレイン酸エステル ４．０ ポリオキシエチレン（20モル） ソルビタンモノオレイン酸エステル １．０ プロピレングリコール ７．０ イブキジャコウソウアセトン抽出物 １０．０ 亜硫酸水素ナトリウム ０．０１ エチルパラベン ０．３ 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え、
加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加
熱融解して７０℃に保つ（油相）。油相をかきまぜなが
らこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化
する。乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００２３】 実施例６ ゼリー （処方） 95％エチルアルコール １０．０ 重量％ ジプロピレングリコール １５．０ ポリオキシエチレン（50モル） オレイルアルコールエーテル ２．０ カルボキシビニルポリマー １．０ （商品名：カーボポール940，B.F.Goodrich Chemical company） 苛性ソーダ ０．１５ Ｌ−アルギニン ０．１ イブキジャコウソウ ５０％エタノール水溶液抽出物 ７．０ 2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾ フェノンスルホン酸ナトリウム ０．０５ エチレンジアミンテトラアセテート・ ３ナトリウム・２水 ０．０５ メチルパラベン ０．２ 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にカーボポール９４０を均一に溶
解し、一方、９５％エタノールにイブキジャコウソウ５
０％エタノール水溶液抽出物、ポリオキシエチレン（５
０モル）オレイルアルコールエーテルを溶解し、水相に
添加する。次いで、その他の成分を加えたのち苛性ソー
ダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘する。
【００２４】 実施例７ 美容液 （処方） （Ａ相） エチルアルコール（95％） １０．０ 重量％ ポリオキシエチレン（20モル） オクチルドデカノール １．０ パントテニールエチルエーテル ０．１ イブキジャコウソウメタノール抽出物 １．５ メチルパラベン ０．１５ （Ｂ相） 水酸化カリウム ０．１ （Ｃ相） グリセリン ５．０ ジプロピレングリコール １０．０ 亜硫酸水素ナトリウム ０．０３ カルボキシビニルポリマー ０．２ （商品名：カーボポール940，B.F.Goodrich Chemical company） 精製水 残余 （製法）Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ
相を加えて可溶化する。次いでＢ相を加えたのち充填を
行う。
【００２５】 実施例８ パック （処方） （Ａ相） ジプロピレングリコール ５．０ 重量％ ポリオキシエチレン（60モル）硬化ヒマシ油 ５．０ （Ｂ相） イブキジャコウソウメタノール抽出物 ０．０１ オリーブ油 ５．０ 酢酸トコフェロール ０．２ エチルパラベン ０．２ 香料 ０．２ （Ｃ相） 亜硫酸水素ナトリウム ０．０３ ポリビニルアルコール １３．０ （ケン化度９０、重合度２，０００） エタノール ７．０ 精製水 残余 （製法）Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ
相にＢ相を加えて可溶化する。次いでこれをＣ相に加え
たのち充填を行う。
【００２６】実施例９ 固形ファンデーション （処方） タルク ４３．１ 重量％ カオリン １５．０ セリサイト １０．０ 亜鉛華 ７．０ 二酸化チタン ３．８ 黄色酸化鉄 ２．９ 黒色酸化鉄 ０．２ スクワラン ８．０ イソステアリン酸 ４．０ モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン ３．０ オクタン酸イソセチル ２．０ イブキジャコウソウエタノール抽出物 １．０ 防腐剤 適量 香料 適量 （製法）タルク〜黒色酸化鉄の粉末成分をブレンダーで
十分混合し、これにスクワラン〜オクタン酸イソセチル
の油性成分、イブキジャコウソウエタノール抽出物、防
腐剤、香料を加え良く混練した後、容器に充填、成型す
る。
【００２７】 実施例１０ 乳化型ファンデーション（クリームタイプ） （処方） （粉体部） 二酸化チタン １０．３ 重量％ セリサイト ５．４ カオリン ３．０ 黄色酸化鉄 ０．８ ベンガラ ０．３ 黒色酸化鉄 ０．２ （油相） デカメチルシクロペンタシロキサン １１．５ 流動パラフィン ４．５ ポリオキシエチレン変性ジメチルポリシロキサン ４．０ （水相） 精製水 ５０．０ １，３−ブチレングルコール ４．５ イブキジャコウソウエタノール抽出物 １．５ ソルビタンセスキオレイン酸エステル ３．０ 防腐剤 適量 香料 適量 （製法）水相を加熱撹拌後、十分に混合粉砕した粉体部
を添加してホモミキサー処理する。更に加熱混合した油
相を加えてホモミキサー処理した後、撹拌しながら香料
を添加して室温まで冷却する。
【００２８】
【発明の効果】以上説明したように、本発明のマトリッ
クスメタロプロテアーゼ阻害剤は、優れたＭＭＰ９活性
阻害効果およびＭＭＰ３活性阻害効果を有しており、Ｍ
ＭＰｓによる皮膚細胞外マトリックス成分の分解を防止
して、弾力のある、シワやたるみのない皮膚を維持する
ことができ、皮膚の老化を防止し、若々しい肌の状態を
維持することのできるものである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｂ Ａ６１Ｋ 35/78 35/78 Ｑ Ｆターム(参考） 4C083 AA082 AA111 AA112 AA122 AB032 AB152 AB212 AB232 AB242 AB352 AB432 AC012 AC022 AC072 AC092 AC102 AC122 AC182 AC242 AC262 AC352 AC402 AC422 AC432 AC442 AC482 AC532 AC542 AC582 AC642 AC792 AD112 AD162 AD172 AD512 AD662 CC03 CC04 CC05 CC07 CC12 DD21 DD23 DD31 DD41 EE12 4C088 AB38 AC01 BA08 BA10 CA06 CA07 NA14 ZA89 ZC20

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 イブキジャコウソウ（学名：Thymus ser
    pyllum L.）の抽出物よりなることを特徴とするゼラチ
    ナーゼ群に属するマトリックスメタロプロテアーゼ（Ｍ
    ＭＰｓ）阻害剤。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の抽出物よりなることを特
    徴とするエラスチン分解抑制剤。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の抽出物よりなることを特
    徴とするラミニン分解抑制剤。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の抽出物よりなることを特
    徴とする基底膜分解抑制剤。
  5. 【請求項５】 イブキジャコウソウ（学名：Thymus ser
    pyllum L.）の抽出物よりなることを特徴とするストロ
    ムライシン群に属するマトリックスメタロプロテアーゼ
    （ＭＭＰｓ）阻害剤。
  6. 【請求項６】 請求項５記載の抽出物よりなることを特
    徴とするプロテオグリカン分解抑制剤。
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