JP2000264842A - 知母と黄蘖の混合水性抽出物を包含する、抗炎症及び鎮痛用薬剤組成物並びにその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 消炎及び鎮痛作用において優れており、使用
安全性が高く、投与が容易であり且つ麻薬性を有してい
ない、生薬由来の薬剤用組成物及びその製法を提供す
る。 【解決手段】 組成物は知母と黄蘖の混合水性抽出物で
ある。この組成物は知母と黄蘖の粉末混合物を水にて高
圧下で飽和させ蛋白質を凝固させて濾過により除去し、
濾液に有機溶媒を添加して樹脂分及び繊維質を可溶化さ
せると共に水性相と有機相とに分離させて水性相を採取
し、該水性相を精製し、凍結乾燥することにより調製さ
れる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、一般的には、ユリ
科 (Liliaceae) の知母 (Anemarrhena Rhizoma)とミカ
ン科の樹木である黄蘖 (キハダ) の樹皮 (Phellodendro
n Bark) に係る黄蘖 (オウバク) であるの水性抽出物を
含有する、鎮痛及び消炎用の薬剤組成物及びその製法に
係る。殊に、本発明は知母と黄蘖の混合水性抽出物を含
有しており慢性胃炎、関節痛、良性前立腺肥大症、慢性
及び再発性膀胱炎、頸椎髄核脱出症、退行性関節炎、リ
ユーマチ性関節炎、肘痛、骨粗鬆症による疼痛、偏頭
痛、糖尿病性神経痛及び臓腑痛等に対する鎮痛及び消炎
用の薬剤組成物に係る。

【０００２】

【従来の技術】痛みには、刺激に対して直ちに知覚する
即時性疼痛 (fast pain) と徐々に知覚する緩徐性疼痛
(slow pain) の 2 型式の疼痛がある。即時性疼痛は内
部組織よりも皮膚の傷によって惹起されるものであり、
一方緩徐性疼痛は皮膚だけではなく組織の傷によっても
惹起されるものであり持続時間が長い。疼痛は皮膚や組
織に分布されている受容体を介して、殊に物理的、熱的
及び化学的刺激物に対する受容体を介して知覚される。
刺激を受けると、受容体はその感知を中枢神経系に伝達
する。疼痛受容体を刺激する化学物質の例としてはブラ
ジキニン (bradykinin)、カリウムイオン(potassium io
ns)、酸 (acids) 及び蛋白質加水分解酵素(proteolytic
enzyme) 等がある。疼痛は他の知覚と比較する場合
に、持続する程刺激に対して更に敏感となり、弱い刺激
物質にも耐えられなくなる傾向がある。

【０００３】体内においては、鎮痛効果をもたらすモル
ヒネ (morohine) 類似物質が脳と脊椎の神経細胞から分
泌されて疼痛を緩和調節する。脳から分泌される鎮痛性
物質の例としてはエンドルフィン (endorphin)、エンケ
ファリン (enkephalin) 及びダイノルフィン (dynorphi
n) であり、一方脊椎から分泌される鎮痛性物質の例と
してはセロトニン (serotonin) 及びエンケファリンが
ある。

【０００４】現存の鎮痛剤は２つのカテゴリーに分類す
ることができ、一方は例えばコデイン (codeine) 及び
ジヒドロコデイン (dihydrocodeine) のような麻薬性鎮
痛剤(narcotic analgesics) であり、他方は例えばアス
ピリン (aspirin)、イブプロフェン (ibuprofen) のよ
うな非ステロイド系抗炎症剤 (NSAIDSs :non-steroidal
anti-inflammatory drugs)である。

【０００５】麻薬性鎮痛剤は中枢神経系の受容体に作用
して軽痛及び激痛の両者を緩和する。疼痛の度合いに依
存して用量を増加させて使用され、鎮痛効果は卓越であ
る。しかしながら、麻薬性鎮痛剤の効果は実際上用量依
存性であり、鎮痛剤に対する耐性が生じる。最悪の場合
には、場合によっては呼吸器及び循環器の機能低下と云
う副作用を逆に生じる。

【０００６】NSAIDSs は、アラキドン酸 (arachidonic
acid) からのプロスタグランジン(prostaglandin) の生
成を抑制する。NSAIDSs は、殊に変質性疾患(degenerat
ive diseases) に伴う疼痛及び血小板凝集を緩和する作
用を有しているのみならず、炎症を軽減する。NSAIDSs
は鎮痛及び消炎剤として或る程度有効であるが、副作
用、即ち胃潰瘍及び消化管からの出血が屡々生じる。

【０００７】従って、最近においては、各単一物質の副
作用の発現を回避しながら、各単一物質の有利な効果を
最大限引き出すために、麻薬性鎮痛剤と NSAIDS とを併
用投与する療法を実施することが試みられている。

【０００８】一方、炎症とは、損傷組織の回復の観点に
立てば病原性微生物、外傷、化学物質及び熱により惹起
した組織損傷に対する応答を指称し、即ち全局部組織が
損傷組織から幾つかの媒介物質を分泌させて免疫細胞を
誘導し、損傷組織の回復を包含する、損傷に対して応答
するものである。その過程は次のように要約することが
できる。組織細胞がダメージを受け又は破壊された場合
に、酸類や化学的媒介物質が放出される。これらの媒介
物質は毛細血管を拡張させ、血管壁の透過性を増加させ
る。マスト (mast) 細胞又は好塩基球 (basophils) か
ら分泌されるヒスタミン (histamine) は血管の応答を
開始し、血清中のα-２-グロブリン(α-２-globulin)
から生成された血清キニン (kinin) は血液凝固メカニ
ズムを介して血管の応答作用が長くなるように媒介す
る。毛細血管の拡張は血流を増加させて熱を発生させ、
紅班を生じさせる。毛細血管の透過性増加は血液細胞、
蛋白質及び血液中の流体成分 (fluids) を周辺組織に滲
出させ、これによって腫れが生じる。このような滲出は
細胞の破壊を更に促進し、血圧の増加は周辺の神経を刺
激して疼痛を生じさせる。疼痛はキニンと酸類の分泌に
起因して増加する。組織から分泌される他の媒介物質は
セロトニン (serotonin)、プロスタグランジン (prosta
glandins)、補体系 (complement system) の反応性物
質、T-細胞から分泌されるリンホカイン (lymphokines)
がある。

【０００９】血液中の流体成分は毛細血管から滲出する
ので、白血球 (即ち、好中球及び単核細胞）がダメージ
を受けた領域に移動して炎症原因物質を消化又は溶解し
てダメージを受けた部位を回復する。炎症反応における
重要な他の細胞として単核細胞由来のマクロファージが
あり、この細胞も食作用に加わり、組織がダメージを受
けた場合に迅速に増殖する。マクロファージの融合 (fu
sion) 又はラージ・フラグメントの無糸分裂部分は巨大
細胞を生成する。

【００１０】炎症反応は体において局所的に又は全身的
に生じる。或る場合には、クテリアから分泌された発熱
性物質が脳における熱調節センターを刺激して熱を発生
させ、該発熱は代謝率を高め、食欲を減少させ、筋肉及
び体脂肪を有する体組織の消耗を招く。体液のロスは脱
水症状を生じさせる場合がある。毛細血管から滲出した
血液中の流体成分と蛋白質がリンパ液に吸収されてリン
パ節に運搬されると、リンパ節の拡張により特徴付けら
れるリンパ節炎が生じて疼痛が発生する。

【００１１】上記のように、炎症とは組織が受けたダメ
ージを修復し又は潜在的感染に対して保護する身体の一
次的機構である。しかしながら、炎症反応が適切に生じ
ない場合又は慢性的炎症反応は疼痛又は障害をもたらす
場合がある。

【００１２】2 型式の消炎薬物治療を使用することがで
き、一方は炎症細胞の生成と滲出を抑制する療法であ
り、他方は炎症媒介物質の分泌を減少させる療法であ
る。現在、用いられている薬物は既述のように鎮痛及び
消炎の両効果を示す NSAIDSsとステロイド系薬物に分類
することができる。NSAIDSs は鎮痛・消炎剤として汎用
されている薬物であり、アラキドン酸からのプロスタグ
ランジンの生成を抑制する機構を有している。炎症に対
して使用されているコルチコステロイド類(corticoster
oids) はプロスタグランジンの生成を抑制するのみなら
ず、白血球のβ−アドレナリン性受容体に作用してイン
タ−ロイキン (ILs）の分泌を抑制し、血管の透過性を
減少させて血液及び炎症細胞の滲出を抑制する。しかし
ながら、コルチコステロイド類に関しては治療上の有効
性にも拘わらず、多数の副作用、例えば赤血球の寸法増
加、体重増加、骨粗鬆症及び毛細血管弱化の促進・進
行、血圧上昇及び胃潰瘍の発生を生じることが報告され
ている。クロモリン(cromolyn) のナトリウム塩もマス
ト細胞の細胞膜を安定化させ、マクロファージの活性を
抑制する消炎剤として用いられているが、これも又多数
の副作用を生じる。

【００１３】次に、良性前立腺肥大及び慢性膀胱炎の 2
つのケースについて詳細に説明する。良性前立腺肥大
(BPH : benign prostate hyperplasia) は５０才以上の
男性の少なくとも５０％以上が罹患する疾患であり、年
を取りながらも完全なアンドロゲン供給によって前立腺
が拡張する変質性疾患と推定されている。４０代の序盤
において、遷移帯域 (transition zone, grandula) と
尿道周辺帯域 (periurethral zone, stromal) に結節が
発生する場合がある。遷移帯域に形成された該結 節は
連続的に成長して BPH の主たる質量の大部分を構成す
るようになり、この 場合に中心帯域と周辺帯域は圧迫
され、BPH 組織間に繊維性筋肉組織が生じる。このよう
な過程は数年に亘り、症状は拡張乃至肥大した前立腺が
尿路を妨害するものとして現れる。

【００１４】良性前立腺肥大症の症状は BPH による尿
道の妨害により生じた「妨害性」症状と、尿路の炎症又
は感染による「刺激性」症状とに分類することができ
る。妨害性症状とは弱い尿流、緊張、排尿遅延、排尿後
の尿失禁、尿閉塞及び通常ではない尿失禁 (paradox in
continence) を包含する。刺激性症状は排尿切迫、頻
尿、夜尿症、切迫性尿失禁、恥骨上部の疼痛を包含す
る。刺激性症状は通常感染を伴うものであり、このよう
な刺激性症状を呈している患者は前立腺切除手術の後に
も満足を得難い。

【００１５】外科的前立腺切除手術又はレーザービーム
を使用する肥大前立腺の除去のような良性前立腺肥大に
関する最近の療法は一時的な療法であり、前立腺の続く
肥大を抑制することはできない。良性前立腺肥大の治療
に用いられる薬物としては、前立腺の調子 (tone) を抑
制し又はアンドロゲンホルモンの生成を減少させるα−
アドレナリン性アンタゴニストがあるが、副作用に起因
して継続的に使用することはできない。

【００１６】一方、慢性膀胱炎は閉経期及び更年期女性
に高い頻度で発生する疾患であり、主としてウィルス及
びストレスにより惹起する。この疾患は慢性化し易く、
再発の可能性が高いために、治療に限界がある。慢性膀
胱炎は男性の良性前立腺肥大症と類似の症状、即ち頻
尿、夜尿、切迫性尿失禁等の症状を示す。大腸菌の感染
により生じた合併症を有しない急性膀胱炎については、
その治療には大部分の場合にトリメトプリム−サルファ
エトキサゾール (trimethoprime-sulfaethoxazole, ４-
single-strength tablets)、フルオロキノリン ["norfl
xacin"、"ciprofloxacin" 及び "ofloxacin" (商標)]
が用いられている。慢性膀胱炎又は再発膀胱炎若しくは
合併症を伴う尿路感染（膀胱炎を含む）は通常 E.col
i、Klebsiella、Proteus、Pseudomonas を通じての感染
によるものである。これらの感染性ウイルスの大部分は
抗生物質に対する耐性株でがあるために、イミペネム、
セファロスポリン、アミノグリコシド又はセフトラクソ
ンのような抗生物質又は抗菌剤を使用する長期間の治療
が要求される。これに関連する疾患は長期間にわたる治
療後にも再発する可能性が高く、従って完治が困難であ
り、副作用の発生も多い。

【００１７】トリメトプリム−サルファエトキサゾール
は汎用されている抗菌剤であるが、皮膚発疹、中枢神経
障害並びに血液像 (blood picture)、胃腸系、肝臓、腎
臓に対する毒性を有している。フルオロキノリンはキノ
リン系フッ素化合物であり、むかつき、腹部疾患、頭痛
及び目眩を生じさせる副作用を有しており、又場合によ
っては皮膚発疹、光過敏性も生じさせる。アモルクシリ
ン (amorcsillin) は半合成されたペニシリン系抗生物
質であり発熱、気管支収縮痙攣、血清疾患、剥離性皮膚
炎 (exfoliative dermiatitis)、アナフィラキシー(ana
phylaxis)の順に副作用を呈する。セファロスポリンは
Cephalosporium acremenium と称される黴由来の抗生物
質であり、毒性は比較的低いが、非経口的製剤として投
与した場合には局所的な疼痛や血栓性静脈炎を生じ、又
腎臓毒性を示す。イミペネムはβ−ラクタム製剤の一種
であり、むかつき、嘔吐、脳卒中 (seizures) 及び CNS
病変を生じさせる。アミノグリコシドは種々の Strepto
myces 属から単離された多様な抗性物質を包含している
（但し、ゲンタマイシンは Micromonosporapurpurea か
ら単離される）。安全限界の狭い全てのアミノグリコシ
ド系抗性物質は細菌の蛋白合成、従って細菌の活動に障
害をもたらすものであり、通常耳鳴り、難聴、眩暈及び
歩行困難のような細胞毒性を包含する副作用をもたら
す。

【００１８】鎮痛及び消炎剤は或る特定の疾病に限定さ
れずに汎用されるので、副作用のない非麻薬性鎮痛剤で
あって、副作用が少なく組織特異性を有する治療用薬物
の研究と開発が必要とされている。

【００１９】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、知母と黄蘖植物の混合水性抽出物を含有する鎮痛及
び消炎用薬剤組成物であって、副作用が少なく長期間に
わたる投与に適している薬剤組成物並びにその製法を提
供することにある。

【００２０】本発明の他の目的は、鎮痛及び消炎効果の
両者において極めて優れており、依存性及び耐性を発現
しない非麻薬性薬剤組成物並びにその製法を提供するこ
とにある。

【００２１】本発明の更に他の目的は良性前立腺肥大
症、慢性及び再発性膀胱炎、関節痛、慢性胃炎及び頸椎
髄核脱出症に対する鎮痛及び消炎効果の両者において極
めて優れた薬剤組成物並びにその製法を提供することに
ある。

【００２２】

【課題を解決するための手段】本発明は知母と黄蘖の混
合水性抽出物を含有する炎症及び疼痛治療用の薬剤組成
物に向けられている。知母と黄蘖の混合水性抽出物は末
梢組織に特異的に消炎効果を有し、又非麻薬性鎮痛効果
を有している。本発明による薬剤組成物は一般的な炎症
及び疼痛に適用されることができるが、殊に慢性胃炎、
関節痛、良性前立腺肥大症、慢性及び再発性膀胱炎、頸
椎髄核脱出症、変性関節炎、リューマチ性関節炎、肘
痛、骨粗鬆症による疼痛、偏頭痛、糖尿病性疼痛及び臓
腑痛を例示することができる。

【００２３】本発明による薬剤組成物は、知母と黄蘖と
が乾燥重量比で１：０.２乃至１：５、好ましくは１：
０.５乃至１：２、更に好ましくは１：１の混合物から
得られた混合水性抽出物を包含している。

【００２４】本発明は、知母と黄蘖の混合水性抽出物を
治療上において有効量含有する消炎及び鎮痛剤にも向け
られている。この混合水性抽出物に加えて、消炎及び鎮
痛剤は薬剤学的に許容される担体、賦形剤又は稀釈剤に
より薬剤学的単位投与型に処方されていることができ
る。単位処方体の例としては錠剤、カプセル剤、溶液
剤、懸濁剤、シロップ剤、飲料及び注射剤を包含してい
る。知母と黄蘖の混合水性抽出物を一日につき成人体重
１ｋｇ当たり１０乃至５０ｍｇの量で投与される経口製
剤として処方されていることができる。既述のように、
知母と黄蘖の混合水性抽出物は、乾燥重量比で１：０.
２乃至１：５、好ましくは１：０.５乃至１：２、更に
好ましくは１：１の知母と黄蘖とから抽出される。

【００２５】知母と黄蘖の混合水性抽出物は、知母と黄
蘖の混合物を水にて抽出し、混合抽出物を濾過する工程
と、濾液を高圧下で飽和させ、生成した凝固蛋白質を除
去する工程と、濾液に有機溶媒を添加して該有機溶液に
可溶性の物質を除去する工程と、水性層を分離して凍結
乾燥する工程とを包含する方法により得られる。ここ
で、抽出用水は知母と黄蘖の混合物に関して重量比で
１：１０〜４５、好ましくは１：２５〜３５において添
加される。有機溶媒として種々のものを用いることがで
きるが、クロロホルム又はヘキサンが好ましい。

【００２６】

【発明の実施の形態】次に、本発明の好ましい実施形に
ついて図面を参照しつつ説明する。本発明による水性抽
出物の調製に用いられる植物である知母は原産地が中華
人民共和国の多年草であり、大韓民国においては中部地
方で栽培されている。本発明においては知母の乾燥根茎
を使用するした。その代表的なものはアネマレナ・アス
フォデロリデス・バンジ (Anemarrhena asphodelorides
BUNGE)であり、この根茎は薬局方(朝鮮民主主義人民共
和国及び日本国) によれば消炎、解熱、下痢止め、利
尿、腰痛及び鎮静に関して有効であるとされている。こ
の薬用植物はアスフォニン類 (asphonins); ステロイド
サポニン例えばサルササポニン(sarsasaponin) 及びマ
ルコゲニン(markogenin : 2-ヒドロキシ サルササポゲ
ニン); フラボノイド類及びタンニンを６％含有してい
る。「東医宝鑑 (EasternMedical Handbook)」 及び
「本草綱目 (Botanical List)」 は知母が骨に生じた骨
粗鬆症に起因する慢性的な疼痛を意味する「骨蒸労熱」
に作用する旨述べている。

【００２７】本発明において使用される他の植物である
黄蘖は、大韓民国、日本国及び中国人民共和国において
自生する黄蘖の木の樹皮である。黄蘖の木の代表的なも
のとしては Phellodendron amurense RUPORECHT があ
り、その変種としては var.latifoliolatum NAKAI、va
r.Japonicum OHWI、P. insulare NAKAI、P. molleNAKAI
及び P. sachalinense Sarg. がある。黄蘖は約１.５
〜４.５％の水性アルカロイドと黄色乃至黄褐色色素と
を含有している。アルカロイドの主成分はベルベリンで
ある。更に、この他にも、黄蘖にはパルマチン、マグノ
フロリン(magnoflorine)、グアニジン、ジャトロルリジ
ン、フェロデンドリン(phellodendrine、カンジシン、
メニスレピン (menisperine) 及び苦味質としてオバク
ノン、オバクラクトン及びβ-シトステロールの含有さ
れているとが報告されている。「本草綱目」及び「薬局
方」は、これらの成分は抗菌作用、血圧降下作用、中枢
神経抑制作用、アセチルコリン増加作用及び抗炎症効果
に起因して骨疾患及び黄疸に作用する旨述べている。黄
蘖は腸チフス及び胃腸疾患にも作用し、該樹皮は苦味健
胃剤として、又胃腸炎、腹痛及び黄疸に対する収斂性消
炎剤として用いられてきた。

【００２８】上述したように、個々の植物に関する鎮痛
及び消炎効果については報告されているが、両植物から
得られた混合水性抽出物が単一の水性抽出物よりも著し
く優れた鎮痛及び消炎効果をもたらし且つ副作用が少な
いこと並びに該混合水性抽出物が使用される場合に良性
前立腺肥大症、膀胱炎、関節痛、頸椎髄核脱出症、変質
性関節炎、リューマチ性関節炎、肘痛、骨粗鬆症による
疼痛、偏頭痛、糖尿病性疼痛及び臓腑痛等に作用するこ
と報告されていない。

【００２９】次に、混合水性抽出物製造の概要について
説明する。第１工程においては、乾燥させた知母と黄蘖
の混合物を粉砕し、溶媒として水道水又は蒸留水を使用
し、飽和蒸気圧 [１２１℃、約 103.4 kPa (１５ lb/in
²)]下で粉砕混合物を加熱抽出する。使用される水の量
は知母と黄蘖の混合物１重量部にに換算して１０〜４５
重量部、好ましくは２５〜３５重量部である。

【００３０】第２工程においては、抽出物を遠心分離し
て残渣を除去し、高圧下に再び飽和させ、例えばオート
クレーブ中において内で蒸気圧 [１２１℃、約 103.4 k
Pa (１５ lb/in²)] の条件で沸騰させて、残存する蛋白
質を凝固させ、遠心分離により該蛋白を除去する。

【００３１】第３工程においては、分離された濾液をク
ロロホルム、ヘキサン、ジクロロメタン又はシクロヘキ
サンのような適宜の有機溶媒、好ましくはクロロホルム
又はヘキサンを用いて抽出することにより樹脂分や繊維
質のような不純物を除去し、タルクを用いて水性層を精
製し、次いで精製抽出物を凍結乾燥させることにより、
所望の混合水性抽出物を得る。

【００３２】先ず、急性毒性試験を通じて本発明品は極
めて安全な薬物であることが確認された。次いで、上記
の方法によって得られる知母と黄蘖の混合水性抽出物が
鎮痛効果と消炎効果の両者を有することが見い出され
た。実験は、知母と黄蘖の混合物を水にて抽出すること
により得られた混合水性抽出物が個々の植物から得られ
る単独水性抽出物に対して鎮痛及び消炎効果においてが
著しく優れていることを示した。本発明品の適用範囲も
広範囲であり、例えば良性前立腺肥大症、慢性及び再発
性膀胱炎、骨粗鬆症による疼痛、偏頭痛、糖尿病性疼痛
及び臓腑痛に適用が期待される。殊に、前立腺疾患に対
しては前立腺の肥大を抑制するのみならず、尿路の炎症
と排尿障害を緩和するので、刺激症状が先ず解消し、徐
々に閉塞症状も軽減するので前立腺肥大症の治療用薬剤
として期待される。その作用機序は尿路及び前立腺に特
異的に分布しているα−アドレナリン性受容体(α-adre
nergic receptor) が消炎作用及び鎮痛作用の組合せを
媒介して本発明品による治療効果を高めるものと推定さ
れる。

【００３３】知母と黄蘖の混合水性抽出物を含有する製
剤は、治療上において有効な量を単独で、又は薬理学的
に許容可能な担体、賦形剤又は稀釈剤と共に経口的に又
は静脈内、皮下、筋肉内のように非経口的に、若しくは
当該分野において周知の適宜の形態にて投与することが
できる。本発明による組成物に適する経口投与用製剤は
錠剤、カプセル剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、飲料
の形態であることができる。非経口投与用製剤の場合に
は、注射可能滅菌液の形態又は滅菌油状懸濁液の形態で
あることができる。該懸濁液は当該分野において周知の
方法により適宜の分散剤又は懸濁剤を用いて調製するこ
とができる。非経口投与用の滅菌注射剤は稀釈剤又は
１,３−ブタンジオールのように非経口投与用に許容し
得る溶媒を含有している滅菌注射液又は懸濁液であるこ
とができる。使用し得る許容可能な稀釈剤としては水、
リンゲル液及び等張食塩水であることができる。更に、
慣用的に用いられている滅菌油も溶媒又は懸濁用媒体と
して使用することができる。この目的で合成モノ−又は
ジ−グリセリドを使用することができる。

【００３４】本発明による混合水性抽出物の投与量は疾
患の程度、患者の性別、年齢、体重及び達成されるべき
効果に依存して異なる。一般的には成人に経口投与する
場合、一日に体重１ｋｇ当たり５〜５０ｍｇ、好ましく
は１０〜４０ｍｇである。非経口投与の場合には体重６
０ｋｇの成人を対象として１日当り２０〜１００ｍｇ投
与することができる。

【実施例等】

【００３５】次に、製造例及び試験例により本発明を更
に詳細に且つ具体的に説明する。但し、下記の記載は本
発明を説明するためのものであり、本発明を限定するも
のではない。

【００３６】製造例 1 (混合水性抽出物の製造) 乾燥された黄蘖と知母との混合物 (重量比 1 : 1) を先
ずミルにて粉砕し、得られた１００ｇの粉末を次いで水
又は蒸留水３００ｍｌにて１２１℃、蒸気圧約103.4 kP
a (１５ lb/in² の条件下で４０〜６０分間飽和飽和さ
せ抽出した。遠心分離により水溶性抽出物を残渣から分
離した。上清を濾過し、総量が１５００ｍｌとなるよう
に濾液を濃縮した。得られた濾液を、１２１℃、蒸気圧
約 103.4kPa (１５ lb/in² の条件下で１５分間水にて
飽和させることにより濾液を水溶液と固体分、殊に蛋白
含有残渣とに分離した。この固体分含有溶液を遠心分離
処理して固体分を除去し、水溶液を濾過することにより
二次濾液を得、該二次濾液を分画漏斗に添加した。次い
で、濾液にクロロホルム４００ｍｌを添加して樹脂分及
び繊維質を溶解させ、クロロホルム相を分離除去した。
この処理を２回繰り返した後、水性相に今度はｎ−ヘキ
サン２００ｍｌを添加することにより残存する蛋白質、
樹脂分、繊維質及びｎ−ヘキサン可溶物質を溶解除去し
た。水性層を回収して６０乃至８０℃に加温した。タル
ク５００ｇを添加して攪拌した後に減圧濾過することに
よりタルクを除去した。得られた濾液を再度緩徐に濾過
した後に凍結乾燥することにより粉末化した。斯くて、
約１５０００ｍｇの水性抽出物が得られ、原料である黄
蘖と知母の混合物からの収率は約１５％（乾燥重量物基
準）であった。

【００３７】製造例 2 (混合水性抽出物を含有する製
剤) １.錠剤 製造例１により得られた粉末状の混合抽出物２５０ｍｇ
と、直接的打錠用賦形剤としての乳糖２６０ｍｇと、ア
ビセル（微結晶セルロース）３５ｍｇと、崩壊助剤とし
ての澱粉グリコール酸ナトリウム１５ｍｇと、直接的打
錠用結合剤としてのＬ−ＨＰＣ (低分子量ヒドロキシプ
ロピルセルロース) ８０ｍｇとをＵ字形ミキサーにより
２０分間混合した。更に、ステアリン酸マグネシウム１
０ｍｇを添加して３分間混合した。定量試験と定湿度試
験を行った後に打錠し且つフィルムコーティングを行う
ことにより、１錠当たり上記の混合水性抽出物を２２５
ｍｇ含有している錠剤を得た。

【００３８】２.シロップ剤 所定量の水に所定量の白糖を溶解させ、保存剤としての
パラオキシメチル安息香酸８０ｍｇ及びパラオキシプロ
ピル安息香酸１６ｍｇを添加した。次いで、製造１によ
り得られた粉末状の混合水性抽出物４.５ｇを添加し、
６０℃において糖液中に完全に溶解させた。得られた溶
液を冷却し、蒸留水を添加して稀釈することにより１５
０ｍｌとなし、斯くて３％のシロップ剤を得た。

【００３９】３.カプセル剤 製造例１により得られた粉末状の混合水性抽出物４５０
ｍｇを担体としての乳糖５０ｍｇと混合した。次いで、
得られた混合物を硬質ゼラチンカプセルに充填すること
によりカプセル剤を得た。

【００４０】４.飲料 製造例１により得られた粉末状の混合水性抽出物５０ｍ
ｇを適宜量の水に溶解させた。次いで、この溶液に、補
助成分としてのビタミンＣ、矯味剤としてクエン酸、ク
エンナトリウム、高果糖及び保存剤として安息香酸ナト
リウムを添加した。得られた溶液を水にて稀釈すること
により総量を１００ｍｌになし、斯くて上記の混合水性
混合物を０.４５％含有している飲料を得た。

【００４１】５.注射剤 製造例１により得られた粉末状の混合水性抽出物を注射
用蒸留水、リンゲル液及び生理食塩水に溶解させ。得ら
れた溶液をメンブランフィルターにて濾過することによ
り上記の混合抽出物の濃度が３％の滅菌注射剤を得た。

【００４２】試験例 1 (カラジーナン 足 - 浮腫法によ
る、混合抽出物に関する消炎効果の測定) 体重が約２００ｇである雄性ＳＤラット (一群：各７
匹) の対照群には生理食塩水を、２群の比較被験群には
単独植物水性抽出物を、又被験群には製造例１により得
られた混合水性抽出物を１００ｍｇ／ｋｇの割合で腹腔
内投与し、足首迄の容積を体積測定器により測定した。
直ちに、１％カラジーナンの食塩水溶液０.１ｍｌを全
ラットの足裏皮膚内に注射し、１時間後に浮腫の生じた
足首迄の容積を測定し、次式により抑制率値を計算し
た。 抑制率 (%) = 100 - (容積差)薬物/(容積差)対照 結果は下記の表１及び図１に示されている。

【００４３】

【表１】

【００４４】試験例 2 (酢酸捩り法による混合水性抽出
物に関する鎮痛効果の測定） 体重が２０〜２５ｇである雄性マウス (一群：各７匹)
の対照群には食塩水を、２群の比較被験群には単独植物
水性抽出物を、又被験群には製造例１により得られた混
合水性抽出物を１００ｍｇ／ｋｇの割合で腹腔内投与
し、３０分後に０.７％酢酸溶液を０.１ｍｌ/１０ｇ(体
重)の容量で腹腔内投与した後、投与の１０分後から１
０分間にわたって捩り (writhing) 発生回数を測定した
後、次式により捩りの抑制率値を計算した。 抑制率 (%) = 100 x [捩り回数 (対照) - 捩り回数 (薬
物)/捩り回数 (対照)] 結果は下記の表２及び図２に示されている。

【００４５】

【表２】

【００４６】上記の表２に示されている通り、単独植物
水性抽出物の場合による痛み抑制率は１６.７％と２５.
９％であり、対照群と比較して統計的な有意差が現れて
いないが、本発明による混合水性抽出物の場合には４
０.７％であって有意差が認められる。従って、各植物
の水性抽出物を単独よりも混合水性抽出物を用いること
によって鎮痛効果の上昇することが判る。

【００４７】試験例 3 [ティール・フリック (tail-fli
ck method) による混合水性抽出物に関する鎮痛効果の
測定] 体重が約２００ｇである雄性ＳＤラット (一群：各７
匹) の対照群には食塩水を、２群の比較被験群には単独
植物水性抽出物を、又被験群には製造例１により得られ
た混合水性抽出物を１００ｍｇ／ｋｇの割合で腹腔内投
与し、３０分後に各ラットの尾先２〜５ｃｍにおける部
位を高密度ビームに曝し、この場合に尾を振ってビーム
照射から避ける迄の所要時間 (latency) を測定した。
ビーム照射による尾の損傷を回避するためにカット-オ
フ 時間は１０秒に設定し、次式により抑制率を計算し
た。 抑制率 (%) = 100 x (latency)薬物 − (latency)対照/
10 - (latency)対照 結果は下記の表３及び図３に示されている。

【００４８】

【表３】

【００４９】上記の表３に示されている通り、単独植物
水性抽出物の場合による痛み抑制率は１１.３％と７.５
％であり、対照群と比較して統計的な有意差が現れてい
ないが、本発明による混合水性抽出物の場合には７５％
であって有意差が認められる。従って、単独植物の水性
抽出物は鎮痛作用が微弱であるが、混合水性抽出物の場
合には鎮痛効果の著しく上昇することが判る。

【００５０】試験例 4 (混合水性抽出物の消炎及び鎮痛
作用に関する臨床試験) 慢性胃炎、良性前立腺肥大、関節痛、頸椎髄核脱出症、
膀胱炎、変質性関節炎、リューマチ性関節炎、肘痛、骨
粗鬆症による疼痛、偏頭痛、糖尿病性疼痛及び臓腑痛を
訴えている患者１１０名（内訳：男子４０名、女子７０
名）を対象として製造例１による混合水性抽出物を投与
した後、消炎及び鎮痛効果を観察した。即ち、各患者に
製造例２により得られた製剤の内の何れか１種類の製剤
を次のような用量で１０日乃至１４日間投与した。錠剤
の場合には毎回２錠宛で１日２回、シロップ剤の場合に
は毎回１０ｍｌ宛で１日３回、カプセル剤の場合には毎
回１カプセル宛で１日２回、注射剤の場合には１日１回
３ｍｌを注射投与した。本発明による製剤を上記の試験
期間にわたり投与した後、患者の症状を観察することに
より悪化 (aggrevation、××)、効果無し (no chang
e、×)、多少効果的 (slightly effective、△)、効果
有り (moderately effective、○)、非常に効果的 (sig
nificantly effective、○○) の 5 段階基準で薬物に
よる治療効果を判定した。尚、患者の年齢分布は３０才
〜７０才であった。結果は下記の表４に示されている。

【００５１】

【表４】

【００５２】上記の表４に示されているように慢性胃炎
患者の６２.５％、関節痛患者の６４.３％、前立腺肥大
症患者の１００％、慢性及び再発性膀胱炎患者の９９
％、頸椎髄核脱出症患者の７６.４％、変質性関節炎患
者の６６.７％、リューマチ性関節炎患者の７５％、肘
痛患者の６６.７％、骨粗鬆症による疼痛患者の１００
％、偏頭痛患者の１００％、糖尿病性疼痛患者の１００
％及び臓腑痛患者の１００％に治療効果が認められた。
殊に、良性前立腺肥大症患者、慢性及び再発性膀胱炎患
者、骨粗鬆症による疼痛患者、偏頭痛患者、糖尿病性疼
痛患者及び臓腑痛患者に関しては１００％又はこれに近
い消炎及び鎮痛治療効果を示し、本発明による製剤は有
効であることが判明した。

【００５３】試験例 5 (急性毒性試験） 本発明による知母と黄蘖の混合水性抽出物の安全性を確
認するために薬物の急性毒性を示す指標となる重要な意
味がある数値であり、ＬＤ₅₀（実験動物の５０％が致死
する量）値を次のような方法によって求めた。

【００５４】正常雄性ＩＣＲマウス（male，平均体重：
２２±１ｇ）３０匹を１群当り６匹宛のＡ乃至Ｅの５群
に分け、製造例１により得た混合水性抽出物をＡ群には
体重１ｋｇ当たり５ｇ、Ｂ群には７.５ｇ、Ｃ群には１
０ｇ、Ｄ群には１２.５ｇ及びＥ群には１５ｇをそれぞ
れ経口投与し、ベーレンス−カルバー(Behrens-Karver)
法 [高木敬次郎外著「薬物実験」第 131 頁 (1960)、南
山堂発行] に準拠してＬＤ₅₀ 値を測定した。結果は下
記の表５に示されている。

【００５５】

【表５】

【００５６】上記の表５に示されているように、本発明
による混合水性抽出物のＬＤ₅₀値は体重１ｋｇ当り１５
ｇ以上であり、従って生体にとって極めて安全な物質で
あることが判明した。即ち、本発明による知母と黄蘖の
混合水性抽出物は毒性が殆どなく、従って投与安全性が
極めて高いのである。

【００５７】尚、ＬＤ₅₀ 値の測定に使用した実験動物
に対して剖検及び病理組織学的試験を下記の要領で実施
した。即ち、ＬＤ₅₀ 値の測定試験終了時に全生存動物
に対してエーテル麻酔を施した後後に放血して致死さ
せ、次いで臓器を摘出して先ず目視的に全ての臓器を検
査した。一方、病理組織学的検査のためには全臓器を１
０％中性ホルマリン溶液に１０日間以上固定させた後、
脱水過程を経てパラフィン埋込み器 (Fisher, Histomat
ic Tissue Processor-166A) に埋込み、回転式の顕微鏡
薄片切断器により厚みが５μｍの切片を作成し、作って
ヘマトキシリンとエオシンとにより染色を行って観察し
た。

【００５８】病理組織学的所見を次の通りであった。本
発明による薬物をマウスの体重１ｋｇ当たり１５ｇ投与
した場合にも、肝組織［図４（Ａ）］及び腎臓組織［図
４（Ｂ）］において薬物投与に起因する異常は見当たら
なかった。又、心臓の心筋細胞、胃・腸管、膵臓、肺
臓、副腎、脳、睾丸、卵巣、骨髄等においても薬物投与
による異常は見当たらなかった（図示せず）。

【００５９】従って、本発明による薬物は体重１ｋｇ当
たり１５ｇをマウスに投与した場合にも全臓器に対して
急性毒性による副作用がなく且つ何れの臓器に対しても
損傷を誘発しない安全な薬物であることが判明した。

【００６０】試験例 5 (ＵＶ吸光度の測定） 本発明による混合水性抽出物に関して紫外線分光光度計
(Spectrophotometer;Pharmacia, Ultrospec 2000) を
使用して調べた結果は次の通りであった。図５は知母単
独水性抽出物（０.５ｍｇ／ｍｌ）に関する吸光度測定
結果を示すものであり、２５８、３１６、３６５ｎｍで
吸光度が上昇している。図６は黄蘖単独水性抽出物
（０.２５ｍｇ／ｍｌ）に関する吸光度測定結果を示す
ものであり、２７８及び３２５ｎｍで吸光度が増加して
いる。一方図７は本発明による混合水性抽出物（０.５
ｍｇ／ｍｌ）のに関する吸光度測定結果を示すものであ
り、２５８及び３１７ｎｍで吸光度が増加している。

【００６１】試験例 6 (ＨＰＬＣ分析) 知母と黄蘖の混合水性抽出物である本発明による薬物並
びに知母又は黄蘖の単独水性抽出物をＨＰＬＣ分析する
ために、各抽出物を１０ｍｇ／ｍｌの濃度で水に溶かし
た。溶解された抽出物溶液１０μｌを採取し、ＨＰＬＣ
分析（使用機器：ＨＰ１０９０）を行った。 （分析条件） カラム：Ｃ１８ ＯＤＳ；内径 ; ４.６ｍｍ × 長さ ;
１００ｍｍ 移動相：１％アセト酸とメタノールの勾配システム 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ 検出：Photodiode array detector により２５４ｎｍで
測定

【００６２】反復実験において各抽出物に関して特徴的
なピークが観察された。図８は知母抽出物のＨＰＬＣプ
ロフィルであり、知母抽出物は上記の分析条件下で分析
開始から１.０９７分、８.７０５分及び１０.２２１分
で特徴的なピークが観察された。１.０９７分後に現れ
たピークは面積が２８４０.６±１１５.５（平均±標準
偏差）、高さが５０８.７±１５.５であり、８.７０５
分後に現れたピークは面積が１０３５７.２±３２８.
７、高さが９８０.７±１１.９であり、又１０.２２１
分後に現れたピークは面積が３０３９７.６±５６３.
４、高さが２１８１.４±１７.５であった。

【００６３】図９は黄蘖抽出物のＨＰＬＣ分析結果であ
り、分析開始から７.８１７分、８.５８８分、１０.１
２６分及び１０.３８１分後に特徴的なピークが観察さ
れた。７.８１７分後に現れたピークは面積が７６００.
９±１１５.５、高さが５１１.１±１５.５であり、８.
５８８分後に現れたピークは面積が４９３９.４±２４
５.５、高さが４２７.９.±４５.５であり、１０.１２
６分後に現れたピークは面積が５１１５.８±３２５.
５、高さが４５８.２±３５.５で、１０.３８１分に現
れたピークは面積が８５２４.８±５２９.５、高さが７
０２.２±３５.５であった。

【００６４】図１０は本発明による混合水性抽出物のＨ
ＰＬＣ分析結果を示しており、分析開始から１.０５５
分、７.８２５分、８.６００分、１０.１４６分後に特
徴的なピークが観察された。殊に、分析開始から１.０
５５分後に現れたピークは知母由来のものと考えられ、
7.８２５分後に現れたピークは黄蘖由来のものと考えら
れる。１.０５５分後に現れたピークは面積が１３８２.
４±１１５.５、高さが３８５.５±１５.５であり、７.
８２５分後に現れたピークは面積が２３６２.９±１２
８.７、高さが１６３.４±１１.９であった。

【００６５】試験例 7 (ＴＬＣ分析) 本発明品の構成成分である知母と黄蘖の単独水性抽出物
と本発明品並びに及び標準物質であるベルベリンとパル
ミチンとを用いてＴＬＣ分析を行い結果を比較した結
果、黄蘖水性抽出物はベルベリンとパルミチンを多量に
含有していることが判明した。一方、知母はアルカロイ
ドを含有しておらず、サポニン系物質を多量に含有して
いることが判明した。従って、本発明品もベルベリンと
パルミチンを含有していることが確認された。尚、本例
における分析条件は下記の通りであった。下記の分析条
件でアルカロイドが存在すると、オレンジ色に変わる。 （分析条件） ＴＬＣアルミニウムシート（２０×２０ｃｍ）：シリカ
ゲル６０Ｆ₂₅₄ 移動相：酢酸エチル：蟻酸：水 = ９０：５：５ スプレー液：ＢｉＯＮＯ₃＋ＫＩ＋酢酸＋水

【００６６】

【発明の効果】本発明による薬剤組成物は知母と黄蘖の
混合水性抽出物であり、消炎及び鎮痛作用において優れ
ており、副作用が少なく、投与も容易であって非麻薬性
であって依存性及び耐性をもたらさない。本発明による
組成物は一般的な各種の疾患に伴う炎症及び疼痛の緩和
に使用することができ、例えば慢性胃炎、関節痛、良性
前立腺肥大症、慢性及び再発性膀胱炎、頸椎髄核脱出
症、変質性関節炎、リューマチ性関節炎、肘痛、骨粗鬆
症による疼痛、偏頭痛、糖尿病性疼痛及び臓腑痛の治療
効果において優れている。これらの疾患の内で良性前立
腺肥大症、慢性及び再発性膀胱炎、骨粗鬆症による疼
痛、偏頭痛、糖尿病性疼痛及び臓腑痛の治療効果におい
て殊に優れている。本発明は非麻薬性鎮痛剤であり、副
作用がなく、抹消組織に特異性をもつ。前記効果は知母
と黄蘖のそれぞれの抽出物がもつ効果より著しく優れて
いる。

【図面の簡単な説明】

【図１】知母と黄蘖の本発明による混合水性抽出物並び
にそれぞれの単独植物水性抽出物の消炎効果を示すグラ
フ。

【図２】知母と黄蘖の本発明による混合水性抽出物並び
にそれぞれの単独植物水性抽出物の鎮痛作用を酢酸によ
る捩れ実験により測定した結果を示すグラフ。

【図３】知母と黄蘖の本発明による混合水性抽出物並び
にそれぞれの単独植物水性抽出物の鎮痛作用ティール-
フリック実験により測定した結果を示すグラフ。

【図４】知母と黄蘖の本発明による混合水性抽出物がマ
ウスの肝臓及び腎臓に及ぼす影響を病理組織学的に調べ
るためにサンプルを撮影した顕微鏡写真であり、Ａが肝
臓サンプルを倍率４００倍で撮影したものであって、Ｂ
は腎臓サンプルを倍率２００倍で撮影したもの。

【図５】知母水性抽出物のＵＶ吸光度測定結果を示すチ
ャート。

【図６】黄蘖水性抽出物のＵＶ吸光度測定結果を示すチ
ャート。

【図７】知母と黄蘖の本発明による混合水性抽出物のＵ
Ｖ吸光度測定結果を示すチャート。

【図８】知母水性抽出物のＨＰＬＣ分析結果を示すチャ
ート。

【図９】黄蘖水性抽出物のＨＰＬＣ分析結果を示すチャ
ート。

【図１０】知母と黄蘖の本発明による混合水性抽出物の
ＨＰＬＣ分析結果を示すチャート。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 500122525 432 − 10， Ｐｙｕｎｇｃｈａｎｇ− ｄｏｎｇ， Ｊｏｎｇｒｏ−ｇｕ，Ｓｅｏ ａｌ， Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒ ｅａ (72)発明者 洪 恩卿 大韓民国 ソウル市 東雀区 舎堂洞 105 新東亞アパートメント 401棟 504 号 (72)発明者 鄭 英信 大韓民国 ソウル市 瑞草区 瑞草洞 1333 新東亞アパートメント １棟 710 号 (72)発明者 金 星震 大韓民国 ソウル市 西大門区 忠正路 ２街185−15 現代アパートメント 1203 号 (72)発明者 李 京榮 大韓民国 ソウル市 江東区 明逸洞 新 東亞アパートメント ２棟 1405号 (72)発明者 辛 永録 大韓民国 ソウル市 江北区 彌亞９洞 132−１番地

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 知母と黄蘖の混合水性抽出物を包含して
   いることを特徴とする、抗炎症及び鎮痛用薬剤組成物。
2. 【請求項２】 知母と黄蘖の混合水性抽出物が末梢組織
   に対して特異的な抗炎症効果をもたらし乃至は非麻薬性
   鎮痛効果をもたらすことを特徴とする、請求項１に記載
   の薬剤組成物。
3. 【請求項３】 炎症及び疼痛が慢性胃炎、関節痛、前立
   腺肥大症、慢性及び再発性膀胱炎、腰椎及び頸椎髄核脱
   出症、退行性関節炎、リユーマチ性関節炎、肘痛、骨粗
   鬆症による疼痛、偏頭痛、糖尿病性神経痛及び臓腑痛か
   らなる群から選択されたものであることを特徴とする、
   請求項１に記載の薬剤組成物。
4. 【請求項４】 項において、知母と黄蘖を１：０.２乃
   至１：５の乾燥重量比で混合して抽出することにより得
   た混合水性抽出物を含有していることを特徴とする、請
   求項１乃至請求項３の何れか１つに記載の薬剤組成物。
5. 【請求項５】 知母と黄蘖を１：０.５乃至１：２の乾
   燥重量比で混合して抽出することにより得た混合水性抽
   出物を含有していることを特徴とする、請求項４に記載
   の薬剤組成物。
6. 【請求項６】 請求項１に記載の薬剤組成物に薬剤学的
   に許容し得る担体、賦形剤又は稀釈剤を添加することに
   より薬剤学的単位投与型に処方された消炎及び鎮痛剤。
7. 【請求項７】 知母と黄蘖の混合水性抽出物が１日に成
   人体重１ｋｇ当たり１０乃至５０ｍｇの量で経口投与さ
   れるように処方されていることを特徴とする、請求項６
   に記載の消炎及び鎮痛剤。
8. 【請求項８】 知母と黄蘖の混合水性抽出物が１日に体
   重６０ｋｇのヒトを基準として２０乃至１００ｍｇの量
   となるように注射投与用に処方されていることを特徴と
   する、請求項６に記載の消炎及び鎮痛剤。
9. 【請求項９】 ａ）知母と黄蘖の混合物を水にて抽出
   し、混合抽出物を濾過する工程と、 ｂ）濾液を高圧下で飽和させ、生成された凝固蛋白質を
   除去する工程と、 ｃ）濾液に有機溶媒を添加して該有機溶媒に可溶性の物
   質を除去する工程と、 ｄ）水性層を分離して凍結乾燥する工程 とを包含していることを特徴とする、知簿と黄蘖の混合
   水性抽出物の製法。
10. 【請求項１０】 工程ａ）において抽出用水が知母と黄
    蘖の混合物に関して１：１０〜４５の重量比で添加され
    ることを特徴とする、請求項９に記載の製法。
11. 【請求項１１】 工程ａ）において抽出用水が知母と黄
    蘖の混合物に関して１：２５〜３５の重量比で添加され
    ることを特徴とする、請求項１０に記載の製法。
12. 【請求項１２】 請求項１１において、工程ｃ）におけ
    る有機溶媒がクロロホルム又はヘキサンであることを特
    徴とする、請求項９に記載の製法。