JP2000288081A - 抗血栓性ムコ多糖処理した血流接触医療用部材、および該血流接触医療用部材の製造法 - Google Patents
抗血栓性ムコ多糖処理した血流接触医療用部材、および該血流接触医療用部材の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明は、第４級アンモニウム塩と少なくとも
１種の抗血栓性ムコ多糖、例えばヘパリンの複合体をよ
り強固に血流接触医療用部材の血流接触面に結合させ、
これにより前記公知技術に比較して、前記複合体の血流
接触面からの溶出をより一層押さえ、抗血栓性効果の発
現時間をより延長し、かつ血流接触面の親水性を増大さ
せプライミングし易くした、特に血流の滞留し易い形状
の構成部品においてもプライミングし易くした血流接触
医療用部材、およびその製造法の提供 【解決手段】血流接触医療用部材の血流接触面に塗布さ
れた第４級アンモニウム塩と少なくとも１種の抗血栓性
ムコ多糖の複合体に紫外線を照射処理したものであるこ
とを特徴とする血流接触医療用部材およびその製造法。
１種の抗血栓性ムコ多糖、例えばヘパリンの複合体をよ
り強固に血流接触医療用部材の血流接触面に結合させ、
これにより前記公知技術に比較して、前記複合体の血流
接触面からの溶出をより一層押さえ、抗血栓性効果の発
現時間をより延長し、かつ血流接触面の親水性を増大さ
せプライミングし易くした、特に血流の滞留し易い形状
の構成部品においてもプライミングし易くした血流接触
医療用部材、およびその製造法の提供 【解決手段】血流接触医療用部材の血流接触面に塗布さ
れた第４級アンモニウム塩と少なくとも１種の抗血栓性
ムコ多糖の複合体に紫外線を照射処理したものであるこ
とを特徴とする血流接触医療用部材およびその製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、 （１）抗血栓性の向上、血液の活性化を抑制 （２）親水性の向上、プライミング操作性の向上 等を目的として、第４級アンモニウム塩と抗血栓性ムコ
多糖の複合体を血流接触医療用部材、例えば人工肺回路
の血流接触面へ結合した抗血栓性ムコ多糖、特にヘパリ
ン処理した血流接触医療用部材、およびその製造法に関
する。
多糖の複合体を血流接触医療用部材、例えば人工肺回路
の血流接触面へ結合した抗血栓性ムコ多糖、特にヘパリ
ン処理した血流接触医療用部材、およびその製造法に関
する。
【０００２】
【従来技術】古くから良く知られ、広く使われてきた抗
凝固剤にヘパリンがある。これは生体が作り出す酸性ム
コ多糖の１種で、内因系凝固因子の活性化を阻害する作
用を持つ。ヘパリンを抗凝固剤として用いる方法には、
ヘパリンを血流接触面の表面に物理的に吸着させる方法
があり、例えば第４級アンモニウム塩とヘパリンの複合
体を血流接触面に塗布する方法が知られている（特表平
５−５００３１４、特公平２−３６２６７）。しかしな
がら、これら方法でもヘパリンの短期間の溶出、プライ
ミングの際の操作性や気泡除去性に問題があった。
凝固剤にヘパリンがある。これは生体が作り出す酸性ム
コ多糖の１種で、内因系凝固因子の活性化を阻害する作
用を持つ。ヘパリンを抗凝固剤として用いる方法には、
ヘパリンを血流接触面の表面に物理的に吸着させる方法
があり、例えば第４級アンモニウム塩とヘパリンの複合
体を血流接触面に塗布する方法が知られている（特表平
５−５００３１４、特公平２−３６２６７）。しかしな
がら、これら方法でもヘパリンの短期間の溶出、プライ
ミングの際の操作性や気泡除去性に問題があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、第４級アン
モニウム塩と少なくとも１種の抗血栓性ムコ多糖、例え
ばヘパリンの複合体をより強固に血流接触医療用部材の
血流接触面に結合させ、これにより前記公知技術に比較
して、前記複合体の血流接触面からの溶出をより一層押
さえ、抗血栓性効果の発現時間をより延長し、かつ血流
接触面の親水性を増大させプライミングし易くした、特
に血流の滞留し易い形状の構成部品においてもプライミ
ングし易くした血流接触医療用部材、およびその製造法
の提供を目的とする。
モニウム塩と少なくとも１種の抗血栓性ムコ多糖、例え
ばヘパリンの複合体をより強固に血流接触医療用部材の
血流接触面に結合させ、これにより前記公知技術に比較
して、前記複合体の血流接触面からの溶出をより一層押
さえ、抗血栓性効果の発現時間をより延長し、かつ血流
接触面の親水性を増大させプライミングし易くした、特
に血流の滞留し易い形状の構成部品においてもプライミ
ングし易くした血流接触医療用部材、およびその製造法
の提供を目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の第一は、前記課
題の解決のため、血流接触医療用部材の血流接触面に塗
布された第４級アンモニウム塩と少なくとも１種の抗血
栓性ムコ多糖、特にヘパリンの複合体に紫外線を照射処
理されたものであることを特徴とする血流接触医療用部
材を提供したことにある。
題の解決のため、血流接触医療用部材の血流接触面に塗
布された第４級アンモニウム塩と少なくとも１種の抗血
栓性ムコ多糖、特にヘパリンの複合体に紫外線を照射処
理されたものであることを特徴とする血流接触医療用部
材を提供したことにある。
【０００５】本発明の第二は、血流接触医療用部材の血
流接触面に第４級アンモニウム塩と少なくとも１種の抗
血栓性ムコ多糖、特にヘパリンの複合体を含有する塗布
し、該塗布面に紫外線を照射処理することを特徴とする
ムコ多糖処理した血流接触医療用部材の製造法を提供し
たことにある。
流接触面に第４級アンモニウム塩と少なくとも１種の抗
血栓性ムコ多糖、特にヘパリンの複合体を含有する塗布
し、該塗布面に紫外線を照射処理することを特徴とする
ムコ多糖処理した血流接触医療用部材の製造法を提供し
たことにある。
【０００６】本発明の紫外線処理した血流接触医療用部
材は、前記公知技術の血流接触医療用部材に比較して、
血流接触面からのムコ多糖の溶出を一層押さえ、抗血栓
性効果の発現時間をより延長できただけではなく、血流
接触面の親水性が達成される。前記血流接触面からの抗
血栓性ムコ多糖の溶出を一層押さえ、抗血栓性効果の発
現時間をより延長できたのは、コンプレックスと基材、
及びコンプレックス同士の間に架橋結合が形成されたこ
とよるのではないかと推測される。
材は、前記公知技術の血流接触医療用部材に比較して、
血流接触面からのムコ多糖の溶出を一層押さえ、抗血栓
性効果の発現時間をより延長できただけではなく、血流
接触面の親水性が達成される。前記血流接触面からの抗
血栓性ムコ多糖の溶出を一層押さえ、抗血栓性効果の発
現時間をより延長できたのは、コンプレックスと基材、
及びコンプレックス同士の間に架橋結合が形成されたこ
とよるのではないかと推測される。
【０００７】前記親水性が達成されるのは、ＩＲやＥＳ
ＣＡにより確認した結果、紫外線を照射処理することに
より血流接触面には、―ＣＯＯ、―ＣＯ、―ＯＨ等の親
水性基が導入されたことに基づくものと推測される。ま
た、前記親水性の形成の程度は、通水性高さ測定、
接触角測定、ぬれ面積測定等の方法によって求めるこ
とが可能であるが、これら方法の詳細は実施例で示す。
本発明で採用される親水性の形成の程度は、実施例２で
示す接触角測定による親水性の評価が、６８．２±１
１．７〜３２．１±６．７度、実施例３で示すぬれ面積
の測定による親水性の評価が前記複合体処理および照射
処理を行わないものに比較して１３０％〜７３４％、実
施例４で示す通水性高さの測定による親水性の評価が
３．５±０．６ｃｍ〜０．５±０．６ｃｍ程度のものが
好ましい。また、血流接触面に親水性基が導入されたこ
とにより、例えば、血流接触医療用部材のプライミング
操作に際しては、気泡を除去するため、該部材を叩く等
の操作がしばしば必要であるが、本発明の血流接触部材
は、処理表面の親水性が向上し、プライミング操作の際
の気泡除去性に優れている。
ＣＡにより確認した結果、紫外線を照射処理することに
より血流接触面には、―ＣＯＯ、―ＣＯ、―ＯＨ等の親
水性基が導入されたことに基づくものと推測される。ま
た、前記親水性の形成の程度は、通水性高さ測定、
接触角測定、ぬれ面積測定等の方法によって求めるこ
とが可能であるが、これら方法の詳細は実施例で示す。
本発明で採用される親水性の形成の程度は、実施例２で
示す接触角測定による親水性の評価が、６８．２±１
１．７〜３２．１±６．７度、実施例３で示すぬれ面積
の測定による親水性の評価が前記複合体処理および照射
処理を行わないものに比較して１３０％〜７３４％、実
施例４で示す通水性高さの測定による親水性の評価が
３．５±０．６ｃｍ〜０．５±０．６ｃｍ程度のものが
好ましい。また、血流接触面に親水性基が導入されたこ
とにより、例えば、血流接触医療用部材のプライミング
操作に際しては、気泡を除去するため、該部材を叩く等
の操作がしばしば必要であるが、本発明の血流接触部材
は、処理表面の親水性が向上し、プライミング操作の際
の気泡除去性に優れている。
【０００８】本発明で使用される抗血栓性ムコ多糖は、
エステル状に結合した硫酸を含む抗血栓性である多糖類
の１種で、Ｄ−グルコサミンとＤ−グルクロン酸の硫酸
エステルがα（１・４）結合して構成されるもの等が好
適な例として挙げられる。
エステル状に結合した硫酸を含む抗血栓性である多糖類
の１種で、Ｄ−グルコサミンとＤ−グルクロン酸の硫酸
エステルがα（１・４）結合して構成されるもの等が好
適な例として挙げられる。
【０００９】本発明で使用される第４級アンモニウム塩
としては、下記化１の構造のものが挙げられる。
としては、下記化１の構造のものが挙げられる。
【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は炭素数１〜１２のアルキル
基、または炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数
７〜２０のアラルキル基、Ｒ4は炭素数１〜２５のアル
キル基で、それぞれ同じでも異なっていても良い） 特に下記化２の構造のものが好ましい。
基、または炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数
７〜２０のアラルキル基、Ｒ4は炭素数１〜２５のアル
キル基で、それぞれ同じでも異なっていても良い） 特に下記化２の構造のものが好ましい。
【００１０】
【化２】 （式中、Ｒは炭素数１〜２５のアルキル基である） 前記第４級アンモニウム塩のアニオンとしては、ハロゲ
ンアニオンが好ましく、ハロゲンとしては、クロル、ブ
ロム等が好ましい。前記化２の構造の第４級アンモニウ
ム塩としては、具体的には、例えばベンジルジメチルミ
リスチルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルステ
アリルアンモニウムクロリド、あるいはそれらの混合物
が挙げられる。前記化２の構造の第４級アンモニウム塩
は、疎水性が大き過ぎると、極性溶媒に溶解しにくく、
扱い難く、逆に親水性が大きいと、疎水性基材に結合し
難いので、アルキル炭素鎖が１４〜１８のものが適度の
疎水性を有するため好ましい。
ンアニオンが好ましく、ハロゲンとしては、クロル、ブ
ロム等が好ましい。前記化２の構造の第４級アンモニウ
ム塩としては、具体的には、例えばベンジルジメチルミ
リスチルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルステ
アリルアンモニウムクロリド、あるいはそれらの混合物
が挙げられる。前記化２の構造の第４級アンモニウム塩
は、疎水性が大き過ぎると、極性溶媒に溶解しにくく、
扱い難く、逆に親水性が大きいと、疎水性基材に結合し
難いので、アルキル炭素鎖が１４〜１８のものが適度の
疎水性を有するため好ましい。
【００１１】また、前記第４級アンモニウム塩と抗血栓
性ムコ多糖の複合体は、その良好な効果を達成するため
には、該複合体中に含有される第４級アンモニウム塩の
量は、複合体全量の５３〜７７重量％、好ましくは６０
〜７０重量％である。
性ムコ多糖の複合体は、その良好な効果を達成するため
には、該複合体中に含有される第４級アンモニウム塩の
量は、複合体全量の５３〜７７重量％、好ましくは６０
〜７０重量％である。
【００１２】本発明で使用する第４級アンモニウム塩と
抗血栓性ムコ多糖の複合体は、イソプロパノール、或い
はイソプロパノール及びその他の低級アルコールとの混
合物、ベンゼン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、クロロホルム等の有
機溶剤に溶解させた溶液、あるいは水分散液状態で用い
られる。また、その好適な塗布量は、塗布対象の血流接
触医療用部材を構成する基材の種類によって相違する
が、例えば、人工心肺関連製品である動脈フィルターで
は、有効性、安全性の点から血流接触医療用部材の基材
がＰＣ（ポリカーボネート）の場合、０．０２７〜０．
０７６（ＩＵ／ｃｍ2）、また基材がＰＥＴの場合、
０．０８７〜０．２１７（ＩＵ／ｃｍ2）が好ましい。
抗血栓性ムコ多糖の複合体は、イソプロパノール、或い
はイソプロパノール及びその他の低級アルコールとの混
合物、ベンゼン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、クロロホルム等の有
機溶剤に溶解させた溶液、あるいは水分散液状態で用い
られる。また、その好適な塗布量は、塗布対象の血流接
触医療用部材を構成する基材の種類によって相違する
が、例えば、人工心肺関連製品である動脈フィルターで
は、有効性、安全性の点から血流接触医療用部材の基材
がＰＣ（ポリカーボネート）の場合、０．０２７〜０．
０７６（ＩＵ／ｃｍ2）、また基材がＰＥＴの場合、
０．０８７〜０．２１７（ＩＵ／ｃｍ2）が好ましい。
【００１３】前記紫外線の照射量によって、抗血栓性ム
コ多糖の塗布量増加に伴ってムコ多糖処理基材の親水性
が増大するが、紫外線未照射のものは塗布量を増加して
も、親水性の向上は一定のところで留まり、それ以上は
増加しない。また、紫外線の同一照射量の条件下では、
抗血栓性ムコ多糖塗布量の多い程、血流接触面は高い親
水性を示した。
コ多糖の塗布量増加に伴ってムコ多糖処理基材の親水性
が増大するが、紫外線未照射のものは塗布量を増加して
も、親水性の向上は一定のところで留まり、それ以上は
増加しない。また、紫外線の同一照射量の条件下では、
抗血栓性ムコ多糖塗布量の多い程、血流接触面は高い親
水性を示した。
【００１４】さらに、これら紫外線の照射量の好ましい
範囲は、基材の種類および前記前記第４級アンモニウム
塩と抗血栓性ムコ多糖の複合体の種類によっても相違す
るが、主に血液接触部材の安全性を考慮して定められ
る。したがって、ポリプロピレン・シリコーン・ポリエ
チレン等の高分子材料またはステンレス等で血液接触面
が構成される血液接触部材に前記複合体が塗布された製
品への紫外線の照射は、紫外線照射と材料劣化（安全
性）を考慮して紫外線の好ましい範囲が決定され、２５
３．７ｎｍ前後の波長で１〜５Ｊ／ｃｍ2である。例え
ば、前記のような塗布量の場合、血液フィルターに使用
されるポリエステルメッシュおよびポリカーボネートメ
ッシュの親水性を与えるに好ましい紫外線照射量は、そ
れぞれ２５３．７ｎｍ前後の波長で１．２〜４．２（Ｊ
/ｃｍ2）、２５３．７ｎｍ前後の波長で１．８〜３．６
（Ｊ/ｃｍ2）程度である。
範囲は、基材の種類および前記前記第４級アンモニウム
塩と抗血栓性ムコ多糖の複合体の種類によっても相違す
るが、主に血液接触部材の安全性を考慮して定められ
る。したがって、ポリプロピレン・シリコーン・ポリエ
チレン等の高分子材料またはステンレス等で血液接触面
が構成される血液接触部材に前記複合体が塗布された製
品への紫外線の照射は、紫外線照射と材料劣化（安全
性）を考慮して紫外線の好ましい範囲が決定され、２５
３．７ｎｍ前後の波長で１〜５Ｊ／ｃｍ2である。例え
ば、前記のような塗布量の場合、血液フィルターに使用
されるポリエステルメッシュおよびポリカーボネートメ
ッシュの親水性を与えるに好ましい紫外線照射量は、そ
れぞれ２５３．７ｎｍ前後の波長で１．２〜４．２（Ｊ
/ｃｍ2）、２５３．７ｎｍ前後の波長で１．８〜３．６
（Ｊ/ｃｍ2）程度である。
【００１５】また、本発明の対象とする血液接触部材に
限らず、ディスポーザブル医療器具は、ムコ多糖複合体
の塗布量は、基材からの複合体の溶出や基材のｐＨ値の
変化を考慮すると紫外線照射量は２５３．７ｎｍの波長
で１〜５Ｊ／ｃｍ２が好ましい。すなわち、紫外線照射
量が前記の範囲より少ないと、基材からの複合体の溶出
が多く、安全性等のために製品の品質および試験法を規
定したディスポーザブル製品基準の溶出性試験や溶血性
試験の点から好ましくなく、逆にＵＶ照射量が前記の範
囲より多いと、前記基準のｐＨ値の変化が大きくなり好
ましくない。なお、本発明で言う紫外線照射量は、下式
（Ａ）で定義されるものである。 紫外線照射量（Ｊ/ｃｍ2）＝紫外線照射強度（ｍＷ/ｃｍ2）×時間（ｓｅｃ）÷ １０００ （Ａ）
限らず、ディスポーザブル医療器具は、ムコ多糖複合体
の塗布量は、基材からの複合体の溶出や基材のｐＨ値の
変化を考慮すると紫外線照射量は２５３．７ｎｍの波長
で１〜５Ｊ／ｃｍ２が好ましい。すなわち、紫外線照射
量が前記の範囲より少ないと、基材からの複合体の溶出
が多く、安全性等のために製品の品質および試験法を規
定したディスポーザブル製品基準の溶出性試験や溶血性
試験の点から好ましくなく、逆にＵＶ照射量が前記の範
囲より多いと、前記基準のｐＨ値の変化が大きくなり好
ましくない。なお、本発明で言う紫外線照射量は、下式
（Ａ）で定義されるものである。 紫外線照射量（Ｊ/ｃｍ2）＝紫外線照射強度（ｍＷ/ｃｍ2）×時間（ｓｅｃ）÷ １０００ （Ａ）
【００１６】下記の理由から放射線および電子線に比較
して本発明では紫外線照射が最も好ましい。 （１）紫外線照射装置は、安全性に優れており、照射の
操作自体も他の放射線照射装置に比較して容易で、照射
保全や管理も簡単である。 （２）γ線等の紫外線を使用した場合には、材料の劣化
を抑制するために紫外線が照射される基材は劣化に対し
て均一グレードが要求される。しかし、本発明の対象と
する血流接触部材、特に人工心肺関連で使用する製品は
部品の数が多く、均一グレードの基材で成形することは
非常に困難でコストがかかる。これに対して、本発明で
採用する紫外線照射は材料の劣化を他の紫外線より低く
抑えられるので、照射による基材の劣化が少ないため、
血流接触部材を構成する基材として耐放射線グレードの
均一素材を選択する必要が無いので、血流接触部材の設
計に当たって、設計の自由度が大きくなり、かつコスト
も低下させることができる。 （３）第３に、局所的に表面改質することが可能であ
る。放射線等の紫外線ほとんどの医療用基材を透過して
しまうので、放射線等の紫外線の照射によって前記複合
体を被覆した製品を部分的に親水化する、または溶出性
を改善するということは非常に困難であるが、紫外線は
放射線に比べ、基材を透過し難いので、部分的に照射す
ることによって、血流接触部材の必要とする箇所のみ表
面改質することが可能である。本発明で使用する紫外線
照射装置は、波長範囲が１８０〜３６５ｎｍのものが使
用できるが、２５３．７ｎｍ前後の波長をメインとする
照射装置を使用すると、該波長の計測装置は、より短波
長の計測装置に比較して容易に且つ安価に入手できるの
で、さらに好ましい。
して本発明では紫外線照射が最も好ましい。 （１）紫外線照射装置は、安全性に優れており、照射の
操作自体も他の放射線照射装置に比較して容易で、照射
保全や管理も簡単である。 （２）γ線等の紫外線を使用した場合には、材料の劣化
を抑制するために紫外線が照射される基材は劣化に対し
て均一グレードが要求される。しかし、本発明の対象と
する血流接触部材、特に人工心肺関連で使用する製品は
部品の数が多く、均一グレードの基材で成形することは
非常に困難でコストがかかる。これに対して、本発明で
採用する紫外線照射は材料の劣化を他の紫外線より低く
抑えられるので、照射による基材の劣化が少ないため、
血流接触部材を構成する基材として耐放射線グレードの
均一素材を選択する必要が無いので、血流接触部材の設
計に当たって、設計の自由度が大きくなり、かつコスト
も低下させることができる。 （３）第３に、局所的に表面改質することが可能であ
る。放射線等の紫外線ほとんどの医療用基材を透過して
しまうので、放射線等の紫外線の照射によって前記複合
体を被覆した製品を部分的に親水化する、または溶出性
を改善するということは非常に困難であるが、紫外線は
放射線に比べ、基材を透過し難いので、部分的に照射す
ることによって、血流接触部材の必要とする箇所のみ表
面改質することが可能である。本発明で使用する紫外線
照射装置は、波長範囲が１８０〜３６５ｎｍのものが使
用できるが、２５３．７ｎｍ前後の波長をメインとする
照射装置を使用すると、該波長の計測装置は、より短波
長の計測装置に比較して容易に且つ安価に入手できるの
で、さらに好ましい。
【００１７】本発明の血流接触医療用部材への抗血栓性
ムコ多糖化処理は、血流接触医療用部材のどの部品、あ
るいは材質についても適用可能であるが、例えば血液ポ
ンプ、血液透析関連構成部材、具体的には血液ポンプ、
熱交換機、回路チューブ、動脈フィルター、膜型人工
肺、ポンプチューブ、貯血槽、カニューレ等へのヘパリ
ン化処理が挙げられる。
ムコ多糖化処理は、血流接触医療用部材のどの部品、あ
るいは材質についても適用可能であるが、例えば血液ポ
ンプ、血液透析関連構成部材、具体的には血液ポンプ、
熱交換機、回路チューブ、動脈フィルター、膜型人工
肺、ポンプチューブ、貯血槽、カニューレ等へのヘパリ
ン化処理が挙げられる。
【００１８】
【実施例】以下、本発明のを実施例により、さらに具体
的に説明する。
的に説明する。
【００１９】実施例１ 塩化ベンザルコニウム（第４級アンモニウム塩）・ヘパ
リン複合体の調整 （１）ヘリンナトリウムと第４級アンモニウム塩の分量
比は１：３．２とした。 （２）ヘパリンナトリウムの調整 ヘパリンナトリウムを必要量分取し、０．０３ＭＮａＣ
ｌ水溶液に溶解した。その時の濃度は５．６４ｍｇ／ｍ
ｌになるようにする。 （３）第４級アンモニウム塩の調整第４級アンモニウム
塩を必要量分取し、０．０３ＭＮａＣｌ水溶液に溶解し
た。その時の濃度は９．９ｍｇ／ｍｌになるようにす
る。 （４）前記（２）および（３）の調整物をそれぞれ４０
〜６０℃に加温した後、混合し数分間、攪拌加温した。 （５）前記（４）で調整した溶液を加温室内（４０〜６
０℃）で数時間放置することにより、塩化ベンザルコニ
ウム（第４級アンモニウム塩）・ヘパリン複合体が形成
した。 （６）前記（５）で得られた塩化ベンザルコニウム（第
４級アンモニウム塩）・ヘパリン複合体は、塩化ベンザ
ルコニウム（第４級アンモニウム塩）を最大値で６９．
７９重量％、また最小値で５９．８１重量％、ヘパリン
を最大値で３８．９重量％、また最小値で２９．５重量
％を含むものであった。この複合体は、メタノール、エ
タノールおよびイソプロピルアルコールのような極性有
機溶媒中、あるいは前記溶媒を含む有機溶媒中での限定
された溶解度を有していることが判明した。
リン複合体の調整 （１）ヘリンナトリウムと第４級アンモニウム塩の分量
比は１：３．２とした。 （２）ヘパリンナトリウムの調整 ヘパリンナトリウムを必要量分取し、０．０３ＭＮａＣ
ｌ水溶液に溶解した。その時の濃度は５．６４ｍｇ／ｍ
ｌになるようにする。 （３）第４級アンモニウム塩の調整第４級アンモニウム
塩を必要量分取し、０．０３ＭＮａＣｌ水溶液に溶解し
た。その時の濃度は９．９ｍｇ／ｍｌになるようにす
る。 （４）前記（２）および（３）の調整物をそれぞれ４０
〜６０℃に加温した後、混合し数分間、攪拌加温した。 （５）前記（４）で調整した溶液を加温室内（４０〜６
０℃）で数時間放置することにより、塩化ベンザルコニ
ウム（第４級アンモニウム塩）・ヘパリン複合体が形成
した。 （６）前記（５）で得られた塩化ベンザルコニウム（第
４級アンモニウム塩）・ヘパリン複合体は、塩化ベンザ
ルコニウム（第４級アンモニウム塩）を最大値で６９．
７９重量％、また最小値で５９．８１重量％、ヘパリン
を最大値で３８．９重量％、また最小値で２９．５重量
％を含むものであった。この複合体は、メタノール、エ
タノールおよびイソプロピルアルコールのような極性有
機溶媒中、あるいは前記溶媒を含む有機溶媒中での限定
された溶解度を有していることが判明した。
【００２０】実施例２ 接触角測定による親水性の評価 ポリカーボネートシートを前記実施例１で得た塩化ベン
ザルコニウム（第４級アンモニウム塩）・ヘパリン複合
体で処理後、紫外線照射（１．２〜３．６Ｊ／ｃｍ２）
処理を行ったシート（以下、シート１という）、前記シ
ート１の塩化ベンザルコニウム（第４級アンモニウム
塩）・ヘパリン複合体の処理のみ行い、紫外線照射
（１．２〜３．６Ｊ／ｃｍ２）処理を行わなかったシー
ト（以下、シート２という）、および前記シート１の塩
化ベンザルコニウム（第４級アンモニウム塩）・ヘパリ
ン複合体処理も紫外線照射（１．２〜３．６Ｊ／ｃｍ
２）処理も行わなかったシート（以下、シート３とい
う）を試験シートとして用いた。
ザルコニウム（第４級アンモニウム塩）・ヘパリン複合
体で処理後、紫外線照射（１．２〜３．６Ｊ／ｃｍ２）
処理を行ったシート（以下、シート１という）、前記シ
ート１の塩化ベンザルコニウム（第４級アンモニウム
塩）・ヘパリン複合体の処理のみ行い、紫外線照射
（１．２〜３．６Ｊ／ｃｍ２）処理を行わなかったシー
ト（以下、シート２という）、および前記シート１の塩
化ベンザルコニウム（第４級アンモニウム塩）・ヘパリ
ン複合体処理も紫外線照射（１．２〜３．６Ｊ／ｃｍ
２）処理も行わなかったシート（以下、シート３とい
う）を試験シートとして用いた。
【００２１】前記各シート面に試験溶液として水温２０
〜２５℃の逆浸透水の２０μｌを滴下した。滴下１０秒
後、接触角測定：θ＝２ｔａｎ-1（２ｈ／△）で接触角
の測定を行った（ｈ：液滴の高さ、△：液滴の直径）。 シート１ ６８．２±１１．７〜３２．１±６．７度 シート２ ７１．２±５．３〜７５．８±５．８度 シート３ ８５．２±４．０度
〜２５℃の逆浸透水の２０μｌを滴下した。滴下１０秒
後、接触角測定：θ＝２ｔａｎ-1（２ｈ／△）で接触角
の測定を行った（ｈ：液滴の高さ、△：液滴の直径）。 シート１ ６８．２±１１．７〜３２．１±６．７度 シート２ ７１．２±５．３〜７５．８±５．８度 シート３ ８５．２±４．０度
【００２２】実施例３ ぬれ面積の測定による親水性の評価 前記シート１、シート２およびシート３を試験シートと
して用いた。これら各シート面（ただし、紫外線照射は
１．２〜７．２Ｊ／ｃｍ２で実施）に実施例２と同様に
試験溶液として水温２０〜２５℃の逆浸透水の２０μｌ
を滴下した。滴下後４分経過した後、一定の高さから前
記滴下溶液のぬれ面積を写真撮影で測定した。接触角測
定：θ＝２ｔａｎ-1（２ｈ／△）で接触角の測定を行っ
た（ｈ：液滴の高さ、△：液滴の直径）。なお、写真撮
影の高さはシート３の場合をコントロールとしてシート
１およびシート２の場合の評価を行ったので、写真撮影
の高さは任意の高さとした。 シート１ １３０％〜７３４％ シート２ １１５％〜１３８％
して用いた。これら各シート面（ただし、紫外線照射は
１．２〜７．２Ｊ／ｃｍ２で実施）に実施例２と同様に
試験溶液として水温２０〜２５℃の逆浸透水の２０μｌ
を滴下した。滴下後４分経過した後、一定の高さから前
記滴下溶液のぬれ面積を写真撮影で測定した。接触角測
定：θ＝２ｔａｎ-1（２ｈ／△）で接触角の測定を行っ
た（ｈ：液滴の高さ、△：液滴の直径）。なお、写真撮
影の高さはシート３の場合をコントロールとしてシート
１およびシート２の場合の評価を行ったので、写真撮影
の高さは任意の高さとした。 シート１ １３０％〜７３４％ シート２ １１５％〜１３８％
【００２３】実施例４ 通水性高さの測定による親水性の評価 試験方法としては、図１に示す装置を使用し、以下
（１）〜（５）に示すプロセスのものを採用した。 （１）内径１２ｍｍのコネクター３の端面部分に接着剤
を塗布 （２）前記接着剤面に試料として下記（Ａ）、（Ｂ）お
よび（Ｃ）のポリエステルメッシュ２を接着 （３）図１の装置に接続しポリエステルメッシュ端面ま
で溶液を充填 （４） 円筒個所１にて、試験液を１．５ｃｍ／ｍｉｎ
で溶液を滴下 （５） 前記試料をブレークスルーしたときの溶液充填
高さを記録 前記試験方法において、円筒個所１，４の直径は２．８
ｃｍであり、両円筒個所１，４は液体が自由に移動でき
るように連通している。また、試験液として２０〜２５
℃の逆浸透水を使用した。試料として、メッシュ孔径が
ポリエステルメッシュを使用し、試料（Ａ）はヘパリン
処理＋ＵＶ照射（１．２〜７．２）、試料（Ｂ）はヘパ
リン処理のみを行ったもの、および試料（Ｃ）はヘパリ
ン処理もＵＶ照射も行なわなっかたものである。前記各
試料に対する通水性高さの測定による親水性の評価は、
以下の通りであった。試料（Ａ）：３．５±０．６ｃｍ
〜０．５±０．６ｃｍ 試料（Ｂ）：３．４±０．６ｃｍ〜２．８±１．０ｃｍ 試料（Ｃ）：９．９±１．２ｃｍ
（１）〜（５）に示すプロセスのものを採用した。 （１）内径１２ｍｍのコネクター３の端面部分に接着剤
を塗布 （２）前記接着剤面に試料として下記（Ａ）、（Ｂ）お
よび（Ｃ）のポリエステルメッシュ２を接着 （３）図１の装置に接続しポリエステルメッシュ端面ま
で溶液を充填 （４） 円筒個所１にて、試験液を１．５ｃｍ／ｍｉｎ
で溶液を滴下 （５） 前記試料をブレークスルーしたときの溶液充填
高さを記録 前記試験方法において、円筒個所１，４の直径は２．８
ｃｍであり、両円筒個所１，４は液体が自由に移動でき
るように連通している。また、試験液として２０〜２５
℃の逆浸透水を使用した。試料として、メッシュ孔径が
ポリエステルメッシュを使用し、試料（Ａ）はヘパリン
処理＋ＵＶ照射（１．２〜７．２）、試料（Ｂ）はヘパ
リン処理のみを行ったもの、および試料（Ｃ）はヘパリ
ン処理もＵＶ照射も行なわなっかたものである。前記各
試料に対する通水性高さの測定による親水性の評価は、
以下の通りであった。試料（Ａ）：３．５±０．６ｃｍ
〜０．５±０．６ｃｍ 試料（Ｂ）：３．４±０．６ｃｍ〜２．８±１．０ｃｍ 試料（Ｃ）：９．９±１．２ｃｍ
【００２４】
【効果】本発明は、第４級アンモニウム塩とヘパリンの
複合体をより強固に血流接触医療用部材の血流接触面に
結合させ、これにより前記複合体の血流接触医療用部材
からの溶出をより一層押さえ、抗血栓性効果の発現時間
をより延長でき、かつ前記血流接触面の親水性も向上し
たヘパリン処理した血流接触医療用部材、およびその製
造法を提供することができた。
複合体をより強固に血流接触医療用部材の血流接触面に
結合させ、これにより前記複合体の血流接触医療用部材
からの溶出をより一層押さえ、抗血栓性効果の発現時間
をより延長でき、かつ前記血流接触面の親水性も向上し
たヘパリン処理した血流接触医療用部材、およびその製
造法を提供することができた。
【図１】実施例４で通水性高さを測定する装置を説明し
た図である。
た図である。
１ 円筒個所 ２ ポリエステルメッシュ ３ コネクター ４ 円筒個所
Claims (10)
- 【請求項１】 血流接触医療用部材の血流接触面に塗布
された第４級アンモニウム塩と少なくとも１種の抗血栓
性ムコ多糖の複合体に紫外線を照射処理したものである
ことを特徴とする血流接触医療用部材。 - 【請求項２】 少なくとも１種の抗血栓性ムコ多糖が、
ヘパリンである請求項１記載の血流接触医療用部材。 - 【請求項３】 紫外線が、２５３．７ｎｍ前後の波長の
ものである請求項１〜２のいずれかに記載の血流接触医
療用部材。 - 【請求項４】紫外線照射量が２５３．７ｎｍ前後の波長
で１〜５Ｊ／ｃｍ2である請求項１〜３のいずれかに記
載の血流接触医療用部材。 - 【請求項５】 接触角測定による親水性が６８．２±１
１．７〜３２．１±６．７度である請求項１〜５のいず
れかに記載の血流接触医療用部材。 - 【請求項６】 ぬれ面積測定による親水性が、紫外線非
照射の血流接触医療用部材のぬれ面積の１．３〜７．３
４倍のぬれ面積である請求項１〜５のいずれかに記載の
血流接触医療用部材。 - 【請求項７】 通水性高さ測定による親水性が、３．５
±０．６ｃｍ〜０．５±０．６ｃｍである請求項１〜６
のいずれかに記載の血流接触医療用部材。 - 【請求項８】 血流接触医療用部材の血流接触面に第４
級アンモニウム塩と少なくとも１種の抗血栓性ムコ多糖
を含有する塗布液を塗布し、該塗布面に紫外線を照射処
理することを特徴とする血流接触医療用部材の製造法。 - 【請求項９】 紫外線が、２５３．７ｎｍ前後の波長の
紫外線である請求項８記載の血流接触医療用部材の製造
法。 - 【請求項１０】 紫外線照射量が、２５３．７ｎｍ前後
の波長で１〜５Ｊ／ｃｍ2である請求項８〜９のいずれ
かに記載の血流接触医療用部材の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP09948599A JP4505871B2 (ja) | 1999-04-07 | 1999-04-07 | 抗血栓性ムコ多糖処理した血流接触医療用部材、および該血流接触医療用部材の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP09948599A JP4505871B2 (ja) | 1999-04-07 | 1999-04-07 | 抗血栓性ムコ多糖処理した血流接触医療用部材、および該血流接触医療用部材の製造法 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010019815A Division JP5152212B2 (ja) | 2010-01-30 | 2010-01-30 | 血流接触医療用部材、および該血流接触医療用部材の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000288081A true JP2000288081A (ja) | 2000-10-17 |
| JP4505871B2 JP4505871B2 (ja) | 2010-07-21 |
Family
ID=14248619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP09948599A Expired - Lifetime JP4505871B2 (ja) | 1999-04-07 | 1999-04-07 | 抗血栓性ムコ多糖処理した血流接触医療用部材、および該血流接触医療用部材の製造法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4505871B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003079717A (ja) * | 2001-09-12 | 2003-03-18 | Jms Co Ltd | 血流接触医療用金属部材及びその製造方法 |
| JP2005080689A (ja) * | 2003-09-04 | 2005-03-31 | Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai | 基材の親水化処理方法および親水性基材 |
| JP2010094544A (ja) * | 2010-01-30 | 2010-04-30 | Jms Co Ltd | 血流接触医療用部材、および該血流接触医療用部材の製造法 |
| US20130217894A1 (en) * | 2010-11-02 | 2013-08-22 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Organic amine salts of aminobenzoic acid derivatives and method for producing same |
Citations (7)
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| JPS5121384A (ja) * | 1974-08-14 | 1976-02-20 | Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyus | |
| JPS60160965A (ja) * | 1984-01-20 | 1985-08-22 | ドレーガー ネーデルランド ベー ヴェー | 血栓形成阻止層を医療用装置上に形成する方法 |
| JPS62172961A (ja) * | 1986-01-21 | 1987-07-29 | バクスター、インターナショナル、インコーポレーテッド | 血液接触医用物品の表面を抗血栓形成にする方法 |
| JPH042357A (ja) * | 1990-04-20 | 1992-01-07 | Nok Corp | ヘパリン徐放性膜 |
| JPH05500314A (ja) * | 1989-07-31 | 1993-01-28 | バクスター インターナショナル インコーポレーテッド | 改良されたイオン性ヘパリンコーティング |
| JPH06506959A (ja) * | 1992-02-13 | 1994-08-04 | バイオ−メトリック システムズ インコーポレイテッド | 架橋マトリックス中の化学種の固定 |
| JPH10295799A (ja) * | 1997-04-22 | 1998-11-10 | Toyobo Co Ltd | 抗菌性付与抗血栓性材料 |
-
1999
- 1999-04-07 JP JP09948599A patent/JP4505871B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (7)
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|---|---|
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